本發(fā)明是申請(qǐng)?zhí)?01510197624.1，申請(qǐng)日：2015年4月24日，發(fā)明名稱：“一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的方法”的分案申請(qǐng)。

本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是涉及一種使用雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)：

鹽酸二甲雙胍和其它胍類物質(zhì)一樣，具有很強(qiáng)的生理活性，可降低ⅱ型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，糖化血紅蛋白（hbalc）可下降1%～2%，對(duì)2型糖尿病有獨(dú)特的治療作用，它能明顯改善患者的耐糖量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平，副作用小，安全性高，是目前臨床上最常用的降糖藥。該藥具有多種作用機(jī)制，包括延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，通過(guò)提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、腎過(guò)度的糖原異生。本品不降低非糖尿病患者的血糖水平，患者用藥期間體重通常減輕，血漿膽固醇、甘油三酯和前β脂蛋白水平降低，外周葡萄糖代謝得到改善。經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，能有效降低血糖和預(yù)防冠心病?？稍黾右葝u素與靶器官受體的結(jié)合并同時(shí)加強(qiáng)受體后的作用，增加胰島素的敏感性。

現(xiàn)有的鹽酸二甲雙胍制備主要是：二甲胺與鹽酸反應(yīng)生成二甲胺鹽酸鹽，然后二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺加成生成鹽酸二甲雙胍。二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺合成條件與精制操作不同，得到的產(chǎn)品純度、熔距、溶解澄清度、原料轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)品效益等大不相同。

現(xiàn)有的二甲胺與鹽酸反應(yīng)生成二甲胺鹽酸鹽生產(chǎn)工藝大多為：向40%二甲胺水溶液中滴加鹽酸，經(jīng)過(guò)濃縮、結(jié)晶、烘干；有的需要向二甲胺鹽酸鹽濃縮液加入如edta等以除去雜質(zhì)；部分廠家將二甲胺鹽酸鹽濃縮至幾乎無(wú)水分時(shí)即加入溶劑與雙氰胺進(jìn)行加成反應(yīng)，造成最終鹽酸二甲雙胍純度低（含量95%左右）。

行業(yè)上二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺加成制備鹽酸二甲雙胍的方法主要有兩種：一是濕法，即在有機(jī)溶劑存在下，二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺進(jìn)行反應(yīng)；一是干法，即二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺在熔融狀態(tài)下反應(yīng)，二者的優(yōu)缺點(diǎn)分析如下：

（一）濕法工藝

優(yōu)點(diǎn)：（1）選用的有機(jī)溶劑因?yàn)槟芎芎玫厝芙庥袡C(jī)化合物，它作為反應(yīng)的介質(zhì)時(shí)，能夠促使反應(yīng)在均相中發(fā)生；（2）能保證物料混合均勻和熱量交換穩(wěn)定，加快反應(yīng)速率，并在一定程度上提高反應(yīng)速率；（3）反應(yīng)較為完全，過(guò)程便于控制；

缺點(diǎn)：（1）目前工藝上使用的有機(jī)溶劑有環(huán)己醇、叔戊醇、苯類等，其毒性和難以回收又使之成為對(duì)環(huán)境有害的因素；（2）反應(yīng)溫度偏高，一般為130～160℃，耗能較大；（3）反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，易發(fā)生多個(gè)副反應(yīng)；（4）得到的鹽酸二甲雙胍粗品中雜質(zhì)數(shù)量、雜質(zhì)含量較多，精制需要耗用大量的乙醇或甲醇等低沸點(diǎn)溶劑造成產(chǎn)品成本較高。

（二）干法工藝

優(yōu)點(diǎn)：（1）熔融合成法是一種新型的合成法，它是在無(wú)溶劑存在的合成環(huán)境下，將固態(tài)物質(zhì)加熱熔融進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的方法。此法與溶劑法相比，既不需要使用有毒有害的溶劑，又不用考慮溶劑回收、廢物處理等問(wèn)題，能從源頭上消除污染物物排放；（2）工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、所需設(shè)備少、產(chǎn)率較高、成本低。

