本發(fā)明涉及一種洛索洛芬鈉開(kāi)環(huán)雜質(zhì)的制備方法，屬于原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

洛索洛芬鈉（loxoprofensodium），其結(jié)構(gòu)式如下：

化學(xué)名為2-[4-（2-氧代環(huán)戊烷-1-甲基）苯基]丙酸鈉二水合物，屬于二芳基丙酸類(lèi)非甾體抗炎藥，由日本三共株式會(huì)社首先研制，1986年在日本上市，現(xiàn)在日本為非甾體抗炎藥中銷(xiāo)量第一的品種。

各國(guó)藥典關(guān)于洛索洛芬鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)有規(guī)定已知雜質(zhì)，日本藥典用薄層色譜（tlc）技術(shù)控制有關(guān)物質(zhì)。提高臨床用藥質(zhì)量，降低副作用，是藥物工作者的努力方向。

隨著分析技術(shù)的不斷發(fā)展，洛索洛芬鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在不斷升級(jí)，有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)逐漸被高效液相色譜技術(shù)（hplc）取代，完善洛索洛芬鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要洛索洛芬鈉工藝雜質(zhì)對(duì)照品或降解雜質(zhì)對(duì)照品。

式ⅴ所示化合物為洛索洛芬鈉開(kāi)環(huán)雜質(zhì)，是洛索洛芬鈉合成過(guò)程中工藝雜質(zhì)，也是原研制劑（loxonin）中最大雜質(zhì)，且其在洛索洛芬鈉原料藥和制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中都會(huì)增長(zhǎng)，因此對(duì)洛索洛芬鈉原料藥和制劑日常檢驗(yàn)中需要合格的式ⅴ化合物作為對(duì)照品，式ⅴ化合物對(duì)照品國(guó)內(nèi)沒(méi)有銷(xiāo)售，必須進(jìn)口。經(jīng)檢索，沒(méi)有該雜質(zhì)制備的文獻(xiàn)報(bào)道，且通過(guò)常規(guī)的酸堿、氧化、高溫破壞都無(wú)法得到式ⅴ化合物，必須開(kāi)辟新的路線定向合成此化合物。因此，提供一種洛索洛芬鈉開(kāi)環(huán)雜質(zhì)的合成方法用于雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種洛索洛芬鈉開(kāi)環(huán)雜質(zhì)的制備方法。為洛索洛芬鈉原料藥生產(chǎn)企業(yè)和制劑生產(chǎn)企業(yè)提供合格的雜質(zhì)對(duì)照品。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供一種式ⅴ所示洛索洛芬鈉開(kāi)環(huán)雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：

第一步式ⅰ與六次亞甲基四胺在有機(jī)溶劑a中發(fā)生取代反應(yīng)，經(jīng)無(wú)機(jī)酸水解得到式ⅱ所示的化合物；

其中：式ⅰ中x為cl或br；

式ⅰ與六次亞甲基四胺投料物質(zhì)量的比為1.0:1.0~3.0；

有機(jī)溶劑a選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和冰乙酸中的一種；優(yōu)選為氯仿；

無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸和磷酸中一種；優(yōu)選為鹽酸。

第二步式ⅱ與式ⅲ在有機(jī)溶劑b中進(jìn)行縮合反應(yīng)得到式ⅳ所示的化合物；

其中：式ⅱ與式ⅲ投料物質(zhì)量的比為1.0:1.0~2.0；

有機(jī)溶劑b選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和甲苯中一種；優(yōu)選為甲苯。

第三步式ⅳ所示的化合物在氧化劑和無(wú)機(jī)堿的條件下氧化開(kāi)環(huán)得到式ⅴ所示的洛索洛芬鈉雜質(zhì)，合成路線如下所示。

其中：氧化劑選自雙氧水、過(guò)硼酸鈉和過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽中一種；優(yōu)選為雙氧水；

