專利名稱：：氯索洛芬鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是一種氯索洛芬鈉的制備方法，它的化學(xué)名是2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸鈉二水合物，是一種藥物。氯索洛芬鈉(Loxoprofensodium)是一種苯丙酸類非甾體抗炎藥，其結(jié)構(gòu)式如下氯索洛芬鈉，1氯索洛芬鈉的合成路線很多，現(xiàn)將已發(fā)表的合成路線列舉如下1、以2-乙氧羰基環(huán)戊酮為原料制備氯索洛芬鈉2-乙氧羰基環(huán)戊酮(2)可由己二酸二乙酯在乙醇鈉作用下，經(jīng)Dieckmann反應(yīng)制備。2-乙氧羰基環(huán)戊酮在氫氧化鉀作用下，與2-[4-溴(或氯)甲基苯基]丙酸或其酯(3，X=Cl或Br；R=H，CH3，C2H5)進(jìn)行烴化，得化合物4，4在48％氫溴酸存在下水解脫羧后，與氫氧化鈉成鹽即得目的物氯索洛芬鈉(1)。反應(yīng)式如下2、以環(huán)戊酮為原料制備氯索洛芬鈉(1)通過烯胺中間體環(huán)戊酮與四氫吡咯反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)橄┌?5)后，與2-[4-溴(或氯)甲基苯基]丙酸或其酯(3)進(jìn)行烴化得化合物6，6水解后成鹽即得1。(2)通過肟中間體環(huán)戊酮與鹽酸羥胺反應(yīng)，生成環(huán)戊酮肟(7)，再與化合物3進(jìn)行烴化得中間體8，8水解后成鹽即得1。(3)通過stock反應(yīng)烯胺9與2-(對甲?；交?丙酸酯(10)縮合得α，β-不飽和酮11，化合物11經(jīng)雙鍵還原后，水解成鹽即得1。(4)通過中間體氰基磷酸酯環(huán)戊酮為原料制得2-芐基環(huán)戊酮(12)，與乙酰氯、無水三氯化鋁進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)得化合物13，13與氰化鋰，DEPC反應(yīng)，生成氰基磷酸酯，接著催化氫化得腈化物14，14與氫氧化鈉水解、成鹽制得氯索洛芬鈉1。本發(fā)明的目的是研制一種原料易得、工藝穩(wěn)定、得率高、產(chǎn)品價(jià)格不高的氯索洛芬鈉的制備方法。本發(fā)明的目的是研制一種藥用氯索洛芬鈉的制備方法。以2-氯丙酰氯(Ⅰ)為起始原料，與甲苯在無水三氯化鋁催化下，進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，得2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(Ⅱ)?；衔铫蚺c新戊二醇在對甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脫水得到縮酮(Ⅲ)；化合物Ⅲ在氧化鋅及氧化亞銅的催化下，進(jìn)行1，2-芳基遷移，接著水解、酸化得到2-(4-甲基苯基)丙酸(Ⅳ)。化合物Ⅳ與溴、過氧化苯甲酰在光照下，發(fā)生溴化反應(yīng)得2-(4-溴甲基苯基)丙酸(Ⅴ)。己二酸二乙酯(Ⅵ)在金屬鈉作用下，進(jìn)行Dieckmann酯縮合，得2-乙氧羰基環(huán)戊酮(Ⅶ)?；衔铫髋c化合物Ⅴ在氫氧化鈉的作用下，發(fā)生烴化反應(yīng)，得2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(Ⅷ)?；衔铫诹蛩?、醋酸催化下發(fā)生酯水解、脫羧反應(yīng)，得2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(Ⅸ)；化合物Ⅸ與氫氧化鈉、含水乙醇作用，即得目的產(chǎn)物氯索洛芬鈉(1)。本發(fā)明方法的各步驟現(xiàn)有技術(shù)人員根據(jù)本領(lǐng)域知識(shí)均能實(shí)現(xiàn)，本發(fā)明綜合考慮了各種因素，如成本、原料、得率和產(chǎn)品價(jià)格等因素，實(shí)現(xiàn)了以2-氯丙酰氯為起始原料最終得到氯索洛芬鈉產(chǎn)品的目的。