本發(fā)明涉及一種喹啉基化合物的合成方法，更特別地涉及一種作為醫(yī)藥中間體的2-(8-喹啉基)乙酮化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
取代的喹啉基結(jié)構(gòu)存在于眾多天然產(chǎn)物化合物和生物活性分子中，是許多藥物活性化合物和農(nóng)業(yè)活性化合物的重要骨架結(jié)構(gòu)之一。芳基取代的2-(8-喹啉基)乙酮化合物作為重要藥物合成中間體，可以通過多種反應(yīng)而進(jìn)行基團(tuán)的拓展和修飾，從而得到生物活性化合物。
近年來報(bào)道了一些有關(guān)2-(8-喹啉基)乙酮化合物的合成方法，例如nagarajubarsu等,chemcomm.。然而，現(xiàn)有的這些方法卻仍存在著一些缺陷，例如產(chǎn)物產(chǎn)率較低、操作復(fù)雜、成本高昂等，影響該類化合物的大規(guī)模生產(chǎn)和利用。為克服上述缺陷，本發(fā)明提供了一種2-(8-喹啉基)乙酮化合物的新的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中取代的2-(8-喹啉基)乙酮化合物合成方法存在的上述產(chǎn)率較低、操作復(fù)雜、成本高昂等缺陷，本發(fā)明人對(duì)該類化合物的制備方法進(jìn)行了深入的研究，從而獲得一種取代的2-(8-喹啉基)乙酮化合物的新合成方法。
本發(fā)明提供了一種取代的2-(8-喹啉基)乙酮化合物的合成方法，包括以下步驟：在鎳催化劑和配體的存在下，喹啉n-氧化物和式(i)取代的炔烴化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式(i)取代的2-(8-喹啉基)乙酮化合物。
其中，ar1、ar2各自獨(dú)立地選自c1-c6烷基、未取代或取代的c6-c14芳基；ar1、ar2可以相同或不同；所述取代基選自h、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、硝基、氰基或苯基。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種取代的2-(8-喹啉基)乙酮化合物的合成方法在鎳催化劑和配體的存在下，喹啉n-氧化物和式(i')取代的炔烴化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式(ii')取代的2-(8-喹啉基)乙酮化合物，
其中，r1、r2各自獨(dú)立地選自選自h、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、硝基、氰基或苯基，r1、r2可以相同或不同。
本發(fā)明所述c1-c6烷基選自具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
本發(fā)明所述c1-c6烷氧基選自具有上述含義的c1-c6烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
本發(fā)明所述鹵素選自f、cl、br或i。
本發(fā)明所述c1-c6鹵代烷基的含義是指c1-c6烷基上的氫原子部分或全部被鹵素原子取代后得到的基團(tuán)，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
本發(fā)明所述“芳基”表示含有6-14個(gè)環(huán)原子，或6-12個(gè)環(huán)原子，或6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，其中每一個(gè)環(huán)體系包含3-7個(gè)原子組成的環(huán)，且有一個(gè)或多個(gè)附著點(diǎn)與分子的其余部分相連。芳基基團(tuán)的實(shí)例可以包括苯基，茚基，萘基和蒽等。所述芳基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。
本發(fā)明所述取代的2-(8-喹啉基)乙酮化合物的合成方法，包括以下步驟：在催化劑和配體的存在下，喹啉n-氧化物和式(i)的炔烴化合物在有機(jī)溶劑中，80-120℃下反應(yīng)12-24小時(shí)，反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，使用石油醚/乙酸乙酯作為洗脫液，得所述式(ii)化合物。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述銅催化劑選自乙酸鎳、硫酸鎳、檸檬酸鎳中的任意一種，優(yōu)選檸檬酸鎳。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述配體結(jié)構(gòu)式為
