本發(fā)明屬于藥物化學
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種5-氨基-4-硝基吡咯酮化合物及制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：化學合成豐富了人們物質(zhì)世界的同時，不可避免地帶來諸多問題，包括資源和能源的浪費、環(huán)境的污染。而如何應(yīng)對化學合成帶來的污染已成為化學工作者急需思考的問題。理想的化學合成應(yīng)該是一個綠色環(huán)保和高效低碳的過程?！熬G色化學”認為在設(shè)計合成產(chǎn)物和路線時候，應(yīng)該盡可能的消除或者減少有害物質(zhì)的產(chǎn)生，遵循原子經(jīng)濟性和過程綠色性等原則。吡咯酮是一類重要的雜環(huán)化合物，可作為合成重要天然產(chǎn)物、藥物及有機配體的中間體，吡咯酮衍生物具有廣譜的生物活性，如抗腫瘤、抗真菌、抗艾滋、鎮(zhèn)靜、除草、殺蟲等多種活性。目前已有多種吡咯酮藥物批準用于臨床使用，如具有鎮(zhèn)靜功能的抗癲癇藥物奈拉西坦(nebracetam)、治療腦損傷的奧拉西坦(oxiracetam)等。由于吡咯酮類化合物廣譜的生物活性，該類化合物多年來一直備受有機化學和藥物學家廣泛關(guān)注，如：tummalar.k.reddy,chanli,xiaoxiaguo,helenek.myrvang,peterm.fischer,andlodewijkv.dekkerj.med.chem.,2011,54,2080–2094；luoyang,de-xianwang,zhi-tanghuangandmei-xiangwangj.am.chem.soc.,2009,131,10390–10391；cn201610329014.7(汪鋼強、楊甜宏、蔣龍強、孫紹發(fā)、汪艦)公開了一種1,3-二氫-2h-吡咯酮衍生物的合成；cn201610065858.5(付正云)開了一種藥物中間體吡咯酮類化合物的合成方法；cn201510569833.4(劉冠男)公開了一種吡咯酮類化合物及其制備方法和抗hiv-1應(yīng)用。到目前為止已有大量文獻報道合成該類化合物的方法，但這些方法通常需要重金屬催化或高溫等條件，且大多產(chǎn)生有害物質(zhì)，浪費資源。因此發(fā)展“綠色化學”的方法簡便合成具有殺蟲活性的吡咯酮藥物具有重要學術(shù)價值和藥用價值。因此采用綠色簡潔合成吡咯酮類藥物可克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種5-氨基-4-硝基吡咯酮化合物及制備方法和應(yīng)用，該類化合物具有良好的殺鹵蟲活性，極具應(yīng)用前景。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：5-氨基-4-硝基吡咯酮類化合物，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)如式(i)所示：其中，式(i)中，z為氧原子或氮原子；r為氫原子、烷基、苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、苯乙基、取代苯乙基；r'為氫原子、烷基、苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、苯乙基、取代苯乙基、無取代基。本發(fā)明還提供一種上述5-氨基-4-硝基吡咯酮類化合物的制備方法，包括如下步驟：在室溫或加熱條件下，在有機溶劑或水中，將如式(ii)所示的1,1-烯二胺類化合物與如式(iii)所示的馬來酸酐或馬來酰亞胺類化合物進行加成環(huán)化反應(yīng)，制得如式(i)所示5-氨基-4-硝基吡咯酮類化合物；式(ii)中，r為氫原子、烷基、苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、苯乙基、取代苯乙基；式(iii)中，z為氧原子或氮原子；r'為氫原子、烷基、苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、苯乙基、取代苯乙基、無取代基。進一步，優(yōu)選的是，式(ii)1,1-烯二胺類化合物與如式(iii)馬來酸酐或馬來酰亞胺類化合物的摩爾比為1:1～1:2。進一步，優(yōu)選的是，反應(yīng)溫度為20～120℃。進一步，優(yōu)選的是，反應(yīng)時間為20分鐘～12小時。進一步，優(yōu)選的是，所述的有機溶劑為乙醇、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二氧六環(huán)和乙腈中的一種或幾種溶劑的混合溶劑。進一步，優(yōu)選的是，式(ii)1,1-烯二胺類化合物的摩爾與有機溶劑體積比為1mmol：12～30ml。本發(fā)明還同時提供上述5-氨基-4-硝基吡咯酮類化合物及作為制備殺蟲藥物的應(yīng)用。本發(fā)明中所述的取代不限于單取代，多取代也是可以的，取代基沒有特殊限制。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果為：本發(fā)明利用簡單易得的原料式(ii)1,1-烯二胺類化合物與如式(iii)馬來酸酐或馬來酰亞胺通過一步反應(yīng)得到一系列結(jié)構(gòu)新穎的5-氨基-4-硝基吡咯酮類化合物(iii)。本發(fā)明的合成工藝簡單綠色環(huán)保、高效，條件溫和，產(chǎn)率高，且滿足原子經(jīng)濟原則。本發(fā)明化合物1～4、9、12、16～17共8個化合物的8小時校正死亡率為33.8％～64.16％，比對照藥物吡蟲啉的8小時校正死亡率30.26％要高。表明這8個化合物的殺鹵蟲活性比對照吡蟲啉要好。進一步將這8個化合物進行復(fù)篩，按照梯度濃度測試它們對鹵蟲的殺蟲能力，通過spss軟件模擬求出其8小時的半致死濃度(ld50-8h)。結(jié)果表明，這8個化合物的8小時的半致死濃度為0.385～0.683mg/ml，比對照藥物吡蟲啉的8小時的半致死濃度0.767mg/ml要低，表明化合物1～4、9、12、16～17這8個化合物具有較好的殺蟲活性。本發(fā)明5-氨基-4-硝基吡咯酮類化合物具有良好的殺蟲活性，應(yīng)用前景顯著。附圖說明圖1為化合物1的核磁共振碳譜。圖2為化合物1的高分辨質(zhì)譜。圖3為化合物2的高分辨質(zhì)譜。圖4為化合物3的核磁共振氫譜。圖5為化合物4的高分辨質(zhì)譜。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體技術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進行。