本申請是申請?zhí)枮?01180058397.4、申請日為2011年10月27日、發(fā)明名稱為“用于單鹵代甲基基團轉(zhuǎn)移的基于锍離子的親電試劑、其制備和用途”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。

本發(fā)明提供了親電單鹵代甲基化試劑、其制備方法和使用該試劑制備單鹵代甲基化的生物活性化合物的方法。

背景技術：

單氟甲基(ch2f)是各種生物活性有機分子中很重要的結構部分。近來已經(jīng)出現(xiàn)對二-和單氟甲基化的化合物作為有機生物活性化合物的研究。因此，已經(jīng)開發(fā)了多種結構多樣的含-ch2f的藥物，如：氟喹酮、氟替卡松丙酸酯(jinbohu；weizhang；feiwang；chem.commum.,2009,7465-7478)、麻醉七氟烷和氟替卡松糠酸酯。單氟甲基化部分有效地和選擇性地引入到有機分子中通常直接地使用ch2fbr進行或間接地使用諸如ch2bri或ch2cli等的試劑進行。這些化合物被稱作哈龍或氟里昂(hcfc)，它們是氯氟烴(cfc)的子類。

此類化合物的用途包括制冷劑、發(fā)泡劑、醫(yī)療應用中的推進劑和脫脂溶劑(m.rossbergetal.“chlorinatedhydrocarbons”inullmann’sencyclopediaofindustrialchemistry2006,wiley-vch、weinheim)。

不幸的是，由于它們的高穩(wěn)定性，它們不像許多工業(yè)化學品一樣在低層大氣中分解。實際上它們逐漸積累并最終升至平流層。平流層中的紫外輻射使cfc解體，且釋放出的氯原子或溴原子破壞臭氧層。因此，根據(jù)蒙特利爾議定書，該類化合物的制造被逐步淘汰(pool,r.1989.replacementsforcfcshaveprovenelusive.science242:666)。根據(jù)蒙特利爾議定書，同意在2015年開始減少消耗臭氧的化學品的消費和生產(chǎn)。因此，需要備選的試劑代替使用消耗臭氧層的試劑來進行單氟甲基化。

近來，prakash等人報道了用于⁺ch2f直接轉(zhuǎn)移的新的親電單氟甲基化試劑(s-單氟甲基-s-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基锍三氟甲磺酸鹽和四氟硼酸鹽)(g.k.suryaprakash；istvanledneczki；sujithchacko；georgea.olah；org.lett.,vol.10,no.4,2008)，此試劑是昂貴的，這主要是由于取代基1,2,3,4-四甲基苯的成本。

這些試劑(s-單氟甲基-s-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基锍四氟硼酸鹽和三氟甲磺酸鹽)在含有“ch2f”部分的生物活性化合物的制備中成功地進行了試驗，如我們的共同未決專利申請pt105139中所報道。

技術實現(xiàn)要素：

根據(jù)本發(fā)明，我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，令人驚奇的是可以用其它取代的甲基基團-ch2x制備相同的試劑。尤其重要的是其中x為“好的離去基團”的試劑，所述好的離去基團如：氟、氯、溴、碘、磺酸酯、磷酸酯等?！半x去基團”是指帶著一對電子離開的分子碎片。我們優(yōu)選使用好的離去基團，例如，如本領域人員所清楚的為弱堿的離去基團。好的離去基團通常具有低的pka。這樣，優(yōu)選pka≤2或pka≤0。-1至-10或更低的pka通常是合適的?！昂玫碾x去基團”例如是強酸的共軛堿和弱堿。

在有機生物活性化合物的合成中，這些試劑可以用于將ch2x部分如ch2f、ch2cl、ch2br、ch2i等有效地和選擇性地引入有機生物活性化合物中或引入中間體中。在反應中產(chǎn)生中間體的情況下，終產(chǎn)物通過中間體的引入基團-ch2x轉(zhuǎn)化為期望的鹵代甲基而產(chǎn)生。

本發(fā)明旨在解決提供將–ch2x部分引入底物中的備選試劑的問題。我們已發(fā)現(xiàn)，這可以例如通過制備和使用表1中所示通式的試劑來實現(xiàn)。

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了通式a、b、c或d的化合物

其中：

●x＝f、cl、br、i、磺酸酯、磷酸酯或其它離去基團

●r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10各自獨立地選自h、烷基、芳基、炔基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、硝基、鹵素或氨基；優(yōu)選選自h、c1-c10烷基、芳基、c1-c10炔基、c1-c10烯基、c1-c10環(huán)烷基、c1-c10環(huán)烯基、c1-c10烷氧基、硝基、鹵素或氨基

●r11＝四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、鹵素、高氯酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根

●排除如下情況：x＝f且r1＝r2＝r3＝r4＝r5＝h且r6＝r7＝r8＝r9＝甲基，r10＝h且r11＝三氟甲磺酸根或四氟硼酸根；或

其中：

●x＝f、cl、br、i、磺酸酯、磷酸酯或其它離去基團；且

●r1、r2、r3、r4、r5各自獨立地選自h、烷基、芳基、炔基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、硝基、鹵素或氨基；優(yōu)選選自h、c1-c10烷基、芳基、c1-c10炔基、c1-c10烯基、c1-c10環(huán)烷基、c1-c10環(huán)烯基、c1-c10烷氧基、硝基、鹵素或氨基

●且

●r11＝四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、鹵素、高氯酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根；且

●r12＝樹脂、萘或取代的萘

●排除如下情況：x＝f且r1＝r2＝r3＝r4＝r5＝h且r6＝r7＝r8＝r9＝甲基，r10＝h且r11＝三氟甲磺酸根或四氟硼酸根；以及x＝f且r1＝r2＝r3＝r4＝r5＝h且r12＝聚(苯乙烯-共-二乙烯基苯)且r11＝三氟甲磺酸根或四氟硼酸根；或

其中：

●x＝f、cl、br、i、磺酸酯、磷酸酯或其它離去基團

●r13＝萘或取代的萘

●r6、r7、r8、r9、r10各自獨立地選自h、烷基、芳基、炔基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、硝基、鹵素或氨基；優(yōu)選選自h、c1-c10烷基、芳基、c1-c10炔基、c1-c10烯基、c1-c10環(huán)烷基、c1-c10環(huán)烯基、c1-c10烷氧基、硝基、鹵素或氨基

●r11＝四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、鹵素、高氯酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根；或

●x＝f、cl、br、i、磺酸酯、磷酸酯或其它離去基團

●r13＝萘或取代的萘

●r11＝四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、鹵素、高氯酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根

●r12＝樹脂、萘或取代的萘。

另一方面，本發(fā)明提供了用于制備含“ch2x”部分的有機生物活性化合物或其中間體的方法，該方法包括單鹵代甲基化步驟，其中使用的單鹵代甲基化試劑是本文所定義的通式a、b、c或d的化合物。

