本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，公開了一種治療癌癥的藥物水合物及其制備方法，具體涉及一種奧拉帕尼三水合物及其制備方法。
背景技術：
：奧拉帕尼，化學名為4-[3-(4-環(huán)丙烷羰基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基]-2h-酞嗪-1-酮，英文名為olaparib，結構式如式1所示：奧拉帕尼(olaparib)是由阿斯利康(astrazeneca)的全資子公司kudos制藥公司研發(fā)的一種小分子，是一種強效parp抑制劑，它通過抑制腫瘤細胞dna損傷修復，促進腫瘤細胞凋亡，從而可增強放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效，主要用于治療乳腺癌基因一號或二號(brca-1或brca-2)的基因突變癌(主要存在于乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌)。奧拉帕尼可以選擇性的作用于腫瘤細胞，正常細胞由于保留了雙鏈修復功能而不被破壞。癌細胞由于兩個等位基因都缺失或突變，雙鏈修復功能喪失，細胞最終死亡，這一新型的藥物給難治性腫瘤的治療帶來了希望。cn101528714a公開了奧拉帕尼無溶劑化物的晶型a，其x-射線粉末衍射圖(2θ)在12.0°、17.8°、21.1°、22.3°、29.2°、10.5°、14.0°、21.7°、24.3°、26.1°存在特征峰，dsc顯示在210.1℃±1℃存在吸熱峰，該晶型穩(wěn)定性好，經(jīng)檢測其為無水合物。專利cn105439961a公開了奧拉帕尼的晶型i及其制備方法，本發(fā)明提供的晶型i，其特征在于，其x射線粉末衍射圖在2theta值為6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°處具有特征峰，經(jīng)檢測其含有1.5分子的結晶水。其制備方法為：將奧拉帕尼的固體置于純水或含水溶劑中攪拌得到，所述含水溶劑，包括含水體積不小于80％的混合溶劑，所述含水溶劑，包括醇類、酮類、醚類、烷烴類、芳香類溶劑。該晶型穩(wěn)定性比專利cn101528714a中的晶型a更好，在制備、儲存以及制劑開發(fā)過程中都能夠保持穩(wěn)定，不會發(fā)生轉晶；溶解度、引濕性符合藥用要求，且制備方法所用溶劑無毒環(huán)保，對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值，為藥物固體制劑提供一個更好的選擇。專利cn105254572a公開了一種奧拉帕尼的晶型及其制備方法，使用cukα輻射，以2θ角度表示的粉末x射線衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰，經(jīng)檢測其為無水合物。其表現(xiàn)為當升溫速率為每分鐘10℃的dsc圖譜中存在1個吸熱峰在175.3℃±1℃處。本發(fā)明還提供了奧拉帕尼晶型的制備方法，包括：1)將奧拉帕尼與溶劑混合回流，得到奧拉帕尼溶液，所述溶劑為正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇中的一種或幾種；2)將奧拉帕尼溶液過濾，自然冷卻，得到所述的奧拉帕尼晶型。本發(fā)明提供的晶型奧拉帕尼的粒度小，溶出速度快。本發(fā)明所述的晶型奧拉帕尼的粒度為d50為2.45微米，粒度較小，進而使得其作為制劑時，溶出速度快，提高了產(chǎn)品的藥效；且本發(fā)明提供的制備方法簡單，得到的晶型奧拉帕尼性能也穩(wěn)定。cn101821242a公開了奧拉帕尼無溶劑化物的晶型l，其x-射線粉末衍射圖(2θ)在14.4°、17.2°、17.5°、18.8°、23.0°、10.4°、13.6°、25.1°存在特征峰，dsc顯示在198.5℃±1℃存在吸熱峰，該晶型穩(wěn)定性好，經(jīng)檢測其為無水合物。cn106554315a公開了一種奧拉帕尼一水合物，其x-射線粉末衍射圖(2θ)在5.620°、6.420°、7.420°、9.340°、10.120°、11.240°、14.020°、16.880°、17.540°、18.120°、20.200°、22.460°、24.180°、26.720°、30.200°、33.100°、34.640°、37.340°、39.420°存在特征峰，其制備方法為奧拉帕尼加入4-5倍重量/體積比丙酮-水＝3-4:2-1的混合液中，加熱至70-75℃，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，再保溫5-10小時，析出結晶，過濾，經(jīng)干燥得到。