基于布洛芬鈉二水合物的藥用含片的制作方法
【專利說(shuō)明】基于布洛芬鈉二水合物的藥用含片
[0001] 本發(fā)明涉及被吸吮的，具有固體一致性，且旨在溶解于口腔的藥用含片 (pastilles m6dicamenteuses)，其至少包含布洛芬鈉二水合物形式的布洛芬作為活性成 分。
[0002] 口咽區(qū)的炎癥性和疼痛性疾病使患者失去能力，能夠合理預(yù)期的是藥典無(wú)助于提 供快速、有效和足夠持久的緩解，同時(shí)限制副作用。這些口咽疾病具有多種起源，發(fā)生于口 腔底部和側(cè)面的黏膜上的前部，或咽黏膜上的后部。口咽區(qū)是通過(guò)空氣和食物途徑帶入的 所有細(xì)菌和刺激性物質(zhì)的經(jīng)常的和優(yōu)選的進(jìn)入方式。這個(gè)區(qū)域也是優(yōu)選開展細(xì)菌種群、或 者多或少的病原性病毒循證治療它們所造成的炎癥的位置。這些炎癥可能多多少少有些重 要和無(wú)效，從局部不適的簡(jiǎn)單感覺(jué)變?yōu)榭诏彶‘a(chǎn)生類型的宏觀可見(jiàn)的損傷的存在。通常沒(méi) 有主要的臨床信號(hào)例如與這類炎癥相關(guān)的發(fā)燒或神經(jīng)節(jié)的形成。
[0003] 目前的治療包括局部施用抗炎和/或止痛產(chǎn)品：噴霧劑、被吸吮的含片、漱口劑。 可利用的藥物非常有限，因?yàn)樵S多用作藥物的產(chǎn)品已經(jīng)消失，換言之許多已經(jīng)獲得上市許 可的組合物已經(jīng)消失。因此，包括酶類、溶解酶、木瓜蛋白酶、接觸麻醉劑和局部抗生素的組 合的產(chǎn)品已經(jīng)失去它們的上市許可。產(chǎn)品如麻醉劑緩解疼痛而非治療起因，并且隱藏炎癥 的真實(shí)情況。一個(gè)解決方案在于使用強(qiáng)大的抗炎藥物，其緩解疼痛同時(shí)還治療其相關(guān)的炎 癥。這類活性成分通過(guò)消化途徑施用，并具有所有相關(guān)的缺點(diǎn)。
[0004] 因此，該活性成分不得不在全身代謝，由此導(dǎo)致分子在所有器官和組織中普遍擴(kuò) 散。該寬泛擴(kuò)散大部分是無(wú)用的，因?yàn)橹委?00%的身體從而治療口咽區(qū)內(nèi)的2%。因此， 出現(xiàn)了數(shù)種問(wèn)題，其不總是容易解決。第一種是考慮到身體內(nèi)的稀釋和分散，不得不施用充 足的劑量，從而使得到達(dá)受影響區(qū)域的顯著活性成分充分有效。第二種涉及在分子作用于 其靶點(diǎn)和患者感受到益處之前由于身體內(nèi)的代謝和分布導(dǎo)致的延遲時(shí)間。第三種困難是由 于活性分子的這種大量擴(kuò)散可能引起身體內(nèi)導(dǎo)致已知副作用的后果。
[0005] 非甾體抗炎藥如布洛芬已經(jīng)廣泛用于治療急性疼痛很多年。它們作用于炎癥的介 質(zhì)，即組織酶，特別是環(huán)氧合酶1和2以及前列腺素。在炎癥情況下，布洛芬或2-(4-(2-甲 基丙基）苯基）丙酸已經(jīng)被用作鎮(zhèn)痛劑很長(zhǎng)時(shí)間。在急性和慢性炎癥中，布洛芬對(duì)不同炎 癥途徑和細(xì)胞系統(tǒng)具有多種作用。布洛芬和其它非留體抗炎藥的主要的藥效動(dòng)力學(xué)作用涉 及控制急性疼痛、發(fā)燒和急性炎癥反應(yīng)。布洛芬施用于人類超過(guò)40年，這使得人們非常熟 悉該非留體抗炎藥的所有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，因此布洛芬是以另一種藥物形式使用的理想的候選 物。布洛芬可以以包含200至400mg的強(qiáng)劑量片劑的形式施用（Schachtel等人，1994, Cli. Pharmacol. Ther. ,55:464-470)。最近的Meta分析顯不布洛芬（400mg)在咽炎疼痛緩 解中相比于對(duì)乙酰氨基酷（l〇〇〇mg，撲熱息痛）的顯著優(yōu)越性（Frye等人，2011，J. Fam. Pract.，60:293-294)。在這些相對(duì)高的劑量下可能出現(xiàn)不良副作用。布洛芬的主要副作用 為胃炎、口腔炎、腹痛甚至消化管中的潰瘍、黃疸、頭痛、耳鳴、嗜睡，并且也可能發(fā)生混亂。 最后，還可以觀察到過(guò)敏性皮瘆和哮喘。因此，已經(jīng)觀察到由這類分子的吸收產(chǎn)生的或者可 能由這類分子的吸收產(chǎn)生的副作用可以比疼痛和口咽炎癥更壞，所述分子本身為局部無(wú)效 的。