所述單鹵代甲基化步驟例如可以包括使用于所述有機生物活性化合物的中間體化合物與根據(jù)本發(fā)明的單鹵代甲基化試劑反應。所得化合物可以是所關注的生物活性化合物，或是進一步的中間體，該進一步的中間體接著可以被轉(zhuǎn)化成所關注的生物活性化合物。

另一方面，本發(fā)明提供了用于制備通式a、b、c或d的化合物的方法，其中該方法包括制備通式e或f的化合物和將該化合物轉(zhuǎn)化成通式a、b、c或d的化合物的步驟：

其中：

●r1、r2、r3、r4、r5各自獨立地選自h、烷基、芳基、炔基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、硝基、鹵素或氨基；優(yōu)選選自h、c1-c10烷基、芳基、c1-c10炔基、c1-c10烯基、c1-c10環(huán)烷基、c1-c10環(huán)烯基、c1-c10烷氧基、硝基、鹵素或氨基

●x＝f、cl、br、i、磺酸酯、磷酸酯或其它離去基團

其中：

●r12＝樹脂、萘或取代的萘

●x＝f、cl、br、i、磺酸酯、磷酸酯或其它離去基團。

另一方面，本發(fā)明提供了如本文所定義的根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備含“ch2x”部分的有機生物活性化合物的用途。

具體實施方式

表1–單鹵代甲基化試劑

這些試劑可以成功地用于制備含ch2x部分的單鹵代甲基化的有機生物活性化合物，如氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸酯、依碳酸氯替潑諾(loteprednoletabonate)和用于該化合物的中間體以及如專利us4335121、wo2007/57152、us2002/182185、de2904614、ch619968中描述的其它化合物。

本發(fā)明提供了單鹵代甲基化試劑、其制備方法和使用這些試劑制備單鹵代甲基化的有機生物活性化合物的方法。

本發(fā)明的一方面涉及表1中所述通式的單鹵代甲基化試劑和它們的制備。

根據(jù)表1中通式的本發(fā)明的單鹵代甲基化試劑可以例如在一鍋法反應中制備，分離各中間體或?qū)⒎磻c分離中間體組合。

反應可以由如表2中所述的有機化合物開始。

表2–原材料

這些化合物可以用來制備表3的中間體。

表3-中間體

反應可以在合適的溫度范圍內(nèi)在有機溶劑和有機或無機催化劑的存在下進行。反應可以在其它化合物如氧化劑、還原劑、有機或無機堿、鹵化劑的存在下進行。該試劑也可以以鹽的形式制備。

得到的單鹵代甲基化試劑可以通過任何常規(guī)方法分離和純化。該類方法的實例包括但不限于：從反應混合物直接結晶；通過在受控的ph下添加抗溶劑(anti-solvent)；通過在受控的ph下添加水；通過用有機溶劑萃取和用適當?shù)牟换烊艿南嘞礈欤煌ㄟ^在有機溶劑中重結晶或通過柱色譜法。在處理步驟過程中也可使用樹脂和活性炭用于純化單鹵代甲基化試劑。

該試劑可以如上所述地使用或者與固相結合使用。當試劑與樹脂結合時，這有助于從反應混合物中除去副產(chǎn)物。

本發(fā)明的另一方面涉及用上述的單鹵代甲基化試劑制備單鹵代甲基化的有機生物活性化合物的方法。

該單鹵代甲基化的有機生物活性化合物可以通過單鹵代甲基化試劑與底物反應而制備。例如，底物可以是中間體化合物，其為所關注的有機生物化合物的前體化合物，包括直接的前體化合物。該類前體化合物將是本領域人員所清楚的。

反應可以在合適的溫度范圍內(nèi)在有機溶劑和有機或無機催化劑的存在下進行。反應可以在其它化合物如氧化劑、還原劑、有機或無機堿、鹵化劑的存在下進行。

得到的單鹵代甲基化的有機生物活性化合物可以通過任何常規(guī)的方法分離和純化。該類方法的實例包括但不限于：從反應混合物結晶；向反應混合物添加抗溶劑；在受控的ph下添加水。有機生物活性化合物也可以通過用有機溶劑萃取和/或濃縮而分離，其中有機層可以在規(guī)定ph下用合適的不混溶的溶劑洗滌且可以含有還原劑。在洗滌后或洗滌過程中，有機層可以用干燥劑干燥。在處理步驟過程中也可使用樹脂和活性炭來純化有機萃取物。由如上所述的反應中分離出的單鹵代甲基化的有機生物活性化合物可以通過任何常規(guī)的方法純化，該類方法的實例包括但不限于：重結晶或柱色譜法。

所得到的單鹵代甲基化的有機生物活性化合物可以用作用已知的方式配制的藥物活性成分，并用在許多醫(yī)療病況的治療中。

說明性地給出下文的實施例，且絕不應當將其看作對本發(fā)明范圍的限制。

實施例1

由甲基苯基亞砜起始一鍋法合成單氟甲基苯基亞砜(化合物ii)

在氮氣氛下將甲基苯基亞砜(65g，463.61mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)中。將溶液冷卻到-5℃以下的溫度。保持相同的溫度，緩慢加入dast(100ml，1.65eq)。將反應混合物加溫到室溫并在此溫度下攪拌1小時，然后在相同溫度下過夜。將混合物冷卻到0℃后加入水(300ml)然后將反應混合物加溫直到20℃-25℃的溫度。攪拌所得混合物并分離各層。將水相用dcm(3x400ml)萃取。將合并的有機相用飽和的nahco3(400ml)和飽和的nacl溶液(400ml)洗滌，然后濃縮至干，得到油狀殘余物。將殘余物冷卻到0℃并溶解于甲醇(297.1ml)和水(59.4ml)的混合物中。分小批加入nbs(n-溴代琥珀酰亞胺(100.5g，1.5eq)并將所得溶液在相同溫度下攪拌直到反應完成。通過添加na2so3溶液(10％，300ml)而將混合物淬滅。加入飽和的nahco3溶液以調(diào)節(jié)ph為7-8，接著將混合物在30℃-35℃的溫度下真空濃縮。將殘余物用二氯甲烷(3x300ml)萃取。將合并的有機相用無水硫酸鈉干燥并接著真空濃縮得到粗產(chǎn)物為黃色油，58g。

實施例2

由甲基苯基硫醚起始制備單氟甲基苯基亞砜，分離各中間體

1)制備氯甲基苯基(化合物iii)

將甲基苯基硫醚(100g，805.13mmol)在氯苯(602ml)中稀釋。在氬氣氛下分小批加入n-氯代琥珀酰亞胺(ncs)(112.89g，1.05eq)，保持溫度在35℃-45℃之間。3小時后，過濾形成的懸浮液并用氯苯(50ml)洗滌固體。將濾液用水(3x300ml)洗滌。將所得有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過蒸餾而純化，得到98g(77％)期望的產(chǎn)物，為黃色油(40pa下的沸點：62℃)。

2)制備氟甲基苯基硫醚(化合物i)