式ⅳ和氧化劑投料物質(zhì)量的比為1.0:2.0~3.0；

無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種；優(yōu)選為氫氧化鈉；

反應(yīng)溫度為0~50℃，優(yōu)選為20~30℃。

有益效果：

本發(fā)明技術(shù)方案提供了一種洛索洛芬鈉開(kāi)環(huán)雜質(zhì)的制備方法，具有工藝簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，收率良好，純度高等優(yōu)點(diǎn)。該雜質(zhì)在洛索洛芬鈉原料藥和制劑中都存在，本發(fā)明能夠?yàn)槁逅髀宸意c的質(zhì)量控制提供合格的對(duì)照品，對(duì)洛索洛芬鈉的原料藥和制劑的質(zhì)量控制具有重要的意義。

（四）附圖說(shuō)明

圖1實(shí)施例1中步驟（1）制得的2-（4-甲?；交┍岷舜殴舱駳渥V

圖2實(shí)施例1中步驟（2）制得2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸核磁共振氫譜

圖3實(shí)施例1中步驟（3）制得的6-（4-（1-羧乙基）苯基）-5-氧代己酸核磁共振氫譜圖

（五）具體實(shí)施例：

實(shí)施例1

步驟（1）：向500ml的三口瓶中，加入對(duì)氯甲基異苯丙酸（80g，0.40mol）、六次亞甲基四胺（112.1g，0.80mol）、氯仿240ml，攪拌升溫至回流（63~65℃），攪拌反應(yīng)6h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，降溫至室溫，加入36%濃鹽酸60g，攪拌升溫至回流反應(yīng)2h，降溫至室溫，分層得有機(jī)層，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液200ml洗滌，分層得有機(jī)層，減壓濃縮至干得2-（4-甲?；交┍?6.2g，淡黃色固體，收率92.3%hplc純度為94.6%。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)d11.31(1h,s),9.99(1h,d),7.86(2h,d),7.50(2h,d)，3.84(1h,q),1.56(3h,d)。

步驟（2）：向500ml的三口瓶中，加入4-甲酰基一苯丙酸（25g，0.14mol）、1-（4-嗎啡啉）環(huán)戊烯（43g，0.28mol）、甲苯150ml，攪拌升溫至回流（115℃），攪拌反應(yīng)6h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，加入100ml正己烷攪拌析晶1h，抽濾得2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸30g，類(lèi)白色固體，收率87.8%，hplc純度為98.3%。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)d8.35(1h,s),7.19(2h,d),7.14(2h,d),7.10(1h,s),3.62(1h,q),3.43(2h,t),2.50(2h,t),2.40(2h,m),1.41(3h,d)。

步驟（3）：向100ml的三口瓶中加入2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸（10g，0.04mol）、乙醇50ml，攪拌升溫至溶清，降溫至30℃以下，于30℃以下滴加30%氫氧化鈉溶液15g，滴畢，降溫至0~5℃，于0~5℃滴加30%雙氧水10g，滴畢，于25~30℃反應(yīng)4h，加入亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸調(diào)ph-1~2，減壓濃縮至干，加入50ml水，用2*50ml二氯甲烷萃取水相2次，分層得二氯甲烷層，減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析分離得6-（4-（1-羧乙基）苯基）-5-氧代己酸8.2g，收率72%，純度99.1%

實(shí)施例2

步驟（1）：向500ml的三口瓶中，加入對(duì)溴甲基異苯丙酸（96.84g，0.40mol）、六次亞甲基四胺（112.1g，0.80mol）、氯仿240ml，攪拌升溫至回流（63~65℃），攪拌反應(yīng)6h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，降溫至室溫，加入36%濃鹽酸60g，攪拌升溫至回流反應(yīng)2h，降溫至室溫，分層得有機(jī)層，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液200ml洗滌，分層得有機(jī)層，減壓濃縮至干得2-（4-甲酰基苯基）丙酸67.56g，淡黃色固體，收率94.2%hplc純度為94.6%。