缺點(diǎn)：（1）攪拌阻力大，由于沒(méi)有溶劑，反應(yīng)物在熔融狀態(tài)下成粘稠狀，流動(dòng)性不好，攪拌的阻力較大；（2）反應(yīng)溫度難以控制，在熔融反應(yīng)中，由于沒(méi)有溶劑的加入，反應(yīng)物加熱至溶化后，熱量散失較慢，難以控制反應(yīng)溫度。萬(wàn)一溫度控制不住，超過(guò)所需溫度將發(fā)生聚合、氧化等多個(gè)副反應(yīng)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和收率影響很大；（3）產(chǎn)品精制困難，由于反應(yīng)前期、末期均為非均相反應(yīng)，僅在反應(yīng)中期為均相反應(yīng)，物料混合均勻程度、反應(yīng)均一性都受到不同程度影響，未反應(yīng)原料較多，需要二次結(jié)晶才能得到合格產(chǎn)品。

現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)鹽酸二甲雙胍存在以下缺陷：

（1）溶劑有毒性，產(chǎn)生污染氣體，造成環(huán)境污染；

（2）反應(yīng)溫度高，造成能耗高和安全性差；

（3）反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，單臺(tái)設(shè)備產(chǎn)能差；

（4）易發(fā)生副反應(yīng)；

（5）產(chǎn)品純度低；

（6）反應(yīng)收率低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對(duì)以上不足，提供一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的工業(yè)化生產(chǎn)方法，實(shí)現(xiàn)以下發(fā)明目的：

（1）產(chǎn)品純度達(dá)到99.90%；

（2）產(chǎn)品收率達(dá)到95%；

（3）降低了反應(yīng)溫度，反應(yīng)溫度由現(xiàn)有工藝的130～160℃降為118～125℃，反應(yīng)溫度比溶劑沸點(diǎn)低20℃左右，提高了生產(chǎn)安全性；

（4）縮短生產(chǎn)周期，反應(yīng)時(shí)間比現(xiàn)有工藝縮短2小時(shí)；

（5）對(duì)環(huán)境無(wú)污染；

（6）提高單臺(tái)設(shè)備生產(chǎn)能力，單臺(tái)投料量提高了20%；

（7）節(jié)約能源，降低生產(chǎn)成本，每噸成品降低成本300元以上。

針對(duì)目前鹽酸二甲雙胍生產(chǎn)中存在的不足，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的方法，包括：二甲胺鹽酸鹽制備和鹽酸二甲雙胍制備；

所述二甲胺鹽酸鹽制備步驟，包括：部分鹽酸和二甲胺氣體的加入、物料進(jìn)入放空管、第二次加入二甲胺和鹽酸、反應(yīng)；

所述鹽酸二甲雙胍制備步驟，包括：加入原料和溶劑、加熱升溫、降溫、第二次降溫、離心、洗滌、結(jié)晶、干燥。

以下是對(duì)上述技術(shù)方案的進(jìn)一步優(yōu)化：

所述二甲胺鹽酸鹽制備步驟，原料二甲胺：31%工業(yè)鹽酸的重量比為1：2.75～2.98。

所述部分鹽酸和二甲胺氣體的加入步驟，將總量60%的鹽酸先放入成鹽反應(yīng)釜進(jìn)行反應(yīng)。

所述物料進(jìn)入放空管步驟，開(kāi)啟循環(huán)泵，并打開(kāi)通向放空管高端的閥門使物料從管壁圓周上均勻分布的三個(gè)噴淋口噴入放空管。