本發(fā)明的晶體具有的優(yōu)點：純度高，穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。奧拉帕尼屬于難溶性藥物，常常制備成固體制劑給藥，而對于晶型藥物的固體制劑來說，制劑的穩(wěn)定性以及溶出度與原料藥的晶型有很大的關系，奧拉帕尼在結晶時，如果采用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點陣形式不一樣，形成不同的晶體結構，奧拉帕尼多晶型的變化會改變其性質，質量和藥效。因此，奧拉帕尼的穩(wěn)定結晶，對于進一步研究該化合物的物理化學性質，研究其藥物組合及臨床應用，具有十分重要的意義?；衔锒嗑褪且环N普遍現(xiàn)象，對于晶型的穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性等優(yōu)良性能一直是一種長遠的追求。發(fā)明經(jīng)過大量的試驗研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有晶型大多數(shù)從穩(wěn)定性、吸濕性解決其制劑的穩(wěn)定問題，而制劑的溶出則常常是通過制劑過程中輔料的添加及原料晶型的控制等角度解決。奧拉帕尼原料的難溶性一直是本領域的技術難點，一直無法突破。本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗研究，采用新的結晶方法，得到了一種新的奧拉帕尼晶型，經(jīng)檢測其為三水合物，本發(fā)明提供的奧拉帕尼三水合物純度高、穩(wěn)定性好，經(jīng)實驗驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得到的奧拉帕尼三水合物溶解性顯著提高。本發(fā)明還公開了奧拉帕尼三水合物的制備方法，該制備方法簡單易操作，反應條件溫和，收率及純度高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的奧拉帕尼三水合物制成的膠囊溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應用。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在提供一種奧拉帕尼三水合物及其制備方法，所要解決的技術問題是提高奧拉帕尼在水中的溶解性和純度，從而提高其制劑的溶出度和生物利用度，以克服現(xiàn)有技術缺陷。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術方案為：一種治療癌癥的藥物水合物，該水合物為奧拉帕尼三水合物，其分子式為：c24h23fn4o3·3h2o，結構式如下(式ii)，其以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射圖譜在6.3928°、6.9115°、12.6931°、15.1126°、15.9045°、17.7123°、19.2086°、19.7743°、20.2325°、21.0346°、22.2218°、29.0633°、30.4218°處顯示有特征衍射峰。本發(fā)明提供的奧拉帕尼三水合物使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明還提供了一種奧拉帕尼三水合物的制備方法，具體步驟為：(1)取奧拉帕尼粗品，加入四甲基乙二胺/水的混合溶液，加熱攪拌溶解1-2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至-2℃，滴加預冷的四甲基乙二胺，繼續(xù)降溫析晶；(3)保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶，抽濾，水洗，干燥，得白色結晶性粉末。優(yōu)選地，步驟(1)所述的四甲基乙二胺/水混合溶液中，四甲基乙二胺與水的體積比為25:1.0～1.2；步驟(1)所述奧拉帕尼粗品與混合溶液的質量體積比為1g:10ml～12ml；所述的攪拌速度為30-50轉/分鐘。進一步優(yōu)選地，步驟(1)所述的四甲基乙二胺/水混合溶液中，四甲基乙二胺與水的體積比為25:1.1；步驟(1)所述奧拉帕尼粗品與混合溶液的質量體積比為1g:11ml；所述的攪拌速度為40轉/分鐘。優(yōu)選地，步驟(2)所述四甲基乙二胺與步驟(1)混合溶液的體積比0.5～1:1；步驟(2)所述滴加速度為1.0～2.0ml/min，降溫幅度為每10分鐘1℃～3℃；步驟(2)所述降溫析晶為降溫至-10℃～-8℃析晶。