步驟（2）：向500ml的三口瓶中，加入4-甲?；槐奖幔?5g，0.14mol）、1-（4-嗎啡啉）環(huán)戊烯（43g，0.28mol）、甲苯150ml，攪拌升溫至回流（115℃），攪拌反應(yīng)6h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，加入100ml正己烷攪拌析晶1h，抽濾得2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸30g，類(lèi)白色固體，收率87.8%，hplc純度為98.3%。

步驟（3）：向100ml的三口瓶中加入2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸（10g，0.04mol）、乙醇50ml，攪拌升溫至溶清，降溫至30℃以下，于30℃以下滴加30%氫氧化鈉溶液15g，滴畢，降溫至0~5℃，于0~5℃滴加30%雙氧水10g，滴畢，于25~30℃反應(yīng)4h，加入亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸調(diào)ph-1~2，減壓濃縮至干，加入50ml水，用2*50ml二氯甲烷萃取水相2次，分層得二氯甲烷層，減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析分離得6-（4-（1-羧乙基）苯基）-5-氧代己酸8.2g，收率72%，純度99.1%

實(shí)施例3

步驟（1）：向500ml的三口瓶中，加入對(duì)氯甲基異苯丙酸（80g，0.40mol）、六次亞甲基四胺（56.05g，0.40mol）、氯仿240ml，攪拌升溫至回流（63~65℃），攪拌反應(yīng)6h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，降溫至室溫，加入36%濃鹽酸60g，攪拌升溫至回流反應(yīng)2h，降溫至室溫，分層得有機(jī)層，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液200ml洗滌，分層得有機(jī)層，減壓濃縮至干得2-（4-甲?；交┍?1.4g，淡黃色固體，收率85.6%。hplc純度為94.0%。

步驟（2）：向500ml的三口瓶中，加入4-甲?；槐奖幔?5g，0.14mol）、1-（4-嗎啡啉）環(huán)戊烯（43g，0.28mol）、二氯甲烷150ml，攪拌升溫至回流（40℃），攪拌反應(yīng)10h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，加入100ml正己烷攪拌析晶1h，抽濾得2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸28.29g，類(lèi)白色固體，收率82.8%，hplc純度為97.6%。

步驟（3）：向100ml的三口瓶中加入2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸（10g，0.04mol）、乙醇50ml，攪拌升溫至溶清，降溫至30℃以下，于30℃以下滴加30%氫氧化鈉溶液15g，滴畢，降溫至0~5℃，于0~5℃分批投入過(guò)硼酸鈉13.54g，投畢，于25~30℃反應(yīng)4h，加入亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸調(diào)ph=1~2，減壓濃縮至干，加入50ml水，用2*50ml二氯甲烷萃取水相2次，分層得二氯甲烷層，減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析分離得6-（4-（1-羧乙基）苯基）-5-氧代己酸7.72g，收率67.8%，純度98.4%

實(shí)施例4

步驟（1）：向500ml的三口瓶中，加入對(duì)氯甲基異苯丙酸（80g，0.40mol）、六次亞甲基四胺（168.2g，0.12mol）、二氯甲烷240ml，攪拌升溫至回流（40℃），攪拌反應(yīng)6h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，降溫至室溫，加入36%濃鹽酸60g，攪拌升溫至回流反應(yīng)2h，降溫至室溫，分層得有機(jī)層，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液200ml洗滌，分層得有機(jī)層，減壓濃縮至干得2-（4-甲?；交┍?5.48g，淡黃色固體，收率91.3%hplc純度為94.6%。

步驟（2）：向500ml的三口瓶中，加入4-甲?；槐奖幔?5g，0.14mol）、1-（4-嗎啡啉）環(huán)戊烯（21.5g，0.14mol）、甲苯150ml，攪拌升溫至回流（115℃），攪拌反應(yīng)6h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，加入100ml正己烷攪拌析晶1h，抽濾得2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸30g，類(lèi)白色固體，收率87.8%，hplc純度為98.3%。