所用試劑、儀器等未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。以下進一步解釋本發(fā)明的硝基吡咯酮化合物合成的一般方法，但本發(fā)明硝基吡咯酮化合物的制備方法不局限于此。本發(fā)明的5-氨基-4-硝基吡咯酮類化合物方法如下：在室溫或加熱條件下，在有機溶劑或水中，將如式(ii)所示的1,1-烯二胺類化合物與如式(iii)所示的馬來酸酐或馬來酰亞胺類化合物進行加成環(huán)化反應(yīng)，制得如式(i)所示5-氨基-4-硝基吡咯酮類化合物；式(ii)中，r為氫原子、烷基、苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、苯乙基、取代苯乙基；式(iii)中，z為氧原子或氮原子；r'為氫原子、烷基、苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、苯乙基、取代苯乙基、無取代基。反應(yīng)中，溶劑不作具體規(guī)定，常為乙醇、丙酮、甲醇、水、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、1,4-二氧六環(huán)、乙腈中的一種或幾種溶劑的混合溶劑；反應(yīng)溫度不作具體規(guī)定，常為20～120℃；反應(yīng)時間不作具體規(guī)定，常為20分鐘～12小時。反應(yīng)過程采用tlc檢測跟蹤，當檢測到反應(yīng)完成，將反應(yīng)液進行減壓濃縮至原體積的1/2-1/4，此時有固體析出，進行抽濾，將所得固體進行洗滌或重結(jié)晶，之后烘干，即得到如式(i)所示5-氨基-4-硝基吡咯酮類化合物純品。產(chǎn)物重結(jié)晶或洗滌分離用溶劑不作具體規(guī)定，常為乙醇、乙醇和水的混合溶劑(乙醇和水的體積比＝10:1～1:1)、乙醚。反應(yīng)中，對于1摩爾的式(ii)化合物，式(iii)化合物的用量優(yōu)選為1:1～1:2摩爾。反應(yīng)的收率常大于90％。式(ii)和式(iii)的化合物是公知的，可商購或者可按公知的方法制備。對于本發(fā)明產(chǎn)品的干燥方法本發(fā)明沒有具體要求，可采用烘干、自然干燥、紅外燈下干燥等干燥方法。殺鹵蟲活性測定：(王興紅，博士學位論文，鬼臼類植物內(nèi)生真菌的研究[d].昆明：云南大學生命科學學院，2006.)1.鹵蟲孵化：在燒杯中加入200ml的人工海水(nacl28.150g，kcl0.670g，mgcl2·6h2o5.510g，mgso4·7h2o6.920g，cacl2·2h2o1.450g，加去離子水定容到1000ml，用nahco3調(diào)節(jié)ph值為8.0)，在電爐上加熱到30℃。加入少許鹵蟲卵，放入有25w燈泡照明的桶里，30℃孵化24h，用分液漏斗分離出活動力旺盛的鹵蟲備用。2.樣品處理：在96孔細胞培養(yǎng)板中每孔加入50μl藥液和100μl的人工海水，再加入50μl帶鹵蟲的海水，每孔鹵蟲數(shù)6～8尾。對照組加入人工海水，30℃培養(yǎng)。對活性較強的藥液，將藥液用人工海水稀釋成不同的倍數(shù)后測定，每個樣品重復(fù)8孔。3.觀察計數(shù)：加樣培養(yǎng)8小時后，用雙筒解剖鏡分別計死亡個體數(shù)和總個體數(shù)，殺鹵蟲活性用校正死亡率表示。存活率＝8小時存活個體數(shù)/總個體數(shù)×100％校正死亡率＝(對照組存活率-處理組存活率)/對照組存活率×100％運用spss軟件計算各處回歸解析法計算各藥劑的回歸方程、相關(guān)系數(shù)的平方r2，(r在一元線性方程就直接是因變量自變量的相關(guān)系數(shù)，多元則是復(fù)相關(guān)系數(shù)r2就是相關(guān)系數(shù)的平方)、ld50等比較兩藥劑毒力的大小。下面結(jié)合部分具體實施方案對本發(fā)明進行詳述。這些實施例僅用于說明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明的范圍。實施例中的制備方案僅為優(yōu)選方案，但本發(fā)明并不局限于優(yōu)選制備方案。第一部分合成實施例實施例1：2-(5-氨基-1-甲基-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物1)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-甲基-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,58.5mg)和馬來酸酐(0.75mmol,73.5mg)后，加入乙醇(10ml)磁力攪拌下，20℃反應(yīng)20分鐘后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時有大量固體析出，進行抽濾，所得固體用1毫升乙醇洗滌得黃色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品2-(5-氨基-1-甲基-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物1)，產(chǎn)率91％。熔點：171.9–173.6℃。波譜數(shù)據(jù)為：1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):δ＝12.39(br,1h,cooh),9.24(br,2h,nh),3.74(t,j＝4.6hz,1h,ch),3.07(s,3h,ch3),3.03(dd,j＝17.2hz,5.2hz,1h,coch2),2.85(dd,j＝17.1hz,4.1hz,1h,coch2)；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):δ＝174.1,172.3,157.7,150.3,105.1,40.0,32.3,26.4，如圖1所示；hrms(esi-tof,[m+h]+):理論值c7h10n3o5+,216.0615；實測值,216.0615，如圖2所示。