所述反應(yīng)步驟，取樣檢測(cè)，若ph值為2.2～3.6，則繼續(xù)反應(yīng)15～30分鐘。

所述鹽酸二甲雙胍制備中加入原料和溶劑步驟，投料比例二甲胺鹽酸鹽：雙氰胺:二甲基甲酰胺：乙二醇單正丙醚=1:1.06～1.11:0.8～1.65:0.2～1.2。

所述鹽酸二甲雙胍制備中第二次降溫步驟：3.5～5小時(shí)內(nèi)將結(jié)晶釜溫度降至30～50℃，保持1～1.5小時(shí)；調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速30～50轉(zhuǎn)/分,然后2～4小時(shí)內(nèi)將結(jié)晶釜溫度降至0～10℃，保持1～2.5小時(shí)。

所述鹽酸二甲雙胍制備中結(jié)晶步驟，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速60～100轉(zhuǎn)/分,開(kāi)始向結(jié)晶釜夾套通入循環(huán)水，2～3小時(shí)內(nèi)將成品結(jié)晶釜溫度降至30～50℃，保持1～1.5小時(shí)；再次調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速為30～50轉(zhuǎn)/分,2～4小時(shí)內(nèi)將成品結(jié)晶釜溫度降至0～15℃，保持1～1.5小時(shí)。

所述鹽酸二甲雙胍制備中干燥步驟，在溫度為60～90℃真空度為0.06～0.08mpa條件下干燥2～2.5小時(shí)，制得成品。

采用所述方法制得的鹽酸二甲雙胍，產(chǎn)品收率大于95%，純度大于99.90%。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果：

1、產(chǎn)品純度高，達(dá)到99.90%。由于二甲雙胍獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)，加上降溫結(jié)晶時(shí)所使用的溶劑的極性、溶解性等的不同，其過(guò)飽和點(diǎn)區(qū)間控制難度較大。不同溶劑的過(guò)飽和點(diǎn)不同，析晶過(guò)程千差萬(wàn)別，使用單一溶劑過(guò)飽和點(diǎn)不好選，過(guò)飽和度不夠，很難析晶，更別提養(yǎng)晶了。在復(fù)合溶劑存在下結(jié)晶，調(diào)整好過(guò)飽和區(qū)間，通過(guò)控制工藝條件，析晶過(guò)程便于控制。結(jié)晶工序時(shí)間縮短，得到的結(jié)晶體其晶形、粒度分布、硬度等均優(yōu)于使用單一溶劑。有效控制攪拌速度、降溫速度、溫度停留時(shí)間等結(jié)晶條件以及后續(xù)精制工藝，確保成品純度以及晶體顆粒分布。

2、產(chǎn)品收率高，收率達(dá)到95%，反應(yīng)更完全。本發(fā)明使用二甲基甲酰胺和乙二醇單正丙醚雙組份為溶劑進(jìn)行雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽加成反應(yīng)，替代目前使用單一組分如異戊醇、苯類、二甲基乙酰胺單一溶劑進(jìn)行反應(yīng)；使用單一溶劑，原料低溫時(shí)溶解度小，溫度較高時(shí)溶解度大，由于產(chǎn)品鹽酸二甲雙胍在溶劑中的溶解較小，合成時(shí)一旦操作不當(dāng)或工藝指標(biāo)控制不好，未反應(yīng)的原料雙氰胺、二甲胺鹽酸鹽以及產(chǎn)品會(huì)迅速?gòu)娜軇┲形龀?，反?yīng)不完全。后續(xù)精制難度大，產(chǎn)品純度低，甚至需要二次精制產(chǎn)品才能達(dá)到醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致產(chǎn)品收率低，效益差。采用本發(fā)明制備方法，成品收率由現(xiàn)有工藝的90%提高到95%以上。

3、提高單臺(tái)設(shè)備生產(chǎn)能力，單臺(tái)投料量提高了20%。解決了單一組分對(duì)其中一種反應(yīng)原料溶解度差的問(wèn)題，使用二甲基甲酰胺和乙二醇單正丙醚雙組份為溶劑，兩種溶劑協(xié)同作用使雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽投料量增加了20%?，F(xiàn)有工藝中使用單一組分作為溶劑，或溶解雙氰胺能力較強(qiáng)，或二甲胺鹽酸鹽在溶劑中溶解度大，對(duì)最終產(chǎn)品鹽酸二甲雙胍的溶解情況也大不相同。