步驟（3）：向100ml的三口瓶中加入2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸（10g，0.04mol）、乙醇50ml，攪拌升溫至溶清，降溫至30℃以下，于30℃以下滴加30%氫氧化鈉溶液15g，滴畢，降溫至0~5℃，于0~5℃滴加30%雙氧水13.64g，滴畢，于45~50℃反應(yīng)3h，加入亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸調(diào)ph=1~2，減壓濃縮至干，加入50ml水，用2*50ml二氯甲烷萃取水相2次，分層得二氯甲烷層，減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析分離得6-（4-（1-羧乙基）苯基）-5-氧代己酸7.9g，收率69.35%，純度99.0%

實(shí)施例5

步驟（1）：向500ml的三口瓶中，加入對(duì)氯甲基異苯丙酸（80g，0.40mol）、六次亞甲基四胺（112.1g，0.80mol）、四氯化碳240ml，攪拌升溫至回流（75~80℃），攪拌反應(yīng)5h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，降溫至室溫，加入36%濃鹽酸60g，攪拌升溫至回流反應(yīng)2h，降溫至室溫，分層得有機(jī)層，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液200ml洗滌，分層得有機(jī)層，減壓濃縮至干得2-（4-甲酰基苯基）丙酸65.62g，淡黃色固體，收率91.5%hplc純度為94.2%。

步驟（2）：向500ml的三口瓶中，加入4-甲?；槐奖幔?5g，0.14mol）、1-（4-嗎啡啉）環(huán)戊烯（32.25g，0.21mol）、甲苯150ml，攪拌升溫至回流（115℃），攪拌反應(yīng)6h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，加入100ml正己烷攪拌析晶1h，抽濾得2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸28.6g，類(lèi)白色固體，收率83.7%，hplc純度為98.0%。

步驟（3）：向100ml的三口瓶中加入2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸（10g，0.04mol）、乙醇50ml，攪拌升溫至溶清，降溫至30℃以下，于30℃以下滴加30%碳酸鈉溶液39.67g，滴畢，降溫至0~5℃，于0~5℃滴加30%雙氧水10g，滴畢，于25~30℃反應(yīng)4h，加入亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸調(diào)ph=1~2，減壓濃縮至干，加入50ml水，用2*50ml二氯甲烷萃取水相2次，分層得二氯甲烷層，減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析分離得6-（4-（1-羧乙基）苯基）-5-氧代己酸8.0g，收率70.24%，純度98.9%

實(shí)施例6

步驟（1）：向500ml的三口瓶中，加入對(duì)氯甲基異苯丙酸（80g，0.40mol）、六次亞甲基四胺（112.1g，0.80mol）、冰乙酸240ml，攪拌升溫至回流（63~65℃），攪拌反應(yīng)6h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，降溫至室溫，加入36%濃鹽酸60g，攪拌升溫至回流反應(yīng)2h，降溫至室溫，分層得有機(jī)層，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液200ml洗滌，分層得有機(jī)層，減壓濃縮至干得2-（4-甲酰基苯基）丙酸64.62g，淡黃色固體，收率90.1%hplc純度為94.0%。

步驟（2）：向500ml的三口瓶中，加入4-甲?；槐奖幔?5g，0.14mol）、1-（4-嗎啡啉）環(huán)戊烯（43g，0.28mol）、氯仿150ml，攪拌升溫至回流（62℃），攪拌反應(yīng)10h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，加入100ml正己烷攪拌析晶1h，抽濾得2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸29.66g，類(lèi)白色固體，收率86.8%，hplc純度為98.1%。

步驟（3）：向100ml的三口瓶中加入2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸（10g，0.04mol）、乙醇50ml，攪拌升溫至溶清，降溫至30℃以下，于30℃以下滴加30%氫氧化鈉溶液15g，滴畢，降溫至0~5℃，于0~5℃分批加入過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽29.72g，投畢，于0~5℃反應(yīng)10h，加入亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸調(diào)ph=1~2，減壓濃縮至干，加入50ml水，用2*50ml二氯甲烷萃取水相2次，分層得二氯甲烷層，減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析分離得6-（4-（1-羧乙基）苯基）-5-氧代己酸7.69g，收率67.5%，純度98.6%