[0006] 因此，存在以合適藥物形式局部施用活性分子的醫(yī)療需求，所述藥物形式能夠盡 可能快速地作用于口咽疾病并且使不良作用最小化。已經(jīng)選擇了非常公知的產(chǎn)品，布洛 芬，來(lái)使安全問(wèn)題最小化。另一種非留體抗炎藥，氟比洛芬，已經(jīng)被描述于這種情況中（W0 2006/092569)。相比于氟比洛芬4小時(shí)的半衰期，布洛芬更短的半衰期（約2小時(shí)）對(duì)于 局部治療是有利的，因?yàn)檫@意味著在白天期間可以采用數(shù)個(gè)劑量，因此其提供更多緩解患 者的機(jī)會(huì)，從而對(duì)需求者有更好的吸收劑量。
[0007] 兩種藥物形式看起來(lái)適合于局部治療，即被吸吮的含片和藥用片劑。被吸吮的含 片公開于許多專利申請(qǐng)中，例如基于布洛芬賴氨酸鹽的含片（FR 2865648)。然而，這些被吸 吮的含片可以產(chǎn)生問(wèn)題。在被完全溶解前它們可以被吞咽，并且歸因于藥物攝食的問(wèn)題隨 之產(chǎn)生（由于喉嚨阻礙產(chǎn)生的阻塞、窒息）。而且，這些缺點(diǎn)可能引起治療的終止。對(duì)老年 人和兒童而言這些問(wèn)題特別重要。這就是為什么選擇含片作為藥物形式。
[0008] 被吸吮的藥用含片（也被稱為熬制糖）為基于含糖物質(zhì)的，具有固體一致性，且旨 在溶解于口腔的制劑。其可以具有多種形式，球形、圓柱形、正方形、長(zhǎng)方形或多邊形。其由 糖漿制備，所述糖漿如下制備：使稀釋的含糖物質(zhì)達(dá)到沸點(diǎn)，然后在更高溫度，通常100°C 至160°C煮沸。向該含糖基質(zhì)添加入輔助物質(zhì)，如甜味劑、抗氧化劑、著色劑、香料和活性成 分。在煮沸期間或在冷卻期間在混合器中將活性成分和輔助物質(zhì)添加入糖團(tuán)。在合適的冷 表面上揉捏由此制得的糖團(tuán)，然后滾動(dòng)和形成條帶，之后將條帶壓制并切割成具有所需形 狀和尺寸的含片。
[0009] 這些被吸吮的藥用含片由熬制糖制得，由于它們?nèi)芙獾奈恢闷浠旧现荚诰植恐?療口腔和口咽區(qū)，但是其可以用作活性成分經(jīng)舌吸收。因此，選擇用于這些作用方式的活性 成分必須逐漸地被釋放，以與口咽區(qū)保持盡可能長(zhǎng)的接觸，同時(shí)避免快速和大量進(jìn)入消化 道，因?yàn)檫M(jìn)入消化道將使它們?cè)谑┯梦恢没蛩x擇的吸收途徑效率更差。通常，由熬制糖制 得的藥用含片平均在10分鐘內(nèi)溶解。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，可以將骨架試劑添加入組合物中從而使活性成分緩 慢釋放。那么含片在口腔中的溶解時(shí)間至少為15分鐘。此外，骨架試劑賦予對(duì)含片增加的 耐受性，使得即使當(dāng)含片與唾液接觸時(shí)該耐受性也持久，從而患者不能咬碎含片并吞咽碎 片。
[0011] 所述骨架試劑選自非纖維素多糖、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物、脂肪物質(zhì)和聚乙 烯吡咯烷酮，這些物質(zhì)被單獨(dú)使用或混合在一起使用，并代表含片的1至10重量％。
[0012] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述骨架試劑選自瓜爾膠、刺槐豆膠、海藻酸鈉和海藻酸鉀、 瓊脂、角叉菜膠、阿拉伯樹膠、刺梧桐樹膠、黃芪膠。
[0013] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述骨架試劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基 纖維素、乙基纖維素。
[0014] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述丙烯酸聚合物為卡波姆或聚甲基丙烯酸酯、醋酸乙烯酯 共聚物。
[0015] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述脂肪物質(zhì)選自賭、月桂酸聚乙二醇甘油醋（g6lucires)、 山崳酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯。
[0016]由熬制糖制備的藥用含片包含大比例的形成所述制劑的基質(zhì)的含糖稀釋物質(zhì)或 賦形劑，其可以為蔗糖、果糖、乳糖、麥芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、葡萄糖、麥芽糖 醇、異麥芽糖醇、聚葡萄糖、麥芽糖糊精，這些物質(zhì)被單獨(dú)使用或混合在一起使用，并代表含 片的80至99重量％。
[0017]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述含片還包含至少一種輔助物質(zhì)，其選自甜味劑、抗氧化 劑、著色劑、香料。
[0018] 一種或幾種甜味劑可以選自安賽蜜、阿斯巴甜、環(huán)拉酸及其鹽、異麥芽糖、糖精及 其鹽、三氯蔗糖、阿力甜、索馬甜、甘草酸及其鹽