實施例2：合成2-(5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物2)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-氟苯基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,98.5mg)和馬來酸酐(0.5mmol,49mg)后，加入乙醇(6ml)磁力攪拌下，20℃反應(yīng)20分鐘后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時有固體析出，進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇重結(jié)晶得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品2-(5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物2)，產(chǎn)率90％。熔點：212.9–215.8℃。hrms(esi-tof,[m+h]+):理論值c13h14n3o5+,292.0928；實測值,292.0925，如圖3所示。實施例3：合成2-(5-氨基-1-芐基-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物3)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-芐基-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,96.5mg)和馬來酸酐(0.75mmol,73.5mg)后加入丙酮(10ml)磁力攪拌下，25℃反應(yīng)20分鐘后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時有固體析出，進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇重結(jié)晶得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品2-(5-氨基-1-芐基-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物3)，產(chǎn)率91％。熔點：167.2–169.5℃。波譜數(shù)據(jù)為：1hnmr(300mhz,dmso-d6)(δ,ppm):δ＝12.54(br,1h,cooh),9.32(br,1h,nh),9.28(br,1h,nh),7.34-7.39(m,5h,arh),5.01(d,j＝16.5hz,1h,ch2),4.90(d,j＝16.5hz,1h,ch2),3.95(t,j＝4.2hz,1h,ch),3.19(dd,j＝16.5hz,4.5hz,1h,coch2),2.95(dd,j＝17.4hz,3.9hz,1h,coch2)，如圖4所示；13cnmr(75mhz,dmso-d6)(δ,ppm):δ＝173.7,171.9,156.5,135.1,128.3,127.3,126.7,104.7,66.3,41.9,39.4；hrms(esi-tof,[m+h]+):理論值c13h14n3o5+,292.0928；實測值,292.0925。實施例4：合成2-(5-氨基-1-(4-氟芐基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物4)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-氟芐基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,106mg)和馬來酸酐(0.75mmol,73.5mg)后，加入二氯甲烷(15ml)磁力攪拌下，20℃反應(yīng)20分鐘后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至4毫升時有固體析出，進行抽濾，所得固體用5毫升乙醇重結(jié)晶得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品2-(5-氨基-1-(4-氟芐基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物4)，產(chǎn)率90％。熔點：187.2–189.5℃。波譜數(shù)據(jù)為：1hnmr(500mhz,dmso-d6)(δ,ppm):δ＝12.48(br,1h,cooh),9.29(br,2h,nh),7.14-7.41(m,4h,arh),4.94(d,j＝16.5hz,1h,ch2),4.83(d,j＝16.5hz,1h,ch2),3.88(t,j＝3.5hz,1h,ch),3.15(dd,j＝17.5hz,5.0hz,1h,coch2),2.90(dd,j＝17.5hz,3.5hz,1h,coch2)；13cnmr(125mhz,dmso-d6)(δ,ppm):δ＝174.2,172.4,162.0(d,1jc–f＝242.5hz),156.9,131.8(d,4jc–f＝2.5hz),129.5(d,3jc–f＝7.5hz),115.6(d,2jc–f＝20.0hz),105.2,41.8,40.1,32.1；hrms(esi-tof,[m+h]+):理論值c13h13n3o5f+,310.0834；實測值,310.0830，如圖5所示。實施例5：合成2-(5-氨基-1-(4-甲氧基苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物5)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-甲氧基苯乙基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,118.6mg)和馬來酸酐(0.75mmol,73.5mg)后，加入甲醇(10ml)磁力攪拌下，20℃反應(yīng)20分鐘后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時有固體析出，進行抽濾，所得固體用4毫升乙醇重結(jié)晶得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品2-(5-氨基-1-(4-甲氧基苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物5)，產(chǎn)率93％。熔點：1180.4–182.1℃。高分辨質(zhì)譜c15h18n3o6+[m+h]+,理論值336.1190；實測值,336.1185。