依折麥布中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依折麥布中間體的制備方法，將(3R,4S)-4-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮，簡(jiǎn)稱RM1，加入到硼烷/二甲硫醚的反應(yīng)體系，再加入氧化劑反應(yīng)生成依折麥布中間體。該制備方法，用RM1作原料，二氯甲烷作溶劑作原料溶劑，用(R)-MeCBS/甲苯溶液作反應(yīng)催化劑，可以加快進(jìn)行反應(yīng)，并提高依折麥布中間體的收得率。
【專利說明】依折麥布中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及依折麥布中間體以及依折麥布中間體的制備 方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布（Ezetimibe)是由先靈葆雅制藥公司和默克公司聯(lián)合開發(fā)的新型膽 固醇吸收抑制劑。2002年11月首次在德國(guó)上市，同期在美國(guó)上市。本品是第一個(gè)獲得 美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物，其化學(xué)名為（3R，4S)-l-(4-氟苯 基）-3- [ (3S) -3- (4-氟苯基）-3-羥丙基]-4- (4-羥苯基）-2-氮雜環(huán)丁酮。
[0003] 依折麥布能夠選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降 低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲(chǔ)量。依折麥布是他汀治療的理想伴侶，與他汀劑量加 倍或換用更強(qiáng)效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治療達(dá)標(biāo)率，且安全性和耐受性良好。《選 擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2013)》指出，對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物膽 固醇水平不能達(dá)標(biāo)或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，聯(lián)合應(yīng)用他汀和依折麥布可視為 合理選擇。依折麥布也是冠心病高危和極高?；颊呓的懝檀级€治療的首選方案。
[0004] 合成依折麥布的方法有很多，但是難點(diǎn)在于分子中手性S-羥基的構(gòu)建。目前使用 最多的方法就是先構(gòu)建潛手性中間體芳酮?，F(xiàn)有的制備依折麥布中間體的方法存在的一個(gè) 普遍的問題就是收得率不高，這不僅會(huì)造成原料的浪費(fèi)，還會(huì)使藥品中含有的雜質(zhì)多，進(jìn)而 影響藥品的安全性和穩(wěn)定性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種制備依折麥布必須的中 間體以及該中間體的制備方法，以解決現(xiàn)有工藝中存在的收得率低的問題。
[0006] 本發(fā)明是采取以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)上述目的的。
[0007] 本發(fā)明提供一種依折麥布中間體，為具有結(jié)構(gòu)式I的化合物：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種依折麥布中間體的制備方法，其特征在于，在溶劑中，將具有結(jié)構(gòu)式π的 (3R, 4S) -4- [4-(節(jié)氧基）苯基]-1- (4-氟苯基）-3- [3- (4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮雜環(huán) 丁烷-2-酮，簡(jiǎn)稱RMl，加入到硼烷/二甲硫醚的反應(yīng)體系，再加入氧化劑反應(yīng)生成依折麥布 中間體，其反應(yīng)路線如下：
其中，所述溶劑為二氯甲烷；所述氧化劑為雙氧水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于具體為：在氮?dú)獗?護(hù)氛圍下，降溫至-5?5°C，將盛有二氯甲烷的反應(yīng)容器，加入硼烷/二甲硫醚，攪拌均勻 后，加入催化劑，溫度升高3°C，攪拌均勻；控制溫度在-5?5°C，滴加RMl和二氯甲烷的溶 液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌至RMl消失；然后控制溫度在-5?0°C滴加甲醇，滴加完畢后繼續(xù) 攪拌lh，加入5%H2O2水溶液和純水，攪拌Ih;靜置分液，向分離后的水層中加入二氯甲烷 萃取，然后合并分液后的有機(jī)相和萃取后的有機(jī)相，再經(jīng)洗滌、干燥、過濾、濃縮、重結(jié)晶后 得白色粉末即為依折麥布中間體； 所述催化劑為R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷/甲苯溶液； 所述硼烷/二甲硫醚與RMl的比例關(guān)系為〇.2ml:Ig;所述R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷/ 甲苯溶液與RMl的比例關(guān)系為〇.2ml:lg;所述滴加的甲醇與RMl的比例關(guān)系為0. 2ml:lg; 所述雙氧水與RMl的質(zhì)量比為I: (10?15)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于開始時(shí)加入的二氯 甲烷與硼烷/二甲硫醚的比例關(guān)系為Iml:1ml。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于用于溶解RMl的二 氯甲烷按照每IgRMl添加7ml二氯甲烷比例進(jìn)行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于所述二氯甲烷由三 氯甲烷替代。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4依折麥布中間體的制備方法，其特征在于所述二氯甲烷由三氯甲烷 替代。
7. 據(jù)權(quán)利要求2或3所述的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于檢測(cè)RMl消失 的具體方法為：滴加完RMl和二氯甲烷的溶液后，每攪拌設(shè)定時(shí)間，加入展開劑來監(jiān)控原料 冊(cè)1，若監(jiān)控不到冊(cè)1，說明RMl消失；所述展開劑由石油醚和乙酸乙酯按照體積比3:1配制 而成。
8. 權(quán)利要求2或3所述的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶方法為 先將濃縮后的物質(zhì)加入甲醇回流溶解，再降溫至5?15°C重結(jié)晶。
【文檔編號(hào)】C07D205/08GK104447473SQ201410623650
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月6日
【發(fā)明者】田興華, 晏柳清, 李建惠, 趙智程, 羅丹 申請(qǐng)人:成都森科制藥有限公司