將氟化銫(191.50g，2eq)加入到peg400(100ml)和乙腈(600ml)的混合物中。將混合物在氬氣氛下攪拌幾分鐘，接著通過蒸餾除去乙腈(100ml)。加入氯甲基苯基硫醚(100g，630.32mmol)并在80℃-85℃的溫度下將所得混合物攪拌6小時。過濾混合物并濃縮濾液。將粗產(chǎn)物通過蒸餾而純化，得到52.46g(58.5％)期望的產(chǎn)物，為淡黃色油(40pa下的沸點：43℃)。

3)制備單氟甲基苯基亞砜(化合物ii)

將氟甲基苯基硫醚(85g，351.63mmol)加入到甲醇(250ml)和水(50ml)的混合物中。將所得混合物冷卻到0℃-5℃的溫度。保持相同的溫度范圍分小批加入nbs(75.10g，1.2eq)。攪拌反應混合物直到反應完成，然后用na2so3溶液(10％，150ml)將其淬滅。用nahco3飽和溶液將反應混合物的ph值調(diào)節(jié)到7-8。將混合物在20℃-25℃的溫度下真空濃縮。用二氯甲烷(200ml，300ml)萃取殘余物。將合并的有機層用水(2x300ml)洗滌并濃縮到體積的1/3。加入庚烷(50ml)并將所得混合物再次濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/己烷30:70)，得到49.8g(89.6％)期望的產(chǎn)物，室溫下為無色油，其在-20℃下為白色固體。

實施例3

制備(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸鹽

在氬氣氛下將實施例2的單氟甲基苯基亞砜(645mg，4.08mmol)溶解于干燥的二乙醚(15ml)中。將鄰-二甲苯(0.54ml，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-50℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.68ml，1.0eq)。攪拌混合物直到反應完成。加入hbf4溶液(54％，1.12ml，2eq)并將所得懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾分離沉淀物四氟硼酸鹽，在0℃下用二乙醚洗滌和干燥。得到期望的產(chǎn)物，為淡黃色油狀固體(1.729g)。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.83(2h,d,j＝7.8hz),7.76-7.56(5h,m),7.43(1h,d,j＝8.1hz),6.54(2h,ddd,j＝46.4,j＝26.9,j＝9.3hz),2.37(3h,s),2.36(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ145.6,141.1,138.8,134.6,132.5,132.2,132.1,131.3,131.07,131.06,129.6,129.06,129.04,90.6(d,j＝241.9hz),20.1,19.9。ft-ir(膜):3018,2956,1448,1259,1162,1058,1029cm^-1。

實施例4

制備(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸鹽

在氬氣氛下將實施例2的單氟甲基苯基亞砜(1.01g，6.38mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。將對-二甲苯(0.87ml，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-50℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(1.07ml，1.0eq)。在相同的溫度下攪拌混合物直到反應完成。加入hbf4在et2o中的溶液(54％，1.76ml，2eq)，然后將所得混合物攪拌30分鐘。通過過濾分離固體，其在室溫下熔融。向油狀混合物中加入飽和的nahco3溶液(30ml)。將所得混合物用二氯甲烷萃取。將有機相用硫酸鎂干燥并濃縮至干。得到1.486g黃色油狀固體。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.80(2h,d,j＝7.8hz),7.77-7.74(1h,m),7.70-7.63(3h,m),7.49(1h,d,j＝7.9hz),7.38(1h,d,j＝7.9hz),6.64(2h,ddd,j＝46.8,j＝13.0,j＝9.5hz),2.53(3h,s),2.46(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ139.8,138.8,136.0,134.6,133.0,131.4,131.2,130.5,130.4,129.0,126.0,89.9(d,j＝241.4hz),21.1,19.5。ft-ir(膜):3018,2958,1494,1448,1259,1160,1060,1029cm^-1。

實施例5

由甲基對-甲苯基硫醚起始制備1-((氟甲基)亞硫?；?-4-甲基苯，分離各中間體

1)制備(氯甲基)(對-甲苯基)硫烷(化合物iv)

將甲基對-甲苯基硫醚(75g，542.27mmol)在氯苯(452ml)中稀釋。在氬氣氛下分小批加入n-氯代琥珀酰亞胺(ncs)(76.07g，1.05eq)，保持溫度為35℃-45℃。在相同的溫度范圍內(nèi)攪拌反應混合物直到反應完成。之后，溶液變成懸浮液。將形成的懸浮液過濾并將固體用氯苯(50ml)洗滌。將濾液用水(3x225ml)洗滌。將所得有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過蒸餾而純化，得到102.68g(100％)期望的產(chǎn)物，為黃色油(40pa下的沸點：96℃)。

2)制備(氟甲基)(對-甲苯基)硫烷(化合物v)

將氟化銫(149.55g，2eq)加入到peg400(90ml)和乙腈(540ml)的混合物中。將混合物在氬氣氛下攪拌幾分鐘，接著通過蒸餾除去乙腈(90ml)。加入(氯甲基)(對-甲苯基)硫烷(102.68g，492.25mmol)。在80℃-85℃的溫度下攪拌反應混合物直到反應完成。過濾形成的懸浮液并將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物通過蒸餾而純化，得到52.09g(68％)期望的產(chǎn)物，為淡黃色油(40pa下的沸點：57℃)。

3)制備1-((氟甲基)亞硫?；?-4-甲基苯(化合物vi)

將(氟甲基)(對-甲苯基)硫烷(52.09g，320.06mmol)加入到甲醇(250ml)和水(50ml)的混合物中。將所得混合物冷卻到0℃-5℃的溫度。保持相同的溫度范圍分小批加入nbs(68.36g，1.2eq)。在相同的溫度范圍下攪拌反應混合物直到反應完成。之后，通過加入na2so3(10％，150ml)將反應混合物淬滅。用飽和的nahco3溶液調(diào)節(jié)反應混合物的ph值為7-8。將混合物在20℃-25℃的溫度下真空濃縮。將殘余物用二氯甲烷(200ml，150ml)萃取。將合并的有機層用水(2x300ml)洗滌并濃縮到體積的1/3。加入庚烷(50ml)，然后通過蒸餾除去。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(乙酸乙酯/己烷30:70)純化，得到48.32g(88％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。

實施例6

制備(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(對-甲苯基)锍四氟硼酸鹽

在氬氣氛下將實施例5的1-((氟甲基)亞硫?；?-4-甲基苯(576mg，3.34mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。將鄰-二甲苯(0.445ml，1.10eq)加入到先前的溶液中。將混合物冷卻到-50℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定在-50℃以下后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.562ml，1eq)。攪拌混合物直到反應完成。添加hbf4在乙醚中的溶液(54％，0.921ml，2eq)。將所得懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾分離沉淀物四氟硼酸鹽并在0℃下用乙醚洗滌。得到期望的產(chǎn)物，為油狀固體(1.42g)。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.74(2h,d,j＝8.4hz),7.62(1h,s),7.57-7.47(1h,m),7.48(1h,d,j＝8.3hz),7.42(1h,d,j＝8.2hz),6.49(2h,d,j＝46.5hz),2.47(3h,s),2.37(3h,s),2.36(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.5,145.4,141.0,132.4,132.1,131.6,131.0,128.6,128.5,89.9(d,j＝240.2hz),21.5,19.9,19.6。ft-ir(膜):2985,1592,1492,1450,1295,1228,1066,1025cm^-1。