4、反應(yīng)溫度降低20℃左右，提高了安全性。反應(yīng)溫度由現(xiàn)有工藝的130～160℃降為118～125℃。反應(yīng)溫度比溶劑沸點(diǎn)低20℃左右，反應(yīng)中不會(huì)出現(xiàn)沖料，生產(chǎn)安全性提高。

5、縮短生產(chǎn)周期。反應(yīng)時(shí)間比現(xiàn)有工藝縮短2小時(shí)。使用二甲胺氣體替代使用40%二甲胺溶液與31%鹽酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，相應(yīng)增加了反應(yīng)體系中反應(yīng)物料的濃度，每噸二甲胺鹽酸鹽濃縮蒸發(fā)水量減少了接近1000kg，縮短了生產(chǎn)周期。

6、節(jié)約能源，每噸二甲胺鹽酸鹽生產(chǎn)成本降低300元以上。用泵進(jìn)行物料循環(huán)時(shí)，在泵出口管道設(shè)置了冷卻器對(duì)反應(yīng)液降溫，加上成鹽合成釜夾套冷卻水的降溫作用，可以保證反應(yīng)溫度符合工藝要求，不需要冷凍鹽水對(duì)反應(yīng)體系降溫，節(jié)約了能源；二甲胺鹽酸鹽溶液采用真空濃縮，降低了蒸發(fā)溫度，減少了二甲胺鹽酸鹽的分解及其它副反應(yīng)的發(fā)生，二甲胺鹽酸鹽純度和收率均提高，綜合成本比現(xiàn)有工藝降低3%左右；節(jié)約了能源，使用二甲胺氣體替代使用40%二甲胺溶液與31%鹽酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，相應(yīng)增加了反應(yīng)體系中反應(yīng)物料的濃度，每噸二甲胺鹽酸鹽濃縮蒸發(fā)水量減少了接近1000kg，成本下降300元以上。

7、對(duì)環(huán)境無(wú)污染。二甲胺氣體從反應(yīng)釜底部加入，釜內(nèi)先加入總量約60%的鹽酸，反應(yīng)到一定程度后從高位槽加入其余的鹽酸，反應(yīng)過(guò)程中用泵一直打循環(huán)，放空管上部設(shè)計(jì)有在管壁圓周上均勻分布的三個(gè)噴淋口與上升的未反應(yīng)的二甲胺逆流接觸；從放空排出的尾氣進(jìn)入鹽酸吸收罐吸收其中的二甲胺成氣，無(wú)二甲胺氣體排入大氣，對(duì)環(huán)境無(wú)污染。

8、更準(zhǔn)確控制成鹽反應(yīng)終點(diǎn)。將成鹽反應(yīng)終點(diǎn)ph值控制為2.2～3.6，取樣檢測(cè)ph值合格后15分鐘再次取樣ph值符合要求，則停止二甲胺通入，泵繼續(xù)循環(huán)2小時(shí)即可終止反應(yīng)進(jìn)行后續(xù)濃縮。

具體實(shí)施方式：

以下對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實(shí)施例僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實(shí)施例1

一種雙組份溶劑制備高純度高收率鹽酸二甲雙胍的方法，包括以下步驟：

（一）二甲胺鹽酸鹽制備

1、部分鹽酸和二甲胺氣體的加入

將920kg濃度為31%鹽酸計(jì)量打入高位槽，然后將高位槽中的560kg的鹽酸先計(jì)量放入成鹽反應(yīng)釜，開(kāi)啟攪拌，向反應(yīng)釜夾套通入冷凍鹽水，待釜溫降至10℃，向冷卻器殼程通入冷凍鹽水，開(kāi)始向成鹽反應(yīng)釜通入二甲胺氣體，調(diào)節(jié)二甲胺氣體加料速度，二甲胺氣體加入量為200kg左右，保持釜溫至20℃。