為進(jìn)一步理解本發(fā)明的內(nèi)容，各步驟過程描述如下1、2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(化合物Ⅱ)的制備反應(yīng)式該步驟是?；磻?yīng)，將化合物Ⅰ加至充分?jǐn)嚢璧臒o水甲苯、無水三氯化鋁中，反應(yīng)溫度0～5℃，滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)8～10小時(shí)。分離得化合物Ⅱ。2、2-(4-甲基苯基)丙酸(化合物Ⅳ)的制備反應(yīng)式該步反應(yīng)有縮酮化、重排、堿解、酸化。加入化合物Ⅱ、新戊二醇、對甲苯磺酸、甲苯，在裝有分水器的反應(yīng)器中，加熱共沸脫水，約反應(yīng)18～20小時(shí)。分離，洗滌。再加入氧化鋅和氧化亞銅，加熱攪拌反應(yīng)8～10小時(shí)。除去氧化鋅和氧化亞銅，洗滌。在上述重排液中加NaOH，加熱攪拌6～8小時(shí)(NaOH可配制成25～35％的溶液加入)。水解后鹽酸酸化，得白色固體為化合物Ⅳ。3、2-(4-溴甲基苯基)丙酸(化合物Ⅴ)的制備反應(yīng)式在干燥的反應(yīng)器中，加入化合物Ⅳ、石油醚、過氧化苯甲酰，光照，攪拌，在15～20℃下滴加溴，反應(yīng)至溶液無色。分離、純化。4、2-乙氧羰基環(huán)戊酮(化合物Ⅶ)的制備反應(yīng)式在干燥的反應(yīng)器中，加入無水甲苯、攪拌下加入金屬鈉，以1∶1摩爾比滴加己二酸二乙酯，在40～50℃下反應(yīng)3～5小時(shí)，分離收集得化合物Ⅶ。該步驟必須保證所有原料無水。5、2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(化合物Ⅸ)的制備反應(yīng)式在干燥反應(yīng)器中，加入化合物Ⅶ、N，N-二甲基甲酰胺、無水乙醇，攪拌溶解后加入氫氧化鈉或氫氧化鉀，在35～40℃下反應(yīng)，反應(yīng)至黃色溶液。將化合物Ⅴ溶于N，N-二甲基甲酰胺，在15～30分鐘內(nèi)將此溶液滴加至有黃色溶液的上述反應(yīng)器內(nèi)，在50～60℃下攪拌反應(yīng)8～10小時(shí)，除水，減壓蒸餾得紅色液體為化合物Ⅷ。在液體中加入冰醋酸、硫酸(25％)，加熱攪拌回流反應(yīng)10～12小時(shí)，分離，洗滌，減壓回收甲苯，得化合物Ⅸ。6、2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸鈉二水合物(氯索洛芬鈉1)的制備反應(yīng)式將化合物Ⅸ溶于95％乙醇，攪拌和冰水冷卻下向氯索洛芬鈉乙醇溶液中滴加NaOH，控制內(nèi)溫低于25℃，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2～3小時(shí)。脫色、分離，得氯索洛芬鈉產(chǎn)品。為了使本發(fā)明各步驟既節(jié)約原料，又反應(yīng)完全，使反應(yīng)過程恰到好處，本發(fā)明各步驟反應(yīng)化合物的投料比(摩爾比)是甲苯∶化合物Ⅰ∶Alcl3=(4～6)∶1∶(1．2～1．3)；化合物Ⅱ∶新戊二醇=1∶(1．7～2．0)；化合物Ⅸ∶溴=1∶(1．1～1．15)；化合物Ⅴ∶化合物Ⅶ=1∶(1．4～1．5)；化合物Ⅸ∶氫氧化鈉=1∶(1．1～1．15)。在上述投料比范圍內(nèi)，各步驟的反應(yīng)收率較高。本發(fā)明制備化合物Ⅱ?；磻?yīng)時(shí)，是在干燥反應(yīng)器中加入無水甲苯、無水三氯化鋁，降溫至0℃或更低；將化合物Ⅰ滴加至上述反應(yīng)器中，反應(yīng)溫度0～5℃，反應(yīng)時(shí)間7～10小時(shí)。如此方法，以化合物Ⅰ計(jì)，收率80％左右。化合物Ⅳ制備時(shí)，縮酮化反應(yīng)可以用薄層色譜法跟蹤，展開劑為正己烷∶乙醚=9∶1，碘顯色?；衔铫踔苽鋾r(shí)，在有化合物Ⅳ的干燥反應(yīng)器中，加入石油醚及過氧化苯甲酰，于15～20℃下攪拌，用紫外光照射，滴加溴。與此同時(shí)，可用水泵抽除生成的溴化氫氣體?