實施例6：合成2-(5-氨基-1-(3-氟苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物6)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(3-氟苯乙基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,112.5mg)和馬來酸酐(1mmol,98mg)后，加入水(15ml)磁力攪拌下，25℃反應(yīng)20分鐘后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至4毫升時有固體析出，進行抽濾，所得固體用3毫升乙醚洗滌得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品2-(5-氨基-1-(3-氟苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物6)，產(chǎn)率87％。熔點：181.6–182.0℃。高分辨質(zhì)譜：c14h15fn3o5[m+h]+,理論值324.0990；實際值,324.0987.實施例7：合成2-(5-氨基-1-(4-甲基苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物7)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-甲基苯乙基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,110.5mg)和馬來酸酐(0.75mmol,73.5mg)后，加入乙酸乙酯(10ml)磁力攪拌下，室溫反應(yīng)40分鐘后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時有固體析出，進行抽濾，所得固體用5毫升乙醚重結(jié)晶白色固體2-(5-氨基-1-(4-甲基苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酸(化合物7),產(chǎn)率90％。熔點：182.9–183.9℃。高分辨質(zhì)譜c15h18n3o5+[m+h]+,理論值320.1241；實測值,320.1237。實施例8：合成2-(5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酰胺(化合物8)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-氟苯基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,98.5mg)和馬來酰亞胺(0.6mmol,58.2mg)后，加入乙腈(10ml)磁力攪拌下，40℃反應(yīng)6小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用3毫升(乙醇/水體積比＝1:1)的混合溶劑重結(jié)晶得黃色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品2-(5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酰胺(化合物8)，產(chǎn)率94％。熔點：224.3–227.8℃。波譜數(shù)據(jù)為：1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):δ＝11.15(br,1h,nh),8.18(br,2h,nh),7.32-7.42(m,4h,arh),4.12(dd,j＝9.1hz,5.7hz,1h,ch),2.88(dd,j＝17.5hz,9.2hz,1h,coch2),2.60(dd,j＝17.0hz,5.2hz,1h,coch2)；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):δ＝178.5,178.1,161.3(d,1jc–f＝241.5hz),157.2,132.1,128.7(d,3jc–f＝9.0hz),117.1(d,2jc–f＝22.5hz),107.4,40.1,34.6；hrms(esi-tof,[m+na]+):理論值c12h11n4o4fna+,317.0657；實測值,317.0650.實施例9：合成2-(5-氨基-1-(4-氟芐基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酰胺(化合物9)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-氟芐基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,105.5mg)和馬來酰亞胺(0.5mmol,48.5mg)后，加入乙醇(10ml)磁力攪拌下，50℃反應(yīng)4小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升(乙醇/水體積比＝10:1)的混合溶劑洗滌沉淀得黃色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品2-(5-氨基-1-(4-氟芐基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酰胺(化合物9)，產(chǎn)率96％。熔點：203.2–204.2℃。波譜數(shù)據(jù)為：1hnmr(500mhz,dmso-d6)(δ,ppm):δ＝11.11(br,1h,nh),10.50(br,1h,nh),8.01(br,2h,nh),7.40-7.42(m,2h,arh),7.22-7.25(m,2h,arh),4.56(d,j＝16.5hz,1h,ch2),4.52(d,j＝16.0hz,1h,ch2),4.02(dd,j＝9.0hz,5.5hz,1h,ch),2.83(dd,j＝17.5hz,9.0hz,1h,coch2),2.56(dd,j＝17.5hz,5.5hz,1h,coch2)；13cnmr(125mhz,dmso-d6)(δ,ppm):δ＝178.5,178.1,162.3(d,1jc–f＝241.3hz),157.5,133.4(d,4jc–f＝2.5hz),130.0(d,3jc–f＝8.8hz),115.9(d,2jc–f＝21.3hz),107.0,44.4,40.1,34.5；hrms(esi-tof,[m+h]+):理論值c13h14n4o4f,309.0994；實測值,309.0987.