本發(fā)明涉及到依折麥布的精制方法，屬于醫(yī)藥化學領域。
背景技術：
依折麥布(ezetimibe)，化學名稱：(3r，4s)-1-(4-氟苯基)-3-〔(3s)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基〕-4-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，化學式為：
依折麥布是由先靈葆雅公司和默克公司聯(lián)合研制開發(fā)的首個選擇性膽固醇吸收抑制劑，且是首個獲得fda批準的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物。fda分別于2002年10月、2004年7月批準了由先靈葆雅公司和默克公司推出的依折麥布片劑和依折麥布辛伐他汀復方片劑，后先靈葆雅公司于2009年被默克(merck)公司收購；依折麥布片于2002年11月在德國上市。
目前，依折麥布的精制方法多采用重結晶法，如公開號為cn102850390a的中國專利申請公開了一種依折麥布的制備工藝，采用依折麥布粗品精制方法為乙酸乙酯與正庚烷重結晶；公開號為cn103739537a、102993077a、cn104072398a的中國專利申請公開了一種依折麥布的制備工藝，采用依折麥布粗品精制方法為異丙醇與水重結晶；公開號為cn104356041a的中國專利申請公開了一種依折麥布的制備工藝，采用依折麥布粗品精制方法為乙酸甲醇水重結晶。
但是，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現上述方法的異構體含量、收率、雜質等質量控制仍需進一步提高，在此應用背景下，本發(fā)明的發(fā)明人欲提供一種異構體含量低、收率高、雜質少的依折麥布的精制方法。
技術實現要素：
本發(fā)明所解決的技術問題是提供一種依折麥布的精制方法，是采用叔丁醇與水作為精制溶劑系統(tǒng)，其中水為反溶劑，作用為將依折麥布從叔丁醇溶液中析晶出來。最終得到了異構體含量低、收率高、雜質少的依折麥布。
本發(fā)明精制溶劑系統(tǒng)的加入方式包含兩種方法：一、將依折麥布溶于叔丁醇，加熱攪拌，溶清過濾，然后向該溶液中加水；二、直接將依折麥布溶于叔丁醇和水，然后加熱攪拌，溶清過濾。具體步驟如下：
方法一：
a)將依折麥布粗品溶于叔丁醇中，加熱；
b)將步驟a)所得溶液加入水中，冷卻攪拌析晶；
c)從析晶溶液中回收得到依折麥布。
方法二：
a)將依折麥布粗品溶于叔丁醇/水溶液中，加熱；
b)冷卻攪拌析晶；
c)從析晶溶液中回收得到依折麥布。上述技術方案中，方法一步驟a)中依折麥布叔丁醇溶液的加熱溫度為為40～60℃，優(yōu)選45～55℃。
上述技術方案中，方法一步驟b)加入水的溫度為30～60℃，優(yōu)選40～50℃。
上述技術方案中，方法一步驟b)加水方式是向依折麥布叔丁醇溶液中加水，具體的加水方式有滴加、計量泵打入、緩慢壓入或分批加入；優(yōu)選采用滴加。
上述技術方案中，方法二步驟a)中加熱溫度為40～60℃，優(yōu)選55～60℃。
上述技術方案中，本發(fā)明精制方法中，精制溶劑系統(tǒng)中叔丁醇的體積用量(ml)為依折麥布質量用量(g)的4～20倍，優(yōu)選5～10倍；水的用量為與叔丁醇用量體積比為2～0.2，優(yōu)選1～0.3。
其中，精制溶劑系統(tǒng)的水優(yōu)選采用純化水。
上述技術方案中，方法一或方法二的步驟b)冷卻攪拌析晶的冷卻溫度為0～15℃；冷卻方式為冰水??；攪拌時間為2.5～3.5h，優(yōu)選3h。降溫的目的是提高重結晶收率。
上述技術方案中，方法一或方法二的步驟c)從析晶溶液中回收得到依折麥布是經過步驟b)冷卻攪拌析晶后，過濾得到晶體，然后真空干燥得依折麥布精品。
其中，過濾包括離心甩濾、抽濾等常規(guī)方法；真空干燥溫度為45～50℃。
通過本發(fā)明精制方法，得到了異構體含量低、收率高、雜質少的依折麥布，這是因為采用本發(fā)明精制溶劑系統(tǒng)，以水作為反溶劑，改善了依折麥布的精制效果。尤其是發(fā)明人發(fā)現，析晶速度以及叔丁醇與反溶劑的使用比例對異構體雜質的除雜效果以及收率有直接影響，因此通過本發(fā)明精制溶劑系統(tǒng)配合溶解溫度，最終實現了良好的精制除雜效果。本發(fā)明精制方法收率高達80-95％。本發(fā)明精制方法能夠有效的提高依折麥布的精制收率和純度，有效去除異構體。具有操作簡便易行，成本低的優(yōu)點。
具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內容再作進一步的詳細說明，說明但不限制本發(fā)明。
實施例一
1l三口瓶中加入50g依折麥布粗品(異構體含量0.2％)，300ml叔丁醇，加熱至50-55℃機械攪拌溶清過濾，得依折麥布溶液。另取1l三口瓶加入300ml純化水，機械攪拌加熱至45-50℃。滴加入依折麥布溶液中，滴加完畢后冰水浴冷卻下攪拌3h，過濾至干。45-50℃真空干燥，得46.5g白色固體產物依折麥布，收率93.0％，純度99.63％，異構體雜質為0.12％，其他單個雜質均小0.1％。
實施例二
1l三口瓶中加入50g依折麥布粗品(異構體含量0.2％)，300ml叔丁醇，加熱至50-55℃機械攪拌溶清過濾，得依折麥布溶液。另取1l三口瓶加入150ml純化水，機械攪拌加熱至45-50℃。滴加入依折麥布溶液中，滴加完畢后冰水浴冷卻下攪拌3h，過濾至干。45-50℃真空干燥，得44.5g白色固體產物依折麥布，收率89.0％，純度99.65％，異構體雜質為0.07％，其他單個雜質均小于0.1％。
實施例三
1l三口瓶中加入50g依折麥布粗品(異構體含量0.2％)，300ml叔丁醇，150ml純化水。加熱至60℃機械攪拌溶清過濾。冰水浴冷卻下攪拌3h，過濾至干。45-50℃真空干燥，得45.2g白色固體產物依折麥布，收率90.4％，純度99.76％，異構體雜質為0.06％，其他單個雜質均小于0.1％。
實施例四
1l三口瓶中加入50g依折麥布粗品(異構體含量0.2％)，300ml叔丁醇，300ml純化水。加熱至60℃機械攪拌溶清過濾。冰水浴冷卻下攪拌3h，過濾至干。45-50℃真空干燥，得46.7g白色固體產物依折麥布，收率93.4％，純度99.68％，異構體雜質為0.09％，其他單個雜質均小于0.1％。