本發(fā)明涉及有機(jī)化工技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種前列腺素合成中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
前列腺素是一類具有多種生理活性的重要內(nèi)源性產(chǎn)物，根據(jù)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造所得到的衍生物很多也具有重要的生理活性，目前已有14個化合物上市用于治療青光眼、潰瘍、早孕、便秘及高血壓等疾病，在合成這些前列腺素過程中，很多時候會用到corey內(nèi)酯(1s,5r,6r,7r)-6-羥甲基-7-羥基-2-氧雜雙環(huán)[3·3·0]辛-3-酮或(3ar,6as)-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-酮，后者也可以容易地轉(zhuǎn)化為前者(葛淵源等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2013，44(7)，720-728)。同時，這兩個化合物也可以作為抑制乙肝病毒藥物恩替卡韋的中間體(沈國兵等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38(10)，749-752)。
corey內(nèi)酯(1s,5r,6r,7r)-6-羥甲基-7-羥基-2-氧雜雙環(huán)[3·3·0]辛-3-酮可以很容易的以(1s,5r)-2-氧雜雙環(huán)[3·3·0]辛-6-烯-3-酮為原料與多聚甲醛經(jīng)prins反應(yīng)然后水解而制得(馮澤旺等，精細(xì)化工，2008，25(7)，715-719)。
(3ar,6as)-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-酮的合成方法迄今已有多種報道，主要以環(huán)戊烯二為原料，可以通過對稱環(huán)戊-2-烯-1,4-二醇(m.naraetal,tetrahedron,1980,36,3161-3170)，或者通過baeyer-villiger氧化路線(r.f.newtonetal,j.chem.soc.perkintrans.i,1983,683-685),以及維生素b12的催化反應(yīng)(s.busato,tetrahedron,1990,46(9),3155-3166)。這幾條路線都涉及光學(xué)拆分，因而有50％的原料最后變成無用的化合物。
由于這個中間體的重要性，尋找更便捷的制備方法將給其后續(xù)藥物合成提供易得的原料，并最終降低藥物的成本。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的主要目的在于提供一種前列腺素合成中間體的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種前列腺素合成中間體的制備方法，所述前列腺素合成中間體為(3ar,6as)-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
其合成路徑如下：
包括以下步驟：
1)丁二醛在(s)-脯氨酸催化下進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)和閉環(huán)得到(3ar,6as)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇；
2)(3ar,6as)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇保護(hù)得(3ar,6as)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃；
3)(3ar,6as)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃脫羰基得到(3ar,6as)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃；
4)(3ar,6as)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃在稀鹽酸中脫除甲基保護(hù)基得(3ar,6as)-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇；
5)(3ar,6as)-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇氧化得到(3ar,6as)-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-酮的制備
完成前列腺素合成中間體的制備。
優(yōu)選地，所述步驟1)(s)-脯氨酸催化的羥醛縮合反應(yīng)在四氫呋喃中進(jìn)行，丁二醛濃度范圍0.1-1.0m，優(yōu)選濃度0.3-0.5m，(s)-脯氨酸用量為丁二醛質(zhì)量的1.0％-2.5％，優(yōu)選用量1.5-2.0％。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述步驟1)具體方法為：丁二醛在四氫呋喃中攪拌均勻后，(s)-脯氨酸一次性加入，10-40℃下攪拌36-48h，然后加入二芐胺三氟醋酸鹽；繼續(xù)在10-40℃下攪拌18-24h；反應(yīng)液濃縮后加入甲基特丁基醚，過濾，濾液濃縮后得(3ar,6as)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇粗品直接用于下一步反應(yīng)。
優(yōu)選地，所述步驟2)具體方法為：(3ar,6as)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇粗品溶于二氯甲烷中，10-40℃下加入甲醇、離子交換樹脂15和硫酸鎂，10-40℃下攪拌18-24h，反應(yīng)液過濾后濃縮，柱層析得(3ar,6as)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃。
優(yōu)選地，所述步驟3)反應(yīng)中的催化劑為三(三苯基膦)氯化銠，反應(yīng)物與三(三苯基膦)氯化銠摩爾比為1:0.5～1.0。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述步驟3)具體方法為：將(3ar,6as)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃與三(三苯基膦)氯化銠分別加入到苯甲腈中，加熱至110-150℃，保溫1-2小時，冰浴冷卻后加入乙醚，過濾，固體用乙醚洗滌，合并提取液，干燥后濃縮，柱層析提純后得(3ar,6as)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃。