實施例10：合成2-(5-氨基-1-(4-氯苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酰胺(化合物10)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-氯苯乙基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,120.8mg)和馬來酰亞胺(0.7mmol,67.9mg)后，加入乙醇(10ml)磁力攪拌下，60℃反應(yīng)4小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇/水體積比＝5:1的混合溶劑洗滌沉淀得白色固體2-(5-氨基-1-(4-氯苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酰胺(化合物10),產(chǎn)率94％。熔點：194.9–195.8℃。高分辨質(zhì)譜c14h16cln4o4+[m+h]+,理論值339.0855；實測值339.0862。實施例11：合成2-(5-氨基-1-(4-甲基苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酰胺(化合物11)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-甲基苯乙基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,110.5mg)和馬來酰亞胺(0.6mmol,58.2mg)后，加入1,4-二氧六環(huán)(10ml)磁力攪拌下，100℃反應(yīng)4小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇/水體積比＝1:1的混合溶劑洗滌沉淀得白色固體2-(5-氨基-1-(4-甲基苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)乙酰胺(化合物11),產(chǎn)率95％。熔點：196.9–197.8℃。高分辨質(zhì)譜c15h19n4o4+[m+h]+,理論值319.1401；實測值,319.1403。實施例12：合成2-(5-氨基-1-甲基-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-苯基乙酰胺(化合物12)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-甲基-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,58.5mg)和n-苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,103.9mg)后，加入n,n-二甲基甲酰胺(10ml)磁力攪拌下，120℃反應(yīng)3小時。過濾后用1毫升乙醇洗滌沉淀，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品2-(5-氨基-1-甲基-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-苯基乙酰胺(化合物12)，產(chǎn)率92％。熔點：182.0–183.5℃。高分辨質(zhì)譜c13h14n4o4na+[m+na]+,理論值313.0907；實測值,313.0911。實施例13：合成2-(5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-苯基乙酰胺(化合物9)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-氟苯基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,98.5mg)和n-苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,103.9mg)(0.6mmol,58.2mg)后，加入甲苯(10ml)磁力攪拌下，100℃反應(yīng)4小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇洗滌沉淀得白色固體2-(5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-苯基乙酰胺(化合物13),產(chǎn)率94％。熔點：219.2–220.7℃。高分辨質(zhì)譜c18h15fn4o4na+[m+na]+,理論值393.0970；實測值,393.0969。實施例14：合成2-(5-氨基-1-(4-氟芐基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-苯基乙酰胺(化合物14)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-氟芐基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,105.5mg)和n-苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,103.9mg)(0.6mmol,58.2mg)后，加入乙醇(10ml)磁力攪拌下，40℃反應(yīng)6小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇洗滌沉淀得白色固體2-(5-氨基-1-(4-氟芐基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-苯基乙酰胺(化合物14),產(chǎn)率95％。熔點：213.0–214.3℃。高分辨質(zhì)譜c19h17fn4o4na+[m+na]+,理論值407.1126；實測值,407.1128。實施例15：合成2-(5-氨基-1-(4-甲氧基苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-苯基乙酰胺(化合物15)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-甲氧基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,118.5mg)和n-苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,103.9mg)(0.6mmol,58.2mg)后，加入乙醇(10ml)磁力攪拌下，40℃反應(yīng)6小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇洗滌沉淀得白色固體2-(5-氨基-1-(4-甲氧基苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-苯基乙酰胺(化合物15),產(chǎn)率90％。