2、物料進(jìn)入放空管

開(kāi)啟循環(huán)泵，并打開(kāi)通向放空管高端的閥門使物料從管壁圓周上均勻分布的三個(gè)噴淋口噴入放空管；觀察尾氣進(jìn)入鹽酸吸收罐的鼓泡情況。

3、第二次加入二甲胺和鹽酸

從二甲胺鋼瓶加入二甲胺氣體，從泵循環(huán)口取樣處取樣檢測(cè)ph值為4～5后，開(kāi)始從高位槽滴加剩余的360kg的鹽酸，期間二甲胺加料閥門不關(guān)閉，剩余的鹽酸滴加時(shí)間為1～1.5小時(shí)。

4、反應(yīng)

鹽酸滴加完畢，從泵循環(huán)口取樣處取樣檢測(cè)，若ph值為2.2～3.6則繼續(xù)反應(yīng)15～30分鐘即停止二甲胺加入。此時(shí)加入二甲胺氣體總量應(yīng)為330kg左右。

5、結(jié)晶

用真空將成鹽反應(yīng)釜內(nèi)的液體抽入濃縮釜，開(kāi)動(dòng)攪拌，向濃縮釜夾套通入蒸汽。

開(kāi)啟水力噴射泵，控制濃縮釜真空度為0.048mpa。

當(dāng)觀察到濃縮釜內(nèi)有結(jié)晶析出時(shí)，關(guān)小濃縮釜夾套入蒸汽閥門，將攪拌轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為400rpm。

當(dāng)觀察到濃縮釜底部有環(huán)狀結(jié)晶帶生成時(shí)，將濃縮釜真空度提高到0.066mpa。

當(dāng)觀察到濃縮釜底部環(huán)狀結(jié)晶物突然增加時(shí)，關(guān)閉濃縮釜夾套入蒸汽閥門，將濃縮釜真空度提高到0.08mpa。

6、離心

向濃縮釜夾套通入冷卻水降溫，當(dāng)釜溫降至28℃時(shí)，關(guān)閉真空，繼續(xù)攪拌20分鐘。將濃縮釜內(nèi)物料放入離心機(jī)，甩干。

7、烘干

固體料放入雙錐式干燥器烘干，控制真空度0.064mpa，通入雙錐式干燥器夾套蒸汽壓力0.25mpa，烘干時(shí)間2.5小時(shí)。

得二甲胺鹽酸鹽583.2kg，收率97.7%。

（二）鹽酸二甲雙胍制備

1、加入原料和溶劑

開(kāi)啟真空泵，將600kg二甲基甲酰胺以及110kg乙二醇單正丙醚溶劑抽入加成釜，攪拌條件下依次加入原料：350kg二甲胺鹽酸鹽和380kg雙氰胺。

2、加熱升溫

向加成釜夾套通入蒸汽，加熱，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速80轉(zhuǎn)/分，40分鐘將釜溫升至110℃，保持20分鐘，繼續(xù)升溫，在20分鐘將溫度升至119℃，保溫反應(yīng)2小時(shí)。

3、降溫

用壓縮空氣將加成釜內(nèi)物料壓入結(jié)晶釜，啟動(dòng)熱水循環(huán)泵，利用汽水混合器將水加熱至40℃開(kāi)始對(duì)結(jié)晶釜降溫，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速60轉(zhuǎn)/分,4小時(shí)內(nèi)將結(jié)晶釜溫度降至60℃，保持1小時(shí)。

4、第二次降溫

放去結(jié)晶釜夾套熱水，開(kāi)始向結(jié)晶釜夾套通入循環(huán)水，3小時(shí)內(nèi)將結(jié)晶釜溫度降至30℃，保持1.5小時(shí)。調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速40轉(zhuǎn)/分,放去結(jié)晶釜夾套循環(huán)水，開(kāi)始向結(jié)晶釜夾套通入冷凍鹽水，2.5小時(shí)內(nèi)將結(jié)晶釜溫度降至8℃，保持2小時(shí)。