實施例7

制備(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(對-甲苯基)锍四氟硼酸鹽

在氬氣氛下將實施例5的1-((氟甲基)亞硫酰基)-4-甲基苯(535mg，3.38mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。將對-二甲苯(0.42ml，1.0eq)加入到先前的溶液中。將混合物冷卻到-50℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.52ml，0.92eq)。在相同的溫度下攪拌混合物直到反應完成。添加hbf4在乙醚中的溶液(54％，1.29ml，2.77eq)。將所得懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾分離沉淀物四氟硼酸鹽并在0℃下用乙醚洗滌。得到期望的產(chǎn)物，為淡黃色油狀固體(2.25g)。在室溫下加熱后

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.67(2h,d,j＝8.2hz),7.59(1h,s),7.47(3h,d,j＝8.2hz),7.35(1h,d,j＝7.8hz),6.51(2h,ddd,j＝46.0,j＝21.4,j＝9.4hz),2.51(3h,s),2.47(3h,s),2.45(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.5,139.7,138.4,135.9,133.1,132.2,131.1,130.0,128.5,119.8,116.2,89.0(d,j＝240.5hz),21.5,20.9,19.1。ft-ir(膜):1430,1255,1072,1031cm^-1。

實施例8

制備(氟甲基)(異丙基苯基)(對-甲苯基)锍四氟硼酸鹽

在氬氣氛下將實施例5的1-((氟甲基)亞硫?；?-4-甲基苯(738mg，4.29mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。將枯烯(0.66ml，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-50℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.72ml，1eq)。在相同的溫度下攪拌混合物直到反應完成。添加hbf4在乙醚中的溶液(54％，1.18ml，2eq)。將所得懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾分離沉淀物四氟硼酸鹽并在0℃下用乙醚洗滌。在室溫下加熱后得到期望的產(chǎn)物，為淡黃色油狀固體(2.22g)。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.78-7.74(4h,m),7.54-7.48(4h,m),6.51(2h,d,j＝46.5hz),3.02(1h,m),2.48(3h,s),1.28(6h,d,j＝6.8hz)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.4,132.1,131.5,131.3,130.3,129.7,124.7,90.8(d,j＝240.8hz),34.2,23.8,23.4,21.6。

ft-ir(膜):1592,1494,1450,1388,1292,1228,1180,1066,1029cm^-1。

實施例9

制備(叔丁基)苯基)(氟甲基)(對-甲苯基)锍三氟甲磺酸鹽

在氬氣氛下將實施例5的1-((氟甲基)亞硫?；?-4-甲基苯(624mg，3.62mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。將叔丁基苯(0.561ml，1eq)加入到先前的溶液中。將混合物冷卻到-50℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.61ml，1eq)。在相同的溫度下攪拌混合物直到反應完成。通過過濾分離沉淀物三氟甲磺酸鹽并在0℃下用乙醚洗滌。在室溫下加熱后得到期望的產(chǎn)物，為淡黃色油狀固體(1.089g)，它通過質(zhì)子nmr顯示為混合物。

實施例10

制備(叔丁基)苯基)(氟甲基)(對-甲苯基)锍四氟硼酸鹽

在氬氣氛下將實施例5的1-((氟甲基)亞硫酰基)-4-甲基苯(495mg，2.87mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。將叔丁基苯(0.445ml，1eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-50℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定在-50℃以下之后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.483ml，1eq)。在相同的溫度下攪拌混合物直到反應完成。添加hbf4在乙醚中的溶液(54％，0.791ml，2eq)，并將所得懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾分離沉淀物四氟硼酸鹽并在0℃下用乙醚洗滌。在室溫下加熱后得到0.5g(濕的)期望的產(chǎn)物，為淡黃色油狀固體。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.78-7.73(4h,m),7.53-7.50(4h,m),6.38(2h,d,j＝46.1hz),2.51(3h,s),1.32(9h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ147.0,132.4,131.4,131.1,130.9,128.9,125.3,117.8,90.0(d,j＝241.3hz),34.3,31.2,21.5。

ft-ir(膜):1498,1450,1276,1230,1186,1029cm^-1。

實施例11

制備(氟甲基)(萘-2-基)(對-甲苯基)锍四氟硼酸鹽

在氬氣氛下將實施例5的1-((氟甲基)亞硫?；?-4-甲基苯(481mg，2.79mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。將萘(393.8mg，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-50℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定在-50℃以下之后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.47ml，1eq)。在相同的溫度下攪拌混合物直到反應完成。添加hbf4在乙醚中的溶液(54％，0.77ml，2eq)。將所得懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾分離沉淀物四氟硼酸鹽并在0℃下用乙醚洗滌。在室溫下加熱后得到期望的產(chǎn)物，為黃色油狀固體(1.873g)。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.33(1h,d,j＝8.3hz),8.26(1h,d,j＝8.2hz),8.04-8.01(2h,m),7.82-7.78(3h,m),7.76-7.69(2h,m),7.49(2h,d,j＝8.3hz),6.65(2h,ddd,j＝46.8,j＝29.7,j＝9.5hz),2.46(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ147.0,135.8,134.3,132.3,131.4,131.3,130.6,130.0,129.6,128.3,121.7,116.5,115.8,90.7(d,j＝89.6hz),21.4。ft-ir(膜):1592,1494,1450,1448,1267,1066,1027cm^-1。

實施例12

制備(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(對-甲苯基)锍三氟甲磺酸鹽

在氬氣氛下將實施例5的1-((氟甲基)亞硫?；?-4-甲基苯(3g，17.42mmol)溶解于干燥的乙醚(100ml)中。將1,2,3,4-四甲基苯(2.60ml，1.0eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-10℃以下的溫度。保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(2.93ml，1eq)。在相同的溫度下攪拌混合物直到反應完成。形成粉紅色的懸浮液并在3小時后變?yōu)榈疑珣腋∫?。通過過濾分離沉淀物三氟甲磺酸鹽，在0℃下用乙醚洗滌并在30℃以下的溫度真空干燥。得到5.68g(79.44％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.68(2h,d,j＝8.0hz),7.47-7.42(3h,m),6.53(2h,ddd,j＝46.8,j＝22.5,j＝9.2hz),2.48(3h,s),2.45(3h,s),2.37(3h,s),2.29(3h,s),2.28(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.0,143.7,139.3,138.1,137.0,132.1,130.9,128.2,128.1,122.1,118.9,117.4,116.6,89.8(d,j＝240.0hz),21.6,21.1,17.6,16.88,16.80。ft-ir(kbr):3054,3004,2960,2888,1592,1459,1272,1251,1224,1159,1066,1027。