熔點：198.3–199.0℃。高分辨質(zhì)譜c20h21n4o4+[m+h]+,理論值381.1557；實測值,381.1566。實施例16：合成2-(5-氨基-1-(4-氯苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-苯基乙酰胺(化合物16)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-氯苯乙基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,120.8mg)和n-苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,103.9mg)后，加入乙醇(10ml)磁力攪拌下，40℃反應(yīng)4小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇/水體積比＝1:1的混合溶劑洗滌沉淀得白色固體2-(5-氨基-1-(4-氯苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-苯基乙酰胺(化合物16),產(chǎn)率91％。熔點：192.9–194.5℃。高分辨質(zhì)譜c20h19cln4o4na+[m+na]+,理論值437.0987；實測值,437.0989。實施例17：合成2-(5-氨基-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物17)：在25毫升圓底燒瓶中加入2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,51.5mg)和n-對氟苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,114.6mg)后，加入乙醇(15ml)磁力攪拌下，40℃反應(yīng)6小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇洗滌沉淀得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品2-(5-氨基-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物17)，產(chǎn)率92％。熔點：222.2–224.0℃。高分辨質(zhì)譜c12h11fn4o4na+[m+na]+,理論值317.0657；實測值,317.0662。實施例18：合成2-(5-氨基-1-(4-甲基芐基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物18)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-甲基芐基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,103.6mg)和n-對氟苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,114.6mg)后，加入乙醇(15ml)磁力攪拌下，40℃反應(yīng)6小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇洗滌沉淀得白色固體2-(5-氨基-1-(4-甲基芐基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物18),產(chǎn)率92％。熔點：218.5–219.5℃。高分辨質(zhì)譜c20h20fn4o4+[m+h]+,理論值399.1463；實測值,399.1468。實施例19：合成2-(5-氨基-1-(4-氯苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物19)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-氯苯乙基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,120.8mg)和n-對氟苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,114.6mg)后，加入乙醇(15ml)磁力攪拌下，40℃反應(yīng)6小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇洗滌沉淀得白色固體2-(5-氨基-1-(4-氯苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物19),產(chǎn)率91％。熔點：194.0–195.6℃。高分辨質(zhì)譜c20h19clfn4o4+[m+h]+,理論值433.1073；實測值,433.1081。實施例20：合成2-(5-氨基-1-(4-甲基苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物20)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-甲基苯乙基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,110.6mg)和n-對氟苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,114.6mg)后，加入乙醇(15ml)磁力攪拌下，40℃反應(yīng)6小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇洗滌沉淀得白色固體2-(5-氨基-1-(4-甲基苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物20),產(chǎn)率90％。熔點：205.4–206.3℃。高分辨質(zhì)譜c21h22fn4o4+[m+h]+,理論值413.1620；實測值,413.1629。