5、離心

打開(kāi)結(jié)晶釜放料閥，將物料從結(jié)晶釜放入離心機(jī)甩干。準(zhǔn)備將固體料放入洗滌釜。

6、洗滌

用真空將濃度為80%（質(zhì)量百分比濃度）的乙醇2200kg抽入洗滌釜，開(kāi)啟攪拌，加入離心固體物料，加熱升溫至60℃，保持60分鐘。

7、結(jié)晶

用壓縮空氣將洗滌釜內(nèi)物料經(jīng)過(guò)精密過(guò)濾器后壓入成品結(jié)晶釜。調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速60轉(zhuǎn)/分,開(kāi)始向結(jié)晶釜夾套通入循環(huán)水，3小時(shí)內(nèi)將成品結(jié)晶釜溫度降至35℃，保持1小時(shí)。再次調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速為40轉(zhuǎn)/分,放去成品結(jié)晶釜夾套循環(huán)水，開(kāi)始向成品結(jié)晶釜夾套通入冷凍鹽水，2小時(shí)內(nèi)將成品結(jié)晶釜溫度降至5℃，保持1小時(shí)。

8、干燥

將物料放入離心機(jī)內(nèi)，甩干，離心機(jī)內(nèi)固體放入真空干燥器，在溫度為80℃真空度為0.08mpa條件下干燥2小時(shí)，得成品678.1kg，收率95.4%（不計(jì)算母液中的產(chǎn)品）。

濾液繼續(xù)循環(huán)使用，循環(huán)使用4次后補(bǔ)加部分溶劑。

經(jīng)檢測(cè)：制得的產(chǎn)品的技術(shù)性能指標(biāo)如下表：

表1產(chǎn)品的技術(shù)性能指標(biāo)

實(shí)施例2

經(jīng)試驗(yàn)，采用實(shí)施例1的步驟，采用以下工藝參數(shù)：

（一）二甲胺鹽酸鹽制備

1、部分鹽酸和二甲胺氣體的加入

將31%鹽酸計(jì)量打入高位槽，將總量約60%的鹽酸先放入成鹽反應(yīng)釜，開(kāi)啟攪拌，向反應(yīng)釜夾套通入冷凍鹽水，待釜溫降至10～20℃，向冷卻器殼程通入冷凍鹽水，開(kāi)始向成鹽反應(yīng)釜通入二甲胺氣體，二甲胺氣體加入量為總量的三分之二左右，調(diào)節(jié)二甲胺氣體加料速度保持釜溫至15～25℃。

二甲胺：31%工業(yè)鹽酸（重量比）=1：2.75～2.98。

2、物料進(jìn)入放空管

開(kāi)啟循環(huán)泵，并打開(kāi)通向放空管高端的閥門使物料從管壁圓周上均勻分布的三個(gè)噴淋口噴入放空管；觀察尾氣進(jìn)入鹽酸吸收罐的鼓泡情況。

3、第二次加入二甲胺和鹽酸

加入計(jì)量量的二甲胺氣體，從泵循環(huán)口取樣處取樣檢測(cè)ph值為4～5后，從高位槽滴加剩余的約總量40%的鹽酸（期間二甲胺繼續(xù)通入成鹽反應(yīng)釜），剩余的鹽酸滴加時(shí)間為1～1.5小時(shí)。

4、反應(yīng)

鹽酸滴加完畢、加入全部計(jì)量的二甲胺氣體后，從泵循環(huán)口取樣處取樣檢測(cè)，若ph值為2.2～3.6，則繼續(xù)反應(yīng)15～30分鐘（若ph值低于2則適當(dāng)補(bǔ)加2～3kg二甲胺氣體）。