實施例13

制備(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(對-甲苯基)锍四氟硼酸鹽

在氬氣氛下將實施例5的1-((氟甲基)亞硫?；?-4-甲基苯(1.5g，8.71mmol)溶解于干燥的乙醚(50ml)中。將1,2,3,4-四甲基苯(1.3ml，1eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-10℃以下的溫度。保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(1.46ml，1eq)。在相同的溫度下攪拌混合物直到反應完成。形成粉紅色的懸浮液并在3小時后變?yōu)榈疑珣腋∫?。通過過濾分離沉淀物三氟甲磺酸鹽并在0℃下用乙醚洗滌。將固體溶解于二氯甲烷(20ml)中并將所得有機溶液用nabf41n溶液(6x30ml)洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并濃縮至干。得到1.67g期望的產(chǎn)物，為白色固體。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.67(2h,d,j＝8.2hz),7.47-7.42(3h,m),6.46(2h,ddd,j＝46.7,j＝17.2,j＝9.4hz),2.48(3h,s),2.45(3h,s),2.37(3h,s),2.29(3h,s),2.27(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.0,143.7,139.3,138.1,137.1,132.1,130.9,128.2,128.1,117.4,116.6,89.5(d,j＝239.2hz),21.6,21.1,17.6,16.89,16.82。ft-ir(kbr):3039,2975,2962,1590,1492,1450,1066,1037,1008。

實施例14

使用(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸鹽作為試劑在二氯甲烷中制備氟替卡松17-丙酸酯

在氬氣氛下將實施例4的17-丙酸酯硫代羥酸(100mg，0.21mmol)溶解于二氯甲烷(7ml)中。加入碳酸銫(0.041mg，0.6eq)和(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸鹽(131mg，1.5eq)。將反應混合物攪拌過夜，然后用水(5ml)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3x3ml)萃取。將合并的有機相用無水mgso4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜法(乙酸乙酯/己烷1:1)純化并將其從乙酸乙酯和己烷中結晶，得到0.085g(79％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。¹h-nmr和¹³c-nmr譜與氟替卡松丙酸酯的相同。

實施例15

使用(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸鹽作為試劑在二氯甲烷中制備氟替卡松17-丙酸酯

在室溫下將實施例3的17-丙酸酯硫代羥酸(0.100g，0.21mmol)溶解于ch2cl2(1.4ml)中。加入碳酸銫(0.041g，0.6eq)和實施例3的(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸鹽(0.131g，1.5eq)。將反應混合物攪拌過夜，用水(5ml)淬滅并用ch2cl2(3x3ml)萃取。干燥合并的有機相(無水mgso4)并濃縮。將殘余物通過快速色譜法(乙酸乙酯己烷1:1)純化，然后從乙酸乙酯和己烷結晶，得到0.092g(87％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。¹h-nmr和¹³c-nmr譜與氟替卡松丙酸酯的相同。

實施例16

使用(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(對-甲苯基)锍三氟甲磺酸鹽作為試劑在二氯甲烷中制備氟替卡松17-丙酸酯

將實施例12的17-丙酸酯硫代羥酸(0.5g，1.07mmol)溶解于二氯甲烷(7ml)中。加入碳酸銫(208.6mg，0.6eq)并在室溫下將所得懸浮液攪拌30分鐘。加入(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(對-甲苯基)锍三氟甲磺酸鹽(700.28mg，1.5eq)。在室溫下攪拌反應混合物直到反應完成。加入庚烷(25ml)并在相同溫度下將所得懸浮液攪拌15分鐘。通過過濾分離固體并在35℃以下的溫度真空干燥。得到1.71g產(chǎn)物。將產(chǎn)物由丙酮和水的混合物重結晶。在此重結晶過程中鹽得以凈化。得到0.530g期望的產(chǎn)物，為白色固體。¹h-nmr和¹³c-nmr譜與氟替卡松丙酸酯的相同。

實施例17

使用(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(對-甲苯基)锍四氟硼酸鹽作為試劑在二氯甲烷中制備氟替卡松17-丙酸酯

將實施例13的17-丙酸酯硫代羥酸(0.5g，1.07mmol)溶解于二氯甲烷(7ml)中。加入碳酸銫(208.6mg，0.6eq)并在室溫下將所得懸浮液攪拌30分鐘。然后加入(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(對-甲苯基)锍四氟硼酸鹽(600.61mg，1.5eq)。在室溫下攪拌反應混合物直到反應完成，然后加入庚烷(20ml)。將所得懸浮液攪拌10分鐘。通過過濾分離固體并在35℃以下的溫度真空干燥。之后得到0.85g產(chǎn)物。將產(chǎn)物由丙酮和水的混合物重結晶。在此重結晶過程中鹽得以凈化。得到0.41g產(chǎn)物，為白色固體。¹h-nmr和¹³c-nmr譜與氟替卡松丙酸酯的相同。

實施例18

使用(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸鹽作為試劑在二氯甲烷中制備氟替卡松17-糠酸酯

在室溫下將17-糠酸酯硫代羥酸(0.100g，0.20mmol)懸浮于ch2cl2(1.4ml)中。加入碳酸銫(0.039g，0.55eq)和實施例4的(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸鹽(0.121g，1.5eq)。將反應混合物攪拌過夜，用水(5ml)淬滅并用ch2cl2(3x3ml)萃取。將合并的有機相用無水mgso4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜法(乙酸乙酯/己烷1:1)純化并由二氯甲烷和己烷結晶，得到0.076g(76％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。¹h-nmr和¹³c-nmr譜與氟替卡松糠酸酯的相同。

實施例19

使用(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸鹽作為試劑在二氯甲烷中制備氟替卡松17-糠酸酯

在室溫下將17-糠酸酯硫代羥酸(0.100g，0.20mmol)懸浮于ch2cl2(1.4ml)中。加入碳酸銫(0.039g，0.55eq)和實施例3的(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸鹽(0.121g，1.5eq)。將反應混合物攪拌過夜，用水(5ml)淬滅并用ch2cl2(3x3ml)萃取。將合并的有機相用無水mgso4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜法(乙酸乙酯/己烷1:1)純化并由二氯甲烷和己烷結晶，得到0.088g(83％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。¹h-nmr和¹³c-nmr譜與氟替卡松糠酸酯的相同。

實施例20

使用(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(對-甲苯基)锍三氟甲磺酸鹽作為試劑在二氯甲烷中制備氟替卡松17-糠酸酯

將17-丙酸酯硫代羥酸(0.5g，989mmol)懸浮于二氯甲烷(7ml)中。加入碳酸銫(193.35mg，0.6eq)并將所得懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。加入實施例12的(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(對-甲苯基)锍三氟甲磺酸鹽(649.0mg，1.5eq)。在室溫下攪拌反應混合物直到反應完成。加入庚烷(ml)并在相同溫度下將所得懸浮液攪拌10分鐘。通過過濾分離固體并在35℃以下的溫度真空干燥。將產(chǎn)物(1.6g)由丙酮和水的混合物重結晶。在此重結晶過程中鹽得以凈化。得到0.46g產(chǎn)物，為白色固體。¹h-nmr和¹³c-nmr譜與氟替卡松糠酸酯的相同。