實施例21：合成(5-氨基-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(對甲苯基)乙酰胺(化合物21)：在25毫升圓底燒瓶中加入2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,51.5mg)和n-對甲基苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,112.2mg)后，加入乙醇(15ml)磁力攪拌下，40℃反應(yīng)6小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇洗滌沉淀得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品合成(5-氨基-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(對甲苯基)乙酰胺(化合物21),產(chǎn)率87％。熔點：198.9–200.5℃。高分辨質(zhì)譜c13h14n4o4na+[m+na]+,理論值313.0907；實測值,313.0911。實施例22：合成2-(5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(對甲苯基)乙酰胺(化合物22)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-氟苯基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,97.1mg)和n-對甲基苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,112.2mg)后，加入乙醇(15ml)磁力攪拌下，40℃反應(yīng)6小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用2毫升乙醇洗滌沉淀得白色固體2-(5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(對甲苯基)乙酰胺(化合物22),產(chǎn)率95％。熔點：195.7–200.2℃。高分辨質(zhì)譜c19h17fn4o4na+[m+na]+,理論值407.1126；實測值,407.1131。實施例23：合成2-(5-氨基-1-(4-甲基芐基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(對甲苯基)乙酰胺(化合物23)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-甲基芐基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,103.6mg)和n-對甲基苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,112.2mg)后，加入氯仿(15ml)磁力攪拌下，40℃反應(yīng)6小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用3毫升乙醇洗滌沉淀得白色固體2-(5-氨基-1-(4-甲基芐基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(對甲苯基)乙酰胺(化合物23),產(chǎn)率92％。熔點：216.9–219.7℃。高分辨質(zhì)譜c21h23n4o4+[m+h]+,理論值395.1714；實測值,395.1723。實施例24：合成2-(5-氨基-1-(4-氯苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(對甲苯基)乙酰胺(化合物24)：在25毫升圓底燒瓶中加入(e)-n-(4-氯苯乙基)-2-硝基乙烯-1,1-二胺(0.5mmol,120.8mg)和n-對甲基苯基馬來酰亞胺(0.6mmol,112.2mg)后，加入乙醇和乙腈各5ml，磁力攪拌下，40℃反應(yīng)12小時后將反應(yīng)液進行減壓濃縮至3毫升時進行抽濾，所得固體用3毫升乙醇重結(jié)晶得白色固體2-(5-氨基-1-(4-氯苯乙基)-4-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯-3-基)-n-(對甲苯基)乙酰胺(化合物24),產(chǎn)率91％。熔點：204.3–206.8℃。高分辨質(zhì)譜c21h22cln4o4+[m+h]+,理論值429.1324；實測值,429.1328。以上所合成的5-氨基-4-硝基吡咯酮類化合物，結(jié)構(gòu)如表1所示：表15-氨基-4-硝基吡咯酮類化合物的結(jié)構(gòu)式第二部分本發(fā)明化合物的殺蟲效果鹵蟲模型是篩選具有殺蟲活性物質(zhì)快速簡便的方法。我們隨機選擇20個化合物進行鹵蟲活性初步篩選。將農(nóng)藥吡蟲啉和本發(fā)明的化合物作對比，用0.500mg/ml的濃度測得8小時各化合物的校正死亡率。數(shù)據(jù)證實，本發(fā)明的化合物對鹵蟲有明顯的生物活性。數(shù)據(jù)結(jié)果如表2所示。表2本發(fā)明化合物對鹵蟲的8小時校正死亡率通過和吡蟲啉對照，本發(fā)明化合物1～4、9、12、16～17共8個化合物的8小時校正死亡率為33.8％～64.16％，比對照藥物吡蟲啉的8小時校正死亡率30.26％要高。表明這8個化合物的殺鹵蟲活性比對照吡蟲啉要好。進一步將這8個化合物進行復(fù)篩，按照梯度濃度測試它們對鹵蟲的殺蟲能力，通過spss軟件模擬求出其8小時的半致死濃度(ld50-8h)。數(shù)據(jù)結(jié)果如表3所示。結(jié)果表明，這8個化合物的8小時的半致死濃度為0.385～0.683mg/ml,比對照藥物吡蟲啉的8小時的半致死濃度0.767mg/ml要低，表明化合物1～4、9、12、16～17這8個化合物具有較好的殺蟲活性。表3本發(fā)明代表性化合物對鹵蟲的8小時半致死濃度(ld50-8h)化合物回歸方程ld50(mg/ml)相關(guān)系數(shù)/r1y＝1.600+5.591x0.5170.9812y＝0.674+4.705x0.6830.9613y＝0.506+2.114x0.5760.9934y＝0.256+0.744x0.4520.9939y＝0.976+3.106x0.4850.95312y＝1.033+4.011x0.5530.98716y＝1.368+4.762x0.5160.99817y＝0.935+2.254x0.3850.985吡蟲啉y＝0.267+2.321x0.7670.983注：r在一元線性方程就直接是因變量自變量的相關(guān)系數(shù)，多元則是復(fù)相關(guān)系數(shù)，r越接近于1，擬合程度越好，相關(guān)性也越高。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。當前第1頁12