5、結(jié)晶

用真空將成鹽反應(yīng)釜內(nèi)的液體抽入濃縮釜，開(kāi)動(dòng)攪拌，向濃縮釜夾套通入蒸汽。

開(kāi)啟水力噴射泵，控制濃縮釜真空度為0.04～0.056mpa。

當(dāng)觀察到濃縮釜內(nèi)有結(jié)晶析出時(shí)，關(guān)小濃縮釜夾套入蒸汽閥門，將攪拌轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為40～60rpm。

當(dāng)觀察到濃縮釜底部有環(huán)狀結(jié)晶帶生成時(shí)，將濃縮釜真空度提高到0.06～0.07mpa。

當(dāng)觀察到濃縮釜底部環(huán)狀結(jié)晶物突然增加時(shí)，關(guān)閉濃縮釜夾套入蒸汽閥門，將濃縮釜真空度提高到0.076mpa以上。

6、離心

向濃縮釜夾套通入冷卻水降溫，當(dāng)釜溫降至30℃以下時(shí)，關(guān)閉真空，繼續(xù)攪拌20～30分鐘。

將物料放入離心機(jī)，甩干，母液循環(huán)使用（或用來(lái)配置濃度為31%的鹽酸，或集中到一定量后集中處理、利用）；

固體料放入雙錐式干燥器烘干，控制真空度0.06～0.07mpa，通入雙錐式干燥器夾套蒸汽壓力低于0.3mpa，烘干時(shí)間2～2.5小時(shí)。

得二甲胺鹽酸鹽，收率為97.7-97.9%。

（二）鹽酸二甲雙胍制備

1、加入原料和溶劑

開(kāi)啟真空泵，將二甲基甲酰胺以及乙二醇單正丙醚計(jì)量后抽入加成釜，攪拌條件下依次加入計(jì)量的二甲胺鹽酸鹽與雙氰胺。

投料比例（重量比）二甲胺鹽酸鹽：雙氰胺:二甲基甲酰胺：乙二醇單正丙醚=1:1.06～1.11:0.8～1.65:0.2～1.2。

2、加熱升溫

向加成釜夾套通入蒸汽，加熱，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速80～130轉(zhuǎn)/分。30～50分鐘將釜溫升至110～115℃，保持10～30分鐘，繼續(xù)升溫15～30分鐘將溫度升至118～125℃，保溫反應(yīng)1.5～2.5小時(shí)。

3、降溫

用壓縮空氣將加成釜內(nèi)物料壓入結(jié)晶釜，啟動(dòng)熱水循環(huán)泵，利用汽水混合器將水加熱至40-65℃開(kāi)始對(duì)結(jié)晶釜降溫，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速60～100轉(zhuǎn)/分,3～6小時(shí)內(nèi)將結(jié)晶釜溫度降至60～75℃，保持1～1.5小時(shí)。

4、第二次降溫

放去結(jié)晶釜夾套熱水，開(kāi)始向結(jié)晶釜夾套通入循環(huán)水，3.5～5小時(shí)內(nèi)將結(jié)晶釜溫度降至30～50℃，保持1～1.5小時(shí)。調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速30～50轉(zhuǎn)/分,放去結(jié)晶釜夾套循環(huán)水，開(kāi)始向結(jié)晶釜夾套通入冷凍鹽水，2～4小時(shí)內(nèi)內(nèi)將結(jié)晶釜溫度降至0～10℃，保持1～2.5小時(shí)。

5、離心

打開(kāi)結(jié)晶釜放料閥，將物料從結(jié)晶釜放入離心機(jī)甩干，固體料放入洗滌釜，離心母液用于下一次加成反應(yīng)。

6、洗滌

用真空將濃度為75-90%（質(zhì)量比）的乙醇抽入洗滌釜，75-90%（質(zhì)量比）乙醇的用量為二甲胺鹽酸鹽投料量的6～10倍。開(kāi)啟攪拌，加入離心所得全部固體物料，加熱升溫至60～70℃，保持40～80分鐘。