；衔铫苽鋾r(shí)，在干燥反應(yīng)器中，加入化合物Ⅶ、二甲基甲酰胺、無水乙醇，溶解后加入NaOH，控制溫度35～40℃，繼續(xù)攪拌得黃色溶液，回收溶劑后將溶有化合物Ⅴ的二甲基甲酰胺在15～30分鐘內(nèi)滴加入上述反應(yīng)器，于50～55℃下攪拌反應(yīng)8～10小時(shí)?；衔铫ニ?、脫羧反應(yīng)，90～100℃加熱攪拌回流，時(shí)間10～12小時(shí)，減壓蒸餾，得化合物Ⅸ。精制本發(fā)明最終產(chǎn)物1時(shí)，用乙醇溶解產(chǎn)物，加入活性炭，回流，趁熱過濾，濾液加熱回流，趁熱加入乙酸乙酯至剛好有固體析出。將本發(fā)明產(chǎn)物制成片劑或顆粒劑，是一種副作用小，消炎鎮(zhèn)痛效果良好的化學(xué)藥品。本發(fā)明方法原料來源廣泛，工藝獨(dú)特、新穎、穩(wěn)定，每一步驟產(chǎn)物得率較高；在合成過程中使用得多種溶劑均可回收，重復(fù)使用，大大降低了生產(chǎn)成本。經(jīng)試驗(yàn)檢測，本發(fā)明所獲得產(chǎn)品質(zhì)量可靠，性能穩(wěn)定。本發(fā)明產(chǎn)品制成片劑或顆粒劑藥物，具有消炎、解熱、鎮(zhèn)痛的良好效果，且胃腸道副作用較其它同類藥物低，是我國醫(yī)藥科技發(fā)展規(guī)劃推薦的品種。實(shí)施例各反應(yīng)步驟投料和反應(yīng)如下1、2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(化合物Ⅱ)的制備原料規(guī)格及投料量<tablesid="table1"num="001"><table>原料(分子量)規(guī)格投料量無水甲苯(92．142)GB2284-8．0無色液體比重0．8671．1L(反應(yīng))0．9L(提取)2-氯丙酰氯(126．971)無色或淡黃色液體有強(qiáng)烈催淚性和腐蝕性含量≥98．5％254g(1．970摩爾)無水三氯化鋁(133．341)工業(yè)一級(jí)品含量≥98．5％易潮解320g(2．364摩爾)</table></tables>投料比(摩爾)甲苯∶原料Ⅰ∶AlCl3=5∶1∶1．2該步驟投料如前所述，滴加化合物Ⅰ約需4～5小時(shí)，0～5℃攪拌9小時(shí)，將反應(yīng)物倒入碎冰中，然后分出有機(jī)層，水洗至pH=5～6，回收甲苯，收集產(chǎn)物。2、原料規(guī)格及投料量<tablesid="table2"num="002"><table>原料(分子量)規(guī)格投料量中間體Ⅱ(182．652)有催淚性200g(1．095摩爾)新戊二醇(104．150)白色結(jié)晶含量≥97％193g(1．853摩爾)對甲苯磺酸(172．204)白色結(jié)晶含量≥95％21．8g(0．127摩爾)氧化鋅(81．369)白色粉末含量≥99％5．5g(0．068摩爾)氧化亞銅(143．091)灰棕色粉末含量≥99．5％2g(0．014摩爾)氫氧化鈉GB209-63含量≥98．5％54g(1．35摩爾)甲苯GB2284-8．0無色液體比重0．8671．3L(反應(yīng))1．5L(提取)30％鹽酸GB320-64含量≥30％200ml</table></tables>投料比(摩爾)中間體Ⅱ∶新戊二醇=1∶1．7如前所述投料，反應(yīng)18小時(shí)完成，分出有機(jī)層，用溫水洗滌5次，共沸脫水，得化合物Ⅲ。在化合物Ⅲ中加入氧化鋅和氧化亞銅，反應(yīng)9小時(shí)，冷卻至室溫。除去催化劑，加入NaOH54g(配制成30％的溶液)，加熱攪拌6～7小時(shí)，然后脫色，分離。母液用30％鹽酸調(diào)至pH=1～2，分出油層，回收甲苯，收集餾分，得化合物Ⅳ，為白色固體。以化合物Ⅱ計(jì)算，三步總收率為70～80％。3、原料規(guī)格及投料量<tablesid="table3"num="003"><table>原料(分子量)規(guī)格投料量中間體Ⅳ(164．206)無色或微黃色液體含量≥98％mp≥37℃50g(0．298摩爾)溴(159．814)QB349-63含量≥98．5％有強(qiáng)烈腐蝕性切勿接觸皮膚55g(0．339摩爾)石油醚無色液體沸程60-90℃含量≥99．