進一步優(yōu)選地，步驟(2)所述四甲基乙二胺與步驟(1)混合溶液的體積比0.8:1；步驟(2)所述滴加速度為1.5ml/min，降溫幅度為每10分鐘2℃；步驟(2)所述降溫析晶為降溫至-9℃析晶。優(yōu)選地，步驟(3)所述養(yǎng)晶時間為1h～3h；步驟(3)所述干燥溫度為40℃～50℃。進一步優(yōu)選地，步驟(3)所述養(yǎng)晶時間為2h；步驟(3)所述干燥溫度為45℃。本發(fā)明中，所述的奧拉帕尼粗品可以為待進一步純化的奧拉帕尼固體混合物奧拉帕尼粗品也可以為市售原料或通過現(xiàn)有技術方法制備得到，所得的晶型結果均在誤差范圍內，均為本發(fā)明新晶型。本發(fā)明還提供了一種含有本發(fā)明奧拉帕尼三水合物的藥物組合物，該藥物組合物為含有奧拉帕尼三水合物的膠囊。晶體的形成機理很復雜，一個新晶體的獲得也具有很大的偶然性，有時不同的溶劑、在不同的結晶條件下會產(chǎn)生相同的晶體結構。某些特定晶型也并非一定會獲得更加有利的理化性質。藥物的穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性、生物活性、毒性等性質會因晶型的不同而產(chǎn)生巨大的差異。本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗篩選，通過選擇不同的溶劑溶解及不同的溶劑析晶，得到了本發(fā)明的制備方法，通過對攪拌速度、溶劑用量、溫度及養(yǎng)晶時間的控制，意外的得到了一種奧拉帕尼新晶型，經(jīng)檢測其為三水合物。本發(fā)明提供的奧拉帕三水合物尼純度高、穩(wěn)定性好，經(jīng)實驗驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得到的奧拉帕尼三水合物溶解性顯著提高。本發(fā)明還公開了奧拉帕尼三水合物的制備方法，該制備方法簡單易操作，反應條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的奧拉帕尼三水合物制成的膠囊溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應用。研究表明，在x-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。本發(fā)明所提供的奧拉帕尼三水合物結晶證實含有三分子的結晶水，其性狀為白色結晶性粉末，在常溫干燥條件下不會發(fā)生結晶水的流失。且其粉末x-射線衍射圖譜與現(xiàn)有技術具有明顯不同的峰的相對位置，可見其是一種與現(xiàn)有技術不同的新晶型。下面通過對本發(fā)明提供的奧拉帕尼三水合物晶型進行研究來解釋和說明本發(fā)明技術方案：1、元素分析c24h23fn4o3·3h2o儀器：varioelcube元素分析儀；測量元素為c、h、o、n；dioenxdx-500型離子色譜儀；測量元素為f。元素分析(％)理論值為：h(5.98)，c(59.01)，n(11.47)，o(19.65)，f(3.89)。元素分析(％)測定值為：h(5.99)，c(59.02)，n(11.45)，o(19.64)，f(3.90)。與元素分析的理論值基本相符。2、晶型檢測取本發(fā)明制備得到的奧拉帕尼三水合物，使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的x-射線粉末衍射圖在6.3928°、6.9115°、12.6931°、15.1126°、15.9045°、17.7123°、19.2086°、19.7743°、20.2325°、21.0346°、22.2218°、29.0633°、30.4218°處顯示有特征峰。3、差熱分析及熱重分析對本發(fā)明制備的奧拉帕尼三水合物進行熱重和差熱分析，結果如附圖2和附圖3所示；結果表明，本品在100℃左右快速失去約3個水分子的重量；本品在約210℃處有吸熱峰，從側面證明了其為一種不同的晶型。4、水分分析采用卡式水分測定儀測定，本發(fā)明的奧拉帕尼三水合物的水含量為11.06-11.08％，與三水合物的理論含水量11.06％一致，證明本發(fā)明含3分子的結晶水。5、純度檢測經(jīng)hplc純度檢測，本發(fā)明制備得到的奧拉帕尼三水合物的純度可達到99.97～99.99％。6、熔點檢測取本發(fā)明制備得到的奧拉帕尼三水合物進行檢測，熔點為209～211℃。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：(1)本發(fā)明所提供的奧拉帕尼三水合物是一種不同于現(xiàn)有技術的新晶型；本發(fā)明所提供的奧拉帕尼三水合物的制備方法簡單易操作，反應條件溫和，收率大于99.8％，純度高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。