實施例21

由甲基苯基硫醚起始制備單氯甲基苯基亞砜，分離各中間體

1)由甲基苯基硫醚起始制備氯甲基苯基硫醚(化合物vii)

將甲基苯基硫醚(100g，805.13mmol)在氯苯(602ml)中稀釋。保持溫度為35℃-45℃在氬氣氛下分小批加入n-氯代琥珀酰亞胺(ncs)(112.89g，845.39mmol)。3小時后，將形成的懸浮液過濾并用氯苯(50ml)洗滌。濾液用水(3x300ml)洗滌。將所得有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過蒸餾而純化，得到98g(77％)期望的產(chǎn)物，為黃色油(40pa下的沸點：62℃)。

2)制備氯甲基苯基亞砜(化合物viii)

將氯甲基苯基硫醚(3g，18.9mmol)溶解于甲醇(15ml)和水(3ml)的混合物中。將所得混合物冷卻到0℃-5℃的溫度。保持相同的溫度范圍分小批加入nbs(4.04g，1.2eq)。在相同的溫度范圍內(nèi)攪拌反應混合物直到反應完成。之后，通過加入na2so3溶液(10％，15ml)將反應混合物淬滅。用飽和的nahco3溶液將反應混合物的ph值調(diào)節(jié)到7-8。將所得反應混合物用二氯甲烷(3x50ml)萃取。將合并的有機層用無水mgso4干燥和濃縮。將粗產(chǎn)物通過中壓色譜法(乙酸乙酯/己烷2:8)純化，得到1.381g(42％)期望的產(chǎn)物，為無色液體。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.71-7.69(2h,m),7.57-7.56(3h,m),4.41(2h,abq,j＝10.8hz)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ140.8,132.1,126.3,124.8,61.3。ft-ir(nacl):3058,3004,2935,1472,1444,1384,1218,1085,1052cm^-1。

實施例22

制備(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸鹽

在氬氣氛下將實施例21的氯甲基苯基亞砜(12g，68.71mmol)溶解于干燥的乙醚(100ml)中。將1,2,3,4-四甲基苯(10.3ml，1eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到5℃-0℃的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(11.5ml，1eq)。攪拌混合物直到反應完成。通過過濾分離形成的沉淀物三氟甲磺酸鹽并在0℃下用乙醚(50ml)洗滌。得到16.18g(57.4％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。熔點：125–127℃。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.90(2h,d,j＝7.7hz),7.73-7.66(4h,m),6.99(1h,d,j＝11.0hz),5.94(1h,d,j＝11.0hz),2.51(3h,s),2.42(3h,s),2.29(3h,s),2.28(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ144.2,139.1,138.8,137.2,134.8,131.4,130.8,127.5,123.0,116.9,52.4,20.9,17.6,16.9,16.8。ft-ir(kbr):3023,2954,1710,1585,1479,1448,1276,1245,1159,1029cm^-1。

實施例23

制備(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍四氟硼酸鹽

將實施例22的三氟甲磺酸鹽(6g)溶解于二氯甲烷(30ml)中。將溶液用nabf4溶液(1m，5x80ml和2x50ml)洗滌。將所得有機層用硫酸鈉干燥并濃縮至干。得到4.61g白色固體。(收率：76.8％w/w)；熔點：171–172℃。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.86(2h,d,j＝7.5hz),7.74-7.61(4h,m),5.82(1h,d,j＝11.3hz),5.80(1h,d,j＝11.3hz),2.51(3h,s),2.42(3h,s),2.30(3h,s),2.28(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ144.2,139.1,138.9,137.2,134.8,131.5,130.7,127.4,122.8,116.6,52.1,20.9,17.5,16.9,16.8。ft-ir(kbr):3099,3058,2989,1581,1469,1448,1409,1286,1222,1056cm^-1。

實施例24

制備(氯甲基)(3,4-二甲基苯基)(苯基)锍三氟甲磺酸鹽

在氬氣氛下將實施例21的氯甲基苯基亞砜(300mg，1.94mmol)溶解于干燥的乙醚(7.5ml)中。將鄰-二甲苯(227mg，1.1eq)加入到先前的溶液中，并將混合物冷卻到-60℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.326ml，1eq)。攪拌混合物直到反應完成。通過過濾分離沉淀物三氟甲磺酸鹽并在0℃下用乙醚(50ml)洗滌。得到0.602g(75％)期望的產(chǎn)物，為油狀固體。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.93(2h,d,j＝7.9hz),7.74-7.65(5h,m),7.44(1h,d,j＝8.1hz),5.86(2h,s),2.35(6h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.0,141.3,135.1,132.0,132.6,131.6,131.4,130.9,128.6,122.5,121.5,118.3,117.7,52.3,20.0,19.7。ft-ir(nacl):3023,2956,1483,1448,1226,1027cm^-1。

實施例25

制備(氯甲基)(2,5-二甲基苯基)(苯基)锍三氟甲磺酸鹽

在氬氣氛下將實施例21的氯甲基苯基亞砜(300mg，1.94mmol)溶解于干燥的乙醚(7.5ml)中。將對-二甲苯(227mg，1.1eq)加入到先前的溶液中，并將混合物冷卻到-60℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.326ml，1eq)。攪拌混合物直到反應完成。通過過濾分離形成的沉淀物三氟甲磺酸鹽并在0℃下用冷的乙醚洗滌。在室溫下加熱后得到602mg(75％)期望的產(chǎn)物，為油狀固體。

δ7.91(2h,d,j＝7.9hz),7.85(1h,s),7.73-7.64(3h,m),7.44(1h,d,j＝7.8hz),7.33(1h,d,j＝7.9hz),5.97(2h,s),2.52(3h,s),2.44(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ140.3,138.6,136.1,135.1,132.7,131.5,131.0,129.3,122.2,121.8,120.3,118.7,51.6,20.7,19.3。ft-ir(nacl):3025,2956,1494,1448,1251,1168,1029cm^-1。

實施例26

制備(氯甲基)(異丙基苯基)(苯基)锍三氟甲磺酸鹽

在氬氣氛下將實施例21的氯甲基苯基亞砜(170mg，1.1mmol)溶解于干燥的乙醚(5ml)中。將枯烯(145mg，1.1eq)加入到先前的溶液中，并將混合物冷卻到-60℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.184ml，1eq)。攪拌混合物直到反應完成。在-60℃下迅速過濾沉淀的橙色三氟甲磺酸鹽，在室溫下加熱后得到0.399g橙色的粘性油，其通過質(zhì)子nmr顯示為混合物。

實施例27

制備(4-(叔丁基)苯基)(氯甲基)(苯基)锍三氟甲磺酸鹽

在氬氣氛下將實施例21的氯甲基苯基亞砜(200mg，1.29mmol)溶解于干燥的乙醚(7.5ml)中。將叔丁基苯(0.191g，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-60℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.217ml，1eq)。攪拌混合物直到反應完成。在-60℃下迅速過濾沉淀的橙色三氟甲磺酸鹽，在室溫下加熱后得到0.487g紅色的粘性油，其通過質(zhì)子nmr顯示為混合物。