7、結(jié)晶

用壓縮空氣將洗滌釜內(nèi)物料經(jīng)過(guò)精密過(guò)濾器后壓入成品結(jié)晶釜。調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速60～100轉(zhuǎn)/分,開(kāi)始向結(jié)晶釜夾套通入循環(huán)水，2～3小時(shí)內(nèi)內(nèi)將成品結(jié)晶釜溫度降至30～50℃，保持1～1.5小時(shí)。

再次調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速為30～50轉(zhuǎn)/分,放去成品結(jié)晶釜夾套循環(huán)水，開(kāi)始向成品結(jié)晶釜夾套通入冷凍鹽水，2～4小時(shí)內(nèi)小時(shí)內(nèi)將成品結(jié)晶釜溫度降至0～15℃，保持1～1.5小時(shí)。

8、干燥

將物料放入離心機(jī)內(nèi)，甩干，濾液繼續(xù)循環(huán)使用，循環(huán)到一定程度進(jìn)行后處理；離心機(jī)內(nèi)固體放入真空干燥器，在溫度為60～90℃真空度為0.06～0.08mpa條件下干燥2～2.5小時(shí)，得成品。

濾液繼續(xù)循環(huán)使用，循環(huán)使用4次后補(bǔ)加部分溶劑。

產(chǎn)品收率均大于95%，純度大于99.90%，各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)優(yōu)良。

經(jīng)試驗(yàn)，實(shí)施例1是優(yōu)選的實(shí)施例，收率、純度和各項(xiàng)技術(shù)性能指標(biāo)均最好。

采用本發(fā)明技術(shù)方案，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1、二甲胺鹽酸鹽制備，以二甲胺氣體和31%鹽酸為原料進(jìn)行反應(yīng)，設(shè)置冷卻器與反應(yīng)釜夾套一起降溫、采用泵打循環(huán)、噴淋吸收二甲胺尾氣和鹽酸吸收二甲胺尾氣的方式，最大限度保證了原料的利用率，減少了原料的損耗，提高了產(chǎn)品收率。

含有二甲胺鹽酸鹽的溶液采用真空蒸發(fā)濃縮，二甲胺鹽酸鹽不發(fā)生其它副反應(yīng)，加上控制降溫速度和攪拌速度，結(jié)晶顆粒均勻度好，結(jié)晶后母液予以綜合。

2、鹽酸二甲雙胍制備，使用二甲基甲酰胺和乙二醇單正丙醚雙組份為溶劑，利用兩種不同性質(zhì)溶劑的協(xié)同作用，增加了單批次的投料量，降低了反應(yīng)溫度，縮短了反應(yīng)時(shí)間，雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽加成反應(yīng)均勻，操作安全性提高。

3、雙氰胺與二甲胺鹽酸鹽在使用雙組份溶劑條件下進(jìn)行加成反應(yīng)，溶劑粘度幾乎不受溫度影響且粘度較低，成品從溶劑中析出容易，精制中溶劑很容易從成品中洗去，從而保證了成品能夠達(dá)到藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4、加成反應(yīng)完畢，為確保析出結(jié)晶、保證晶型及顆粒粒度，確定了攪拌速度、降溫速度、溫度停留時(shí)間三者同時(shí)達(dá)到最優(yōu)化的操作，制取純凈而又有一定粒度分布的鹽酸二甲雙胍晶體。鹽酸二甲雙胍晶體產(chǎn)品的粒度及其分布，主要取決于晶核生成速率、晶體生長(zhǎng)速率及晶體在結(jié)晶器中的平均停留時(shí)間。在合適的攪拌速度、降溫速度、溫度停留時(shí)間條件下，鹽酸二甲雙胍過(guò)飽和度通常控制在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)，此時(shí)濃縮結(jié)晶釜具有較高的生產(chǎn)能力，又可得到一定大小的晶體產(chǎn)品，且產(chǎn)品純度高。

在上述實(shí)施例中，對(duì)本發(fā)明的最佳實(shí)施方式做了描述，很顯然，在本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思下，仍可做出很多變化。在此，應(yīng)該說(shuō)明，在本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思下所做出的任何改變都將落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。