5％200ml過氧化苯甲酰白色粉末含量≥98．5％1g</table></tables>投料比(摩爾)中間體Ⅳ∶溴=1∶1．1如前所述投料，16℃下紫外光照，同時(shí)用水泵抽除生成的溴化氫氣體，滴加時(shí)間4～5小時(shí)，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)至溶液無色。過濾，洗滌，重結(jié)晶，得產(chǎn)物V。4、原料規(guī)格及投料量<tablesid="table4"num="004"><table>原料(分子量)規(guī)格投料量己二酸二乙酯(202．253)無色油狀液體含量≥98．5％2．04Kg(9．935摩爾)甲苯同前10L(反應(yīng))5L(提取)金屬鈉(22．9898)遇水燃燒含量≥99．5％230g(9．954摩爾)</table></tables>投料比(摩爾)己二酸二乙酯∶金屬鈉=1∶1如前所述投料。金屬鈉加入后成微粒狀稍冷卻即可滴加化合物Ⅵ，約6小時(shí)，若攪拌困難，可補(bǔ)加無水甲苯，滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)，分離、冷卻，調(diào)節(jié)Ph=5～6，洗滌，干燥，得化合物Ⅶ，收率65～70％。5、原料規(guī)格及投料量<tablesid="table5"num="005"><table>原料(分子量)規(guī)格投料量中間體Ⅴ(243．105)淡黃色或白色粉末mp114-120℃含量≥95％50g(0．206摩爾)中間體Ⅶ(156．183)無色無味液體bp86-88℃／5mmHg含量≥98．5％46g(0．295摩爾)N，N-二甲基甲酰工業(yè)一級(jí)品無色油狀液體bp150-155℃水份≤0．2％220ml無水乙醇GB678-65含量≥99．5％100ml氫氧化鈉GB209-63含量≥98．5％11．8g(0．291摩爾)濃硫酸GB534-65含量≥98％25ml冰醋酸HG2-403-77含量≥99％140g</table></tables>投料比(摩爾)中間體Ⅴ∶中間體Ⅶ=1∶1．4～1．5如前所述投料，加入NaOH后，控溫37℃左右，攪拌得黃色溶液，回收溶劑。再將化合物Ⅴ溶于N，N-二甲基甲酰胺中，15～30分鐘內(nèi)滴入上述反應(yīng)器中，50～55℃攪拌反應(yīng)9小時(shí)，回收N，N-二甲基甲酰胺，冷卻，調(diào)節(jié)pH=7，回收甲苯，得化合物Ⅷ。向化合物Ⅷ中加入冰乙酸、25％硫酸160g，在95～100℃回流10小時(shí)，分離，水洗，回收甲苯后得化合物Ⅸ。6、原料規(guī)格及投料量<tablesid="table6"num="006"><table>原料(分子量)規(guī)格投料量中間體Ⅸ(230．310)230-240℃／1-2mmHg50g(0．203摩爾)氫氧化鈉GB209-63含量≥98．5％9．5g(0．234摩爾)95％乙醇GB／T679-94含量≥95％400ml</table></tables>投料比(摩爾)中間體Ⅸ∶氫氧化鈉=1∶1．1如前所述投料。投料后室溫?cái)嚢?小時(shí)，回流，脫色，分離，得本發(fā)明最終產(chǎn)物。精制方法取本品50g，加入95％乙醇200ml，加熱回流至固體全部溶解。稍冷，加入活性炭1g，回流5分鐘，趁熱過濾。濾液加熱回流，趁熱加入乙酸乙酯，至剛好有固體析出，約需300ml。再補(bǔ)加少量乙醇，回流得澄清透明溶液。冷卻，抽濾，得白色結(jié)晶固體。用少量冷的乙醇洗滌。于50～60℃烘干，得精品，收率約80％。權(quán)利要求1.