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為所述有機(jī)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙酸乙酯、正己烷、丙酮、二氧六環(huán)、乙醚、乙酸、苯、甲醇、乙醇、氯苯等中的任意一種或任意多種的混合物。其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與式(i)化合物的摩爾比為1:1-2，例如可為1:1.1、1:1.5或1:1.8。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.5，例如可為1:0.11、1:0.12、1:0.15或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與配體的摩爾比為1:0.1-0.5，例如可為1:0.11、1:0.12、1:0.15或1:0.2。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種取代的2-(8-喹啉基)乙酮化合物的合成方法，所述方法通過催化反應(yīng)體系的選擇、催化體系的協(xié)同作用，從而實(shí)現(xiàn)了取代的2-(8-喹啉基)乙酮化合物的高收率合成，具有良好的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
實(shí)施例1
在惰性氣體保護(hù)下，在反應(yīng)器中加入10ml的n,n-二甲基甲酰胺，并依次向其中加入1.2mmol喹啉n-氧化物、1.0mmol上式(i-1)化合物、0.15mmol檸檬酸鎳催化劑、0.15mmol配體，攪拌加熱升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，使用石油醚/乙酸乙酯作為洗脫液，得到上述式(ii-1)化合物，產(chǎn)率為95.2％。1hnmr(cdcl3,600mhz):δ8.86(dd,j＝4.2,1.8hz,1h),8.21-8.19(m,2h),8.12(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.70(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),7.49-7.33(m,11h),7.32-7.29(m,1h)。
實(shí)施例2
在惰性氣體保護(hù)下，向反應(yīng)器中加入10ml的n,n-二甲基甲酰胺，并依次向其中加入1.5mmol喹啉n-氧化物、1.0mmol上式(i-2)化合物、0.15mmol檸檬酸鎳催化劑、0.15mmol配體，攪拌加熱升溫至110℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，使用石油醚/乙酸乙酯作為洗脫液，得到上述式(ii-2)化合物，產(chǎn)率為90.7％。1hnmr(cdcl3,600mhz):δ8.82(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.14(dd,j＝8.2,1.7hz,1h),8.02-7.99(m,2h),7.74(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.45(t,j＝7.7hz,1h),7.40-7.32(m,9h)。
實(shí)施例3
在惰性氣體保護(hù)下，向反應(yīng)器中加入10ml的n,n-二甲基甲酰胺，并依次向其中加入1.2mmol喹啉n-氧化物、1.0mmol上式(i-3)化合物、0.12mmol檸檬酸鎳催化劑、0.12mmol配體，攪拌加熱升溫至110℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，使用石油醚/乙酸乙酯作為洗脫液，得到上述式(ii-3)化合物，產(chǎn)率為87.3％。1hnmr(cdcl3,600mhz):δ8.86(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.2-－8.15(m,3h),7.75(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.65-7.62(m,4h),7.58(d,j＝8.2hz,2h),7.50(s,1h),7.49(t,j＝7.7hz,1h),7.44(dd,j＝8.3,4.2hz,1h),7.38(dd,j＝7.3,1.4hz,1h)。
實(shí)施例4：
在惰性氣體保護(hù)下，在反應(yīng)器中加入10ml的n,n-二甲基甲酰胺，并依次向其中加入1.2mmol喹啉n-氧化物、1.0mmol上式(i-1)化合物、0.15mmol乙酸鎳、0.15mmol配體，攪拌加熱升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，使用石油醚/乙酸乙酯作為洗脫液，得到上述式(ii-1)化合物，產(chǎn)率為91.4％。
實(shí)施例5：
在惰性氣體保護(hù)下，在反應(yīng)器中加入10ml的n,n-二甲基甲酰胺，并依次向其中加入1.2mmol喹啉n-氧化物、1.0mmol上式(i-1)化合物、0.12mmol硫酸鎳、0.12mmol配體，攪拌加熱升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，使用石油醚/乙酸乙酯作為洗脫液，得到上述式(ii-1)化合物，產(chǎn)率為87.5％。
實(shí)施例6：
將實(shí)施例1-3中的制備方法不使用配體l(其它步驟按照實(shí)施例1-3的方法)，進(jìn)行反應(yīng)分別得到目標(biāo)化合物的產(chǎn)率均低于42％，相比于本發(fā)明實(shí)施例1-3大幅度降低，表明配體的存在使催化反應(yīng)體系中配體與催化劑相互協(xié)同，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，提高了該反應(yīng)的催化效果，操作簡單，并獲得良好的收率。
這些實(shí)施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。