實施例28

制備(氯甲基)(萘-2-基)(苯基)锍三氟甲磺酸鹽

在氬氣氛下將實施例21的氯甲基苯基亞砜(200mg，1.29mmol)溶解于干燥的乙醚(7.5ml)中。將萘(0.182g，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-60℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.217ml，1eq)。攪拌混合物直到反應完成。在-60℃下4小時后，在-60℃下迅速過濾沉淀的綠色三氟甲磺酸鹽，在室溫下加熱后得到0.402g(71％)油狀固體。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.37(1h,d,j＝7.6hz),8.25(2h,dd,j＝8.6,2.3hz),8.01-7.97(4h,m),7.83-7.62(5h,m),6.10(2h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ136.0,135.2,134.3,131.6,131.4,131.1,131.0,130.1,129.7,126.6,121.8,121.6,117.2,52.1。ft-ir(nacl):3016,2948,1259,1226,1170,1029,912cm^-1。

實施例29

由甲基對甲苯基硫醚起始制備1-((氯甲基)亞硫酰基)-4-甲基苯，分離各中間體

1)制備(氯甲基)(對-甲苯基)硫烷(化合物ix)

將甲基對甲苯基硫醚(75g，542.27mmol)在氯苯(452ml)中稀釋。在氬氣氛下保持溫度為35℃-45℃分小批加入n-氯代琥珀酰亞胺(ncs)(76.07g，1.05eq)。在相同的溫度范圍內(nèi)攪拌反應混合物直到反應完成。之后，從溶液中分離出固體。過濾懸浮液并用氯苯(50ml)洗滌固體。將濾液用水(3x225ml)洗滌。將所得有機相用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過蒸餾純化，得到102.68g(100％)期望的產(chǎn)物，為黃色的油(40pa下的沸點：96℃)。

2)制備1-((氯甲基)亞硫?；?-4-甲基苯(化合物x)

將(氯甲基)(對-甲苯基)硫烷(10g，57.91mmol)加入到甲醇(50ml)和水(10ml)的混合物中。將所得混合物冷卻到0℃-5℃的溫度。保持相同的溫度范圍分小批加入nbs(12.37g，1.2eq)。在相同的溫度范圍內(nèi)攪拌反應混合物直到反應完成。之后，通過加入na2so3(10％，30ml)而將反應混合物淬滅。用飽和nahco3溶液將反應混合物的ph值調(diào)節(jié)為7-8。在20℃-25℃的溫度下將混合物真空濃縮，然后用二氯甲烷(40ml，30ml)萃取。將合并的有機層用水(2x60ml)洗滌并濃縮至體積的1/3。加入庚烷(10ml)，然后通過蒸餾除去。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(乙酸乙酯/己烷30:70)純化，得到9.78g(89.51％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。

實施例30

制備(氯甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(對-甲苯基)锍三氟甲磺酸鹽

在氬氣氛下將實施例29的1-((氯甲基)亞硫?；?-4-甲基苯(500mg，2.65mmol)溶解于干燥的乙醚(5ml)中。將1,2,3,4-四甲基苯(0.40ml，1eq)緩慢加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到5℃-0℃的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度加入三氟甲烷磺酸酐(0.45ml，1eq)。攪拌混合物直到反應完成。通過過濾分離出沉淀的三氟甲磺酸鹽，并用乙醚(5ml)在0℃下洗滌。得到1.12g(89.74％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。mp＝28-30℃。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.74(2h,d,j＝8.2hz),7.58(1h,s),7.46(2h,d,j＝8.1hz),5.84(2h,abq,j＝10.9hz),2.49(3h,s),2.44(3h,s),2.39(3h,s),2.28(3h,s),2.26(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.5,143.9,139.1,138.6,137.0,132.2,130.7,127.1,52.0,21.6,20.8,17.4,16.8,16.7。ft-ir(kbr):3021,2956,1450,1409,1288,1243,1189,1164,1151,1029cm^-1。

實施例31

制備(氯甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(對-甲苯基)锍四氟硼酸鹽

將實施例29的1-((氯甲基)亞硫?；?-4-甲基苯(130mg，0.69mmol)溶解于干燥的乙醚(4.5ml)中。加入1,2,3,4-四甲基苯(102mg，1.1eq)。將溶液冷卻到-60℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.115ml，0.69mmol)。在-60℃下4小時后，加入hbf4在乙醚中的溶液(54％，0.168ml，1.5eq)。將所得混合物攪拌30分鐘。在-60℃下迅速過濾沉淀物四氟硼酸鹽，得到0.242g(89％)白色固體。mp＝224℃

¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ7.97(2h,d,j＝8.4hz),7.75(1h,s),7.60(2h,d,j＝8.2hz),6.34(2h,abq,j＝9.8hz),2.51(3h,s),2.43(3h,s),2.36(3h,s),2.27(3h,s),2.26(3h,s)。¹³cnmr(dmso-d6,100mhz):δ145.8,142.9,138.6,137.3,137.0,131.7,130.8,126.6,120.2,119.3,51.2,21.0,20.4,17.2,16.45,16.43。ft-ir(kbr):3043,2967,1496,1446,1407,1288,1247,1220,1195,1076,1049,1031cm^-1。

實施例32

由甲基苯基硫醚起始制備溴甲基苯基亞砜，分離各中間體

1)制備甲基苯基亞砜(化合物xi)

將甲基苯基硫醚(20g，161.03mmol)加入到甲醇(100ml)和水(20ml)的混合物中。保持0℃-5℃的溫度分批加入nbs(34.39g，1.2eq)。在相同的溫度下攪拌該混合物直到反應完成。之后，通過加入na2so3(10％，60ml)將反應混合物淬滅。用飽和nahco3溶液將所得反應混合物的ph值調(diào)節(jié)為7-8。在20℃-25℃的溫度下將該混合物真空濃縮。將殘余物用二氯甲烷(2x125ml)萃取。將合并的有機層用水(2x125ml)洗滌并濃縮至體積的1/3。加入庚烷(20ml)，然后通過蒸餾除去，得到21.64g(95.9％)期望的產(chǎn)物，為無色油。

2)制備溴甲基苯基亞砜(化合物xii)

將甲基苯基亞砜(21.644g，154.4mmol)溶解于無水吡啶(27.4ml，2.2eq)和干燥的乙腈(100ml)中。在氬氣氛下將溶液冷卻至-40℃。保持相同的溫度緩慢加入溴(49.4g，2eq)在干燥乙腈(50ml)中的溶液。將混合物在-40℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜。在真空下蒸出溶劑并將殘余物溶解于二氯甲烷中。將有機層用na2s2o320％洗滌，在無水na2so4上干燥并濃縮至干。