優(yōu)選地，所述步驟4)的反應(yīng)溫度為10-40℃，優(yōu)選溫度為20-30℃。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述步驟4)具體方法為：將(3ar,6as)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃溶于1.5％鹽酸與四氫呋喃體積比為3：1.5-2.5的溶液中，10-40℃下攪拌18-24h，濃縮后用二氯甲烷提取，干燥后濃縮，得到(3ar,6as)-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇粗品。
優(yōu)選地，所述步驟5)氧化使用的氧化試劑為cro3-吡啶復(fù)合物(collins試劑)。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述步驟5)具體方法為：(3ar,6as)-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇粗品用collins氧化試劑氧化后，用乙醚提取，然后柱層析分離提純得(3ar,6as)-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-酮。
本發(fā)明有益效果如下：
1、根據(jù)本發(fā)明所制得(3ar,6as)-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-酮總收率20％左右。本發(fā)明所述的方法操作簡單，用價格便宜的(s)-脯氨酸為小分子催化劑，所得產(chǎn)品的光學(xué)純度符合要求，并且可實現(xiàn)公斤級別的規(guī)模制備。
2、原料價格低廉，丁二醛可以簡單地從2,5-二甲基四氫呋喃水解得到，同時我們將反應(yīng)在四氫呋喃中的濃度降低至1.0m以下進(jìn)行，溫度為室溫(10-40℃)?，F(xiàn)有技術(shù)中丁二醛的反應(yīng)濃度為2m，會產(chǎn)生大量的多聚物副產(chǎn)物，雙環(huán)烯醛的收率只在15％左右，但我們將反應(yīng)物丁二醛在四氫呋喃中的濃度降低至0.1～0.5m進(jìn)行，溫度為10～40℃(室溫)，選擇(s)-脯氨酸為催化劑，相比現(xiàn)有技術(shù)延長反應(yīng)時間至36～48h，發(fā)現(xiàn)多聚物副產(chǎn)物明顯減少，而產(chǎn)物增加，使得收率達(dá)到35％以上。
3、選擇(s)-脯氨酸為催化劑，(s)-脯氨酸作為不對稱合成的催化劑，價低易得。
4、可以不用光學(xué)純的拆分試劑進(jìn)行拆分，三廢減少，合成路線經(jīng)濟(jì)實用。
5、本發(fā)明提供的方法以丁二醛為起始原料，步驟少，反應(yīng)條件溫和，原料及試劑價廉易得，操作簡單，收率適中，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不局限于實施例表述的范圍。
實施例1(3ar,6as)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇的制備
丁二醛(5.75克，66.8毫摩爾)在四氫呋喃(130毫升)中25℃攪拌，(s)-脯氨酸(150毫克，1.3毫摩爾)一次性加入，25℃下攪拌反應(yīng)48h，然后加入二芐胺三氟醋酸鹽(416毫克，1.34毫摩爾)，繼續(xù)攪拌24h。反應(yīng)液濃縮至20毫升后加入30毫升甲基特丁基醚，過濾，濾液濃縮后得(3ar,6as)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-醇粗品直接用于下一步反應(yīng)。
實施例2(3ar,6as)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃的制備
將上述得到的粗品溶于12毫升二氯甲烷中，25℃下加入甲醇(340毫克)、離子交換樹脂15(76毫克)和硫酸鎂(1.6克)，攪拌24h，反應(yīng)液過濾后濃縮，柱層析得(3ar,6as)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃2.10克。兩步總收率35％，氫核磁圖譜與文獻(xiàn)一致。
實施例3(3ar,6as)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃的制備
將180毫克(3ar,6as)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃(1.0毫摩爾)與三(三苯基膦)氯化銠(0.8克，0.8毫摩爾)分別加入到苯甲腈(5毫升)中，加熱至130℃，保溫1.5小時，冰浴冷卻后加入乙醚，過濾，固體用乙醚洗滌，合并提取液，干燥后濃縮，柱層析提純后得(3ar,6as)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃129毫克，收率85％，1hnmr(dmso-d6)δ:1.95(brs,2h),2.41(m,2h),2.58(m,1h),3.24(m,1h),3.27(s,3h),5.10(m,1h)。
實施例4(3ar,6as)-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-酮的制備
將152毫克(3ar,6as)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃(1.0毫摩爾)溶于1.5％鹽酸/四氫呋喃(3:2)中，25℃下攪拌24h，濃縮后用二氯甲烷提取，干燥后濃縮。粗品用collins氧化試劑氧化后，用乙醚提取，然后柱層析分離提純，得(3ar,6as)-3,3a,6,6a-四氫-2h-環(huán)戊并[b]呋喃-2-酮105毫克，收率83％，核磁圖譜與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。
上述的實施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，而不應(yīng)視為對于本發(fā)明的限制，本申請中的實施例及實施例中的特征在不沖突的情況下，可以相互任意組合。本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)以權(quán)利要求記載的技術(shù)方案，包括權(quán)利要求記載的技術(shù)方案中技術(shù)特征的等同替換方案為保護(hù)范圍。即在此范圍內(nèi)的等同替換改進(jìn)，也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。