(2)本發(fā)明提供的奧拉帕尼三水合物純度高、穩(wěn)定性好，經(jīng)實驗驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得到的奧拉帕尼三水合物溶解性顯著提高。本發(fā)明的奧拉帕尼三水合物制成的膠囊溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應用。附圖說明圖1為本發(fā)明制備的奧拉帕尼三水合物的x-射線粉末衍射圖譜。圖2為本發(fā)明實施例1制備的奧拉帕尼三水合物的熱重分析tga圖譜。圖3為本發(fā)明實施例1制備的奧拉帕尼三水合物的dsc圖譜。具體實施例以下用實施例對本發(fā)明的技術方案進行詳細說明，將有助于對本發(fā)明的技術方案的優(yōu)點、效果有更進一步的了解，實施例不限定本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明的保護范圍由權利要求來決定。實施例1：奧拉帕尼三水合物的制備(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入四甲基乙二胺/水(體積比為25:1.0)的混合溶液1000ml，加熱攪拌(30轉/分鐘)溶解1-2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液以每10分鐘1℃的速度降至-2℃，以1.0ml/min的速度滴加預冷的四甲基乙二胺500ml，繼續(xù)以每10分鐘1℃的速度降溫至-10℃析晶；(3)保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶1h，抽濾，水洗，40℃干燥，得白色結晶性粉末99.90g，收率99.90％，純度99.98％。所制得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖見圖1。實施例2：奧拉帕尼三水合物的制備(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入四甲基乙二胺/水(體積比為25:1.2)的混合溶液1200ml，加熱攪拌(50轉/分鐘)溶解1-2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液以每10分鐘3℃的速度降至-2℃，以2.0ml/min的速度滴加預冷的四甲基乙二胺1200ml，繼續(xù)以每10分鐘3℃的速度降溫至-10℃析晶；(3)保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶3h，抽濾，水洗，50℃干燥，得白色結晶性粉末99.89g，收率99.89％，純度99.97％。所制得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例3：奧拉帕尼三水合物的制備(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入四甲基乙二胺/水(體積比為25:1.1)的混合溶液1100ml，加熱攪拌(40轉/分鐘)溶解1-2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液以每10分鐘2℃的速度降至-2℃，以1.5ml/min的速度滴加預冷的四甲基乙二胺880ml，繼續(xù)以每10分鐘2℃的速度降溫至-9℃析晶；(3)保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶2h，抽濾，水洗，45℃干燥，得白色結晶性粉末99.95g，收率99.95％，純度99.99％。所制得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例4：奧拉帕尼三水合物的制備(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入四甲基乙二胺/水(體積比為25:1.1)的混合溶液1200ml，加熱攪拌(40轉/分鐘)溶解1-2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液以每10分鐘1℃的速度降至-2℃，以1.0ml/min的速度滴加預冷的四甲基乙二胺960ml，繼續(xù)以每10分鐘2℃的速度降溫至-8℃析晶；(3)保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶2h，抽濾，水洗，45℃干燥，得白色結晶性粉末99.92g，收率99.92％，純度99.98％。