一種氯索洛芬鈉的制備方法，其特征是以化合物Ⅰ，2-氯丙酰氯為起始原料，與甲苯在無水三氯化鋁催化下，進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，得化合物Ⅱ，2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮；化合物Ⅱ與新戊二醇在對甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脫水得到化合物Ⅲ，縮酮；化合物Ⅲ在氧化鋅及氧化亞銅的催化下，進(jìn)行1，2-芳基遷移，接著水解、酸化得到化合物Ⅳ，2-(4-甲基苯基)丙酸；化合物Ⅳ與溴、過氧化苯甲酰在光照下，發(fā)生溴化反應(yīng)得化合物Ⅴ，2-(4-溴甲基苯基)丙酸；化合物Ⅵ，己二酸二乙酯在金屬鈉作用下，進(jìn)行Dieckmann酯縮合，得化合物Ⅶ，2-乙氧羰基環(huán)戊酮；化合物Ⅶ與化合物Ⅴ在氫氧化鈉的作用下，發(fā)生烴化反應(yīng)，得化合物Ⅷ，2-[4-(1-乙氧羰基-2-氧代環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸；化合物Ⅷ在硫酸、醋酸催化下發(fā)生酯水解、脫羧反應(yīng)，得化合物Ⅸ，2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸；化合物Ⅸ與氫氧化鈉、含水乙醇作用，得氯索洛芬鈉。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯索洛芬鈉的制備方法，其特征是各步驟中化合物的投料比(摩爾比)是甲苯∶化合物Ⅰ∶AlCl3=(4～6)∶1∶(1．2～1．3)；化合物Ⅱ∶新戊二醇=1∶(1．7～2．0)；化合物Ⅳ∶溴=1∶(1．1～1．15)；化合物Ⅴ∶化合物Ⅶ=1∶(1．4～1．5)；化合物Ⅸ∶氫氧化鈉=1∶(1．1～1．15)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯索洛芬鈉的制備方法，其特征是化合物Ⅰ是滴加到無水甲苯、無水三氯化鋁中去，控制反應(yīng)溫度0～5℃，反應(yīng)時(shí)間7～10小時(shí)。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯索洛芬鈉的制備方法，其特征是縮酮反應(yīng)用薄層色譜法跟蹤。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯索洛芬鈉的制備方法，其特征是化合物Ⅳ與石油醚，過氧化苯甲酰在15～20℃下攪拌，光照下滴加溴。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯索洛芬鈉的制備方法，其特征是制備化合物Ⅷ時(shí)先將化合物Ⅶ在二甲基甲酰胺、無水乙醇中溶解，反應(yīng)溫度是35～40℃，再將溶有化合物Ⅴ的二甲基甲酰胺滴入，于50～55℃下反應(yīng)8～10小時(shí)。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯索洛芬鈉的制備方法，其特征是化合物Ⅷ酯水解、脫羧反應(yīng)是在90～100℃，時(shí)間10～20小時(shí)，得化合物Ⅸ。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯索洛芬鈉的制備方法，其特征是氯索洛芬鈉精制是用乙醇溶解，加入活性炭，回流過濾，趁熱加入乙酸乙酯至剛好有固體析出。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯索洛芬鈉的制備方法，其特征是本發(fā)明產(chǎn)品制成片劑或顆粒劑，以供藥用。全文摘要本發(fā)明是一種氯索洛芬鈉的制備方法?，F(xiàn)有文獻(xiàn)的制備方法存在工藝復(fù)雜,成本高等諸多不足。本發(fā)明用2－氯丙酰氯為起始原料,進(jìn)行Friedel－Crafts反應(yīng),得2－氯－1－(4－甲基苯基)－1－丙酮,再與新戊二醇在對甲苯磺酸催化下,甲苯共沸脫水得到縮酮,在氧化鋅、氧化亞銅的催化下,水解、酸化得到2－(4－甲基苯基)丙酸,溴化后得2－(4－溴甲基苯基)丙酸。由己二酸二乙酯得2－乙氧羰基環(huán)戊酮,該物與2－(4－溴甲基苯基)丙酸反應(yīng)得到的化合物酯水解、脫羧后與氫氧化鈉、乙醇作用,即得本發(fā)明產(chǎn)品。文檔編號(hào)C07C59/76GK1294115SQ0012729公開日2001年5月9日申請日期2000年11月7日優(yōu)先權(quán)日2000年11月7日發(fā)明者印春華,陳芬兒申請人:復(fù)旦大學(xué)