實(shí)施例7

步驟（1）：向500ml的三口瓶中，加入對(duì)氯甲基異苯丙酸（80g，0.40mol）、六次亞甲基四胺（112.1g，0.80mol）、氯仿240ml，攪拌升溫至回流（63~65℃），攪拌反應(yīng)6h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，降溫至室溫，加入磷酸58g，攪拌升溫至回流反應(yīng)2h，降溫至室溫，分層得有機(jī)層，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液200ml洗滌，分層得有機(jī)層，減壓濃縮至干得2-（4-甲酰基苯基）丙酸64.98g，淡黃色固體，收率90.6%hplc純度為94.4%。

步驟（2）：向500ml的三口瓶中，加入4-甲?；槐奖幔?5g，0.14mol）、1-（4-嗎啡啉）環(huán)戊烯（43g，0.28mol）、四氯化碳150ml，攪拌升溫至回流（77℃），攪拌反應(yīng)8h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，加入100ml正己烷攪拌析晶1h，抽濾得2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸29.1g，類(lèi)白色固體，收率85.16%，hplc純度為98.0%。

步驟（3）：向100ml的三口瓶中加入2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸（10g，0.04mol）、乙醇50ml，攪拌升溫至溶清，降溫至30℃以下，于30℃以下滴加30%碳酸鉀溶液51.83g，滴畢，降溫至0~5℃，于0~5℃滴加30%雙氧水10g，滴畢，于25~30℃反應(yīng)4h，加入亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸調(diào)ph=1~2，減壓濃縮至干，加入50ml水，用2*50ml二氯甲烷萃取水相2次，分層得二氯甲烷層，減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析分離得6-（4-（1-羧乙基）苯基）-5-氧代己酸7.82g，收率68.66%，純度98.8%

實(shí)施例8

步驟（1）：向500ml的三口瓶中，加入對(duì)氯甲基異苯丙酸（80g，0.40mol）、六次亞甲基四胺（112.1g，0.80mol）、氯仿240ml，攪拌升溫至回流（63~65℃），攪拌反應(yīng)6h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，降溫至室溫，加入濃硫酸58g，攪拌升溫至回流反應(yīng)2h，降溫至室溫，分層得有機(jī)層，有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液200ml洗滌，分層得有機(jī)層，減壓濃縮至干得2-（4-甲?；交┍?5.98g，淡黃色固體，收率92.0%hplc純度為94.2%。

步驟（2）：向500ml的三口瓶中，加入4-甲?；槐奖幔?5g，0.14mol）、1-（4-嗎啡啉）環(huán)戊烯（43g，0.28mol）、甲苯150ml，攪拌升溫至回流（115℃），攪拌反應(yīng)6h，取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全，減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，加入100ml正己烷攪拌析晶1h，抽濾得2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸30g，類(lèi)白色固體，收率87.8%，hplc純度為98.3%。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)d8.35(1h,s),7.19(2h,d),7.14(2h,d),7.10(1h,s),3.62(1h,q),3.43(2h,t),2.50(2h,t),2.40(2h,m),1.41(3h,d)。

步驟（3）：向100ml的三口瓶中加入2-（2-（（2-氧代環(huán)戊基）甲基）苯基）丙酸（10g，0.04mol）、乙醇50ml，攪拌升溫至溶清，降溫至30℃以下，于30℃以下滴加30%氫氧化鉀溶液21g，滴畢，降溫至0~5℃，于0~5℃滴加30%雙氧水10g，滴畢，于25~30℃反應(yīng)4h，加入亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，用濃鹽酸調(diào)ph-1~2，減壓濃縮至干，加入50ml水，用2*50ml二氯甲烷萃取水相2次，分層得二氯甲烷層，減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析分離得6-（4-（1-羧乙基）苯基）-5-氧代己酸7.9g，收率69.3%，純度99.1%。