所制得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例5：奧拉帕尼三水合物的制備(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入四甲基乙二胺/水(體積比為25:1.0)的混合溶液1000ml，加熱攪拌(50轉/分鐘)溶解1-2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液以每10分鐘1℃的速度降至-2℃，以1.5ml/min的速度滴加預冷的四甲基乙二胺1000ml，繼續(xù)以每10分鐘3℃的速度降溫至-10℃析晶；(3)保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶3h，抽濾，水洗，50℃干燥，得白色結晶性粉末99.93g，收率99.93％，純度99.99％。所制得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例6：奧拉帕尼三水合物的制備(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入四甲基乙二胺/水(體積比為25:1.2)的混合溶液1200ml，加熱攪拌(30轉/分鐘)溶解1-2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液以每10分鐘3℃的速度降至-2℃，以2.0ml/min的速度滴加預冷的四甲基乙二胺1200ml，繼續(xù)以每10分鐘2℃的速度降溫至-9℃析晶；(3)保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶1h，抽濾，水洗，45℃干燥，得白色結晶性粉末99.92g，收率99.92％，純度99.98％。所制得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。下面通過實驗例進一步說明本發(fā)明：實驗例1：溶劑篩選試驗采用本發(fā)明的制備方法操作，具體如下：(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入1000ml溶劑a/溶劑b的混合溶液，加熱攪拌(30轉/分鐘)溶解1-2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液以每10分鐘3℃的速度降至-2℃，以1.0ml/min的速度滴加預冷的1000ml溶劑c，繼續(xù)以每10分鐘1℃的速度降溫至-10℃析晶；(3)保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶2h，抽濾，水洗，40℃干燥，得白色結晶性粉末。表1溶劑篩選實驗結果發(fā)明人在溶劑篩選過程中，對大多數(shù)有機溶劑進行了篩選，不同的組合結晶效果不同，在此僅列舉部分篩選試驗的數(shù)據(jù)。發(fā)明人在試驗過程中驚喜地發(fā)現(xiàn)在四甲基乙二胺/水混合溶劑體系溶解奧拉帕尼粗品，并用四甲基乙二胺析晶，效果相對于單用其他溶劑體系更好。然后進一步對四甲基乙二胺/水的混合溶劑的比例進行了篩選，發(fā)現(xiàn)當四甲基乙二胺/水的體積比為25:1.0～1.2時，效果是最好的，不僅純度高、收率高，而且通過實驗驚喜地發(fā)現(xiàn)其溶解性顯著提高。故最終確定選擇以四甲基乙二胺/水25:1.0～1.2為溶解溶劑，加四甲基乙二胺析晶，以做進一步篩選。實驗例2：結晶試驗條件篩選(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入四甲基乙二胺/水的混合溶液，加熱攪拌溶解1-2min，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至-2℃，滴加預冷的四甲基乙二胺，繼續(xù)降溫析晶；(3)保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶，抽濾，水洗，干燥，得白色結晶性粉末。表2-1結晶試驗條件篩選結果表2-2結晶試驗條件篩選結果表2-3結晶試驗條件篩選結果表2-4結晶試驗條件篩選結果關于結晶試驗條件的篩選試驗非常復雜，在此我們只列舉其中的一部分試驗結果。從上述試驗結果可以看出，晶體的結晶過程中存在太多的變量，每一個工藝參數(shù)的變化都可能對結果產(chǎn)生影響。發(fā)明人經(jīng)過大量試驗，最終確定了本發(fā)明技術方案的工藝。實驗例3：溶解度測定試驗品：本發(fā)明實施例1-6所制備的樣品；對照品1：參照專利cn105439961a實施例1、2制備的奧拉帕尼晶型i。對照品2：參照專利cn105254572a實施例1-3制備的奧拉帕尼晶型。對照品3：參照專利101528714a實施例1、3、5制備的奧拉帕尼晶型a。