專利名稱：一種醫(yī)藥中間體蘆竹堿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新的制備方法，更確切地說(shuō)本發(fā)明涉及用鹽酸及非離子表面活性劑為催化劑制備蘆竹堿中間體的新方法。
背景技術(shù)：
蘆竹堿又稱3-二甲氨基甲基吲哚(CA87-52-5)是一種重要的生物堿及醫(yī)藥中間體。目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成蘆竹堿的方法主要有以下幾種①吲哚、甲醛、二甲胺在冰醋酸介質(zhì)中反應(yīng)，收率約98％，但冰醋酸的耗量為吲哚的2.5倍。[Kuhn H，etal，Chem，Ber.，1937，70，567]②3-甲醛吲哚、硼氫化鈉、二甲胺在甲醇介質(zhì)中反應(yīng)，收率72％。此方法溶劑使用量少，但收率低。[Fumiio Yamada，et al，Heterocycles1993，36(12)，2783-804]③吲哚、N，N-二甲基氯化銨反應(yīng)，用干燥的二氯甲烷做溶劑，收率98％。此方法原料制取不易，溶劑易揮發(fā)。[Alan P K，etal，Heterocycles，1980，14(1)，55-58]從以上方法可知即便是收率高的合成方法，也不適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。因?yàn)檫@些方法要么冰醋酸耗量過(guò)大，造成產(chǎn)品成本偏高，要么二氯甲烷(沸點(diǎn)39℃)揮發(fā)嚴(yán)重，不僅使產(chǎn)品成本高而且還有安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
為改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種醫(yī)藥中間體蘆竹堿的制備方法。本發(fā)明選用非離子表面活性劑為催化劑，以廉價(jià)的無(wú)機(jī)酸鹽酸全部代替冰醋酸，在不使用任何溶劑的情況下，可得到純度96％，收率90％以上的蘆竹堿產(chǎn)品，完全適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明是采用吲哚、二甲胺、甲醛為主要原料，選用非離子表面活性劑為催化劑，以廉價(jià)的無(wú)機(jī)酸鹽酸全部代替冰醋酸，在酸性介質(zhì)下進(jìn)行的縮合反應(yīng)。具體過(guò)程是1、將33％的二甲胺溶液放入配有水冷凝管的反應(yīng)器中，投入量為0.05mol～1.0mol；2、加入鹽酸至酸性，鹽酸的加入量為0.07mol～1.10mol；3、30℃以下加入甲醛0.05mol～1.0mol、吲哚0.05mol～1.0mol，以非離子表面活性劑為催化劑，催化劑的加入量為吲哚的1％～10％，在15～65℃下反應(yīng)5～15小時(shí)；4、最后加入20％的氫氧化鈉溶液中和至堿性，生成白色蘆竹堿固體，過(guò)濾、水洗、干燥，得到純度96％、收率90％以上的蘆竹堿產(chǎn)品。
所述的催化劑非離子表面活性劑包括烷氧基化物型、多元醇酯型及它們的混合物。例如十八烷基聚氧乙烯醚、烷基聚氧丙烯聚氧乙烯聚醚、月桂酸聚乙二醇酯、硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸聚乙二醇酯、油酸聚乙二醇酯。
與現(xiàn)有技術(shù)相比的優(yōu)點(diǎn)是采用非離子表面活性劑為催化劑，在不使用任何溶劑的情況下，以廉價(jià)的無(wú)機(jī)酸鹽酸全部代替冰醋酸，工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度、收率高，極大的降低產(chǎn)品成本，每噸產(chǎn)品可節(jié)省人民幣5000元以上，完全適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供的蘆竹堿制備方法其實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步可以從下面的實(shí)施例進(jìn)一步予以證實(shí)，但本發(fā)明決非僅限于實(shí)施例。
實(shí)施例1在配有水冷凝管的反應(yīng)器中加入33％的二甲胺溶液0.1mol，滴加濃鹽酸0.12mol，在25℃下加入0.1mol甲醛、0.1mol吲哚、0.3g烷基聚氧丙烯聚氧乙烯聚醚，15～65℃下反應(yīng)6hrs，然后加入20％的氫氧化鈉溶液攪拌至堿性，析出白色蘆竹堿固體，過(guò)濾、水洗、干燥，得到產(chǎn)品15.7g，純度94.5％，相對(duì)于吲哚的收率為85％。
實(shí)施例2在配有水冷凝管的反應(yīng)器中加入33％的二甲胺溶液0.3mol，滴加15％的鹽酸100ml，在20℃下加入0.3mol甲醛、0.3mol吲哚、1.8g硬脂酸聚乙二醇酯，15～65℃反應(yīng)12hrs，然后加入20％的氫氧化鈉溶液攪拌至堿性，析出白色蘆竹堿固體，過(guò)濾、水洗、干燥，得到產(chǎn)品50g，純度96.2％，相對(duì)于吲哚的收率為92％。
實(shí)施例3在配有水冷凝管的反應(yīng)器中加入33％的二甲胺溶液1mol，滴加15％的鹽酸100ml，在20℃下加入1mol甲醛、1mol吲哚、4g硬脂酸聚乙二醇酯，15～65℃反應(yīng)12hrs，然后加入20％的氫氧化鈉溶液攪拌至堿性，析出白色蘆竹堿固體，過(guò)濾、水洗、干燥。純度96.2％，相對(duì)于吲哚的收率為92％。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥中間體蘆竹堿的制備方法，其特征在于本發(fā)明是采用吲哚、二甲胺、甲醛為主要原料，選用非離子表面活性劑為催化劑，以廉價(jià)的無(wú)機(jī)酸鹽酸全部代替冰醋酸，在酸性介質(zhì)下進(jìn)行的縮合反應(yīng)，具體過(guò)程是1)33％的二甲胺溶液放入配有水冷凝管的反應(yīng)器中，投入量為0.05mol～1.0mol；2)加入鹽酸至酸性，鹽酸的加入量為0.07mol～1.10mol；3)30℃以下加入甲醛0.05mol～1.0mol、吲哚0.05mol～1.0mol，以非離子表面活性劑為催化劑，催化劑的加入量為吲哚的1％～10％，在15～65℃下反應(yīng)5～15小時(shí)；4)最后加入20％的氫氧化鈉溶液中和至堿性，生成白色蘆竹堿固體，過(guò)濾、水洗、干燥，得到純度96％、收率90％以上的蘆竹堿產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)藥中間體蘆竹堿的制備方法，其特征在于所述的催化劑非離子表面活性劑包括烷氧基化物型、多元醇酯型及它們的混合物；例如十八烷基聚氧乙烯醚、烷基聚氧丙烯聚氧乙烯聚醚、月桂酸聚乙二醇酯、硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸聚乙二醇酯、油酸聚乙二醇酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用中間體的制備方法，其特征在于用非離子表面活性劑和鹽酸代替大量的醋酸加入二甲胺溶液中，然后加入甲醛和吲哚，一定溫度下反應(yīng)5～15小時(shí)，加堿中和即可得到純度96％、收率90％以上的蘆竹堿產(chǎn)品。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于用廉價(jià)的無(wú)機(jī)酸代替冰醋酸，極大的降低產(chǎn)品成本，得到的產(chǎn)品無(wú)需精制即可進(jìn)行下一步反應(yīng)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D209/00GK1556104SQ20041001060
公開(kāi)日2004年12月22日 申請(qǐng)日期2004年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月2日
發(fā)明者屈彬, 屈 彬 申請(qǐng)人:鞍山熱能研究院