對照品4：參照專利cn101821242a實施例1-5制備的奧拉帕尼晶型l。對照品5：參照專利cn106554315a實施例1制備的奧拉帕尼一水合物晶型化合物。對照品6：參照專利cn105985294a實施例1-4制備的奧拉帕尼。對照品7：參照專利cn105061328a實施例1-4制備的奧拉帕尼。對照品8：參照專利cn105085407a實施例一、二、三制備的奧拉帕尼。對照品9：參照專利cn105503739a實施例1-4制備的奧拉帕尼。對照品10：參照專利cn105820126a實施例4-1、4-2、4-3制備的奧拉帕尼。對照品11：參照文獻j.am.chem.soc.2014，136，6142-6147制得的奧拉帕尼。對照品12：參照文獻j.med.chem.，2008，51：6581-6591制得的奧拉帕尼。對照品13：參照南京工業(yè)大學2012年碩士論文《奧拉帕尼及其類似物合成研究》報道的方法制得的奧拉帕尼。上述對照品均為經(jīng)過多次重復實驗制得的晶型，并多次進行x射線粉末衍射檢測，待晶型穩(wěn)定(檢測結果基本一致)方可作為對照品(如原專利公開了附圖，則將測定圖與之對比，基本一致方可作為對照品使用)。參照中國藥典2015年版二部凡例測定其溶解性，方法：取本品適量，分別加入水，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘，觀察30分鐘內的溶解情況，即得，結果見表3。表3本發(fā)明的晶型和對照品在水中溶解性試驗結果將上述實施例1-6溶解的水溶液樣品在25℃恒溫攪拌72小時，取樣5ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液20μl測定藥物含量即為水中溶解度(mg/ml)。結果見表4：表4本發(fā)明晶型與現(xiàn)有技術晶型在水中的溶解度對比從上表可以看出，25℃下，本發(fā)明奧拉帕尼新晶型的在水中的溶解度與現(xiàn)有技術相比，有顯著提高，取得了意料不到的技術效果。實驗例4：穩(wěn)定性試驗實驗例通過加速試驗和長期試驗，考察本發(fā)明提供的奧拉帕尼結晶的穩(wěn)定性。1、加速試驗取實施例1-3制備的樣品，于溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下放置6個月，分別于0、1、2、3、6個月末取樣測定性狀、有關物質、含量，結果見表5。表5：加速試驗結果(溫度40±2℃，相對濕度75±5％)從表5看出，本發(fā)明奧拉帕尼結晶在溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下放置6個月，有關物質含量沒有明顯升高，各指標均無明顯變化，含水量穩(wěn)定(3分子水)，從另一方面證明了該化合物中的水是結晶水不是吸附水。2、長期試驗取實施例1-3制備的樣品，于溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下放置6個月，分別于0、3、6、9、12、18、24個月末取樣測定性狀、有關物質、含量，結果見表6。表6：長期試驗結果(溫度25±2℃，相對濕度60±5％)從表6看出，本發(fā)明奧拉帕尼結晶在溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下放置24個月穩(wěn)定，各指標均無明顯變化，含水量穩(wěn)定(3分子水)，從另一方面證明了該化合物中的水是結晶水不是吸附水。其他實施例加速和長期試驗檢測結果一致。實驗例5：膠囊劑溶出度檢測參照專利cn106551916a實施例1的處方及工藝制備膠囊劑，所不同的是選擇不同的晶型化合物，分別制備得到膠囊劑，對得到的膠囊劑進行溶出度檢測，結果見表7。溶出檢測方法：采用籃法，在37℃和100rpm攪拌速度下，置于900ml的0.3％sds溶液中。在90分鐘后，取1ml樣品，并通過hplc檢測奧拉帕尼含量。表7溶出度檢測結果樣品溶出(％)樣品溶出(％)實施例1晶型制得的膠囊99.2對照品5晶型制得的膠囊97.8實施例2晶型制得的膠囊99.3對照品6晶型制得的膠囊98.0實施例3晶型制得的膠囊99.3對照品7晶型制得的膠囊98.1實施例4晶型制得的膠囊99.4對照品8晶型制得的膠囊98.0實施例5晶型制得的膠囊99.3對照品9晶型制得的膠囊97.7實施例6晶型制得的膠囊99.1對照品10晶型制得的膠囊97.9對照品1晶型制得的膠囊98.1對照品11晶型制得的膠囊98.6對照品2晶型制得的膠囊97.5對照品12晶型制得的膠囊98.0對照品3晶型制得的膠囊97.2對照品13晶型制得的膠囊98.1對照品4晶型制得的膠囊98.2由上述檢測結果可以看出，采用本發(fā)明晶型制得的膠囊劑比現(xiàn)有晶型制得的膠囊劑溶出度顯著提高。當前第1頁12