將粗物質(zhì)通過快速柱色譜法(乙酸乙酯：己烷20:80)純化，得到16,989g黃色油(收率49％)。

實施例33

制備(溴甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸鹽

在氬氣氛下將實施例32的溴甲基苯基亞砜(500mg，2.29mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。將1,2,3,4-四甲基苯(339mg，1.09eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-60℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.385ml，1.0eq)。攪拌混合物直到反應完成。通過過濾分離形成的沉淀三氟甲磺酸鹽，并用乙醚在0℃下洗滌并真空干燥。得到0.779g(70％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。熔點：115-116℃。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.93(2h,d,j＝7.7hz),7.71-7.64(4h,m),5.80(1h,d,j＝9.9hz),5.69(1h,d,j＝10.0hz),2.51(3h,s),2.42(3h,s),2.28(3h,s),2.27(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ144.1,139.0,138.9,137.0,131.4,130.6,127.1,124.3,118.0,35.2,20.8,17.5,16.9,16.8。ft-ir(kbr):3075,3018,2946,1481,1452,1392,1263,1222,1197,1159,1031cm^-1。

實施例34

制備(溴甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍四氟硼酸鹽

在氬氣氛下將實施例32的溴甲基苯基亞砜(1g，4.58mmol)溶解于干燥的乙醚(30ml)中。將1,2,3,4-四甲基苯(0.678g，1.09eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-60℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.77ml，1eq)。攪拌混合物直到反應完成。在-60℃下3小時后，加入hbf4在乙醚中的溶液(54％，1.11ml，1.75eq)。將所得懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾分離形成的沉淀四氟硼酸鹽并真空干燥。得到1.24g(62％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。熔點：140-142℃。

¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.87(2h,d,j＝7.5hz),7.72-7.65(4h,m),5.64(1h,d,j＝10.2hz),5.55(1h,d,j＝10.1hz),2.51(3h,s),2.43(3h,s),2.29(3h,s),2.27(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ144.2,139.08,139.02,137.0,134.8,131.5,130.5,126.9,124.1,117.8,34.9,20.8,17.5,16.9,16.8。ft-ir(kbr):3000,2913,2852,2775,1635,1579,1465,1444,1402,1280,1029cm^-1。

實施例35

由1-甲基-4-(甲基亞硫酰基)苯起始制備1-((溴甲基)亞硫?；?-4-甲基苯

將1-甲基-4-(甲基亞硫?；?苯(0.814g，5.28mmol)溶解于吡啶(0.939ml，2.2eq)和乙腈(21ml)中。將所得溶液冷卻至-40℃。保持相同的溫度緩慢加入溴(1.7g，10.56mmol)在乙腈(10ml)中的溶液。在-40℃下將反應混合物攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)出溶劑并將殘余物溶解于ch2cl2(10ml)中并在0℃下加入na2s2o3水溶液(20％，10ml)。將混合物用ch2cl2(3x10ml)萃取并將合并的有機相用hcl10％(15ml)洗滌，然后用飽和nahco3(15ml)洗滌。將所得有機相用無水na2so4干燥并濃縮，得到1.109g期望的產(chǎn)物(90％)，為白色固體。熔點：46-47℃。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ7.58(2h,d,j＝8.2hz),7.36(2h,d,j＝7.9hz),4.28(2h,abq,j＝10.0hz),2.43(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ142.8,138.3,130.0,124.8,48.9,21.5。ft-ir(kbr):3027,2939,1594,1492,1353,1176,1105,1041,1016cm^-1。

實施例36

制備(溴甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(對-甲苯基)锍四氟硼酸鹽

在氬氣氛下將實施例35的1-((溴甲基)亞硫酰基)-4-甲基苯(200mg，0.86mmol)溶解于干燥的乙醚(6ml)中。將1,2,3,4-四甲基苯(0.127g，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-60℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.145ml，1eq)。30分鐘后，加入hbf4在乙醚中的溶液(54％，0.209ml，1.5eq)。將所得懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾分離沉淀物四氟硼酸鹽和真空干燥。得到0.309g(82％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。熔點：238℃。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ7.98(2h,d,j＝8.4hz),7.78(1h,s),7.58(2h,d,j＝8.2hz),6.8(2h,abq,j＝9.08hz),2.51(3h,s),2.42(3h,s),2.36(3h,s),2.26(3h,s),2.25(3h,s)。¹³cnmr(dmso-d6,100mhz):δ145.7,142.8,138.4,137.3,136.8,131.6,130.6,126.2,121.4,120.5,35.0,20.9,20.4,17.1,16.4。ft-ir(kbr):3048,2967,1494,1446,1392,1284,1261,1218,1195,1085,1051,1031,862cm^-1。

實施例37

制備(溴甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(對-甲苯基)锍三氟甲磺酸鹽

在氬氣氛下將實施例35的1-((溴甲基)亞硫酰基)-4-甲基苯(200mg，0.86mmol)溶解于干燥的乙醚(6ml)中。將1,2,3,4-四甲基苯(0.127g，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后將混合物冷卻到-60℃以下的溫度。溫度穩(wěn)定在-60℃以下后，保持相同的溫度緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.145ml，1eq)。在-60℃下4小時后，通過過濾分離沉淀物三氟甲磺酸鹽并真空干燥。得到0.358g(83％)期望的產(chǎn)物，為白色固體。熔點：136-138℃。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.81(2h,d,j＝8.4hz),7.71(1h,s),7.46(2h,d,j＝8.2hz),5.69(2h,abq,j＝10.0hz),2.50(3h,s),2.43(3h,s),2.42(3h,s),2.27(3h,s),2.26(3h,s)。¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.5,143.9,138.9,138.8,136.7,132.2,130.6,126.9,120.4,118.5,35.2,21.6,20.8,17.4,16.88,16.81。ft-ir(kbr):3027,2954,1492,1450,1400,1288,1245,1220,1162,1147,1027cm^-1。

實施例38

使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸鹽作為試劑由17-乙氧基羰基氧基-11-羥基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氫-6h-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-甲酸起始制備依碳酸氯替潑諾(17-乙氧基羰基氧基-11-羥基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氫-6h-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-甲酸氯甲基酯)

將實施例22的17-乙氧基羰基氧基-11-羥基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氫-6h-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-甲酸(2g，4.78mmol)懸浮于乙腈(20ml)中。加入碳酸銫(942.08mg，0.6eq)。將所得懸浮液在35℃下攪拌75分鐘。加入實施例22的(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸鹽(2.76g，1.27eq)。將所得懸浮液在35℃下攪拌直到反應完成。將水(50ml)加入該懸浮液中，然后將該懸浮液冷卻到0℃。通過過濾分離固體并在35℃以下的溫度下真空干燥(3.31g)。將固體由丙酮和水的混合物(1.86g；93％w/w)重結晶。在重結晶過程中鹽得以凈化。

實施例39

使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍四氟硼酸鹽由17-乙氧基羰基氧基-11-羥基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氫-6h-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-甲酸起始制備依碳酸氯替潑諾(17-乙氧基羰基氧基-11-羥基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氫-6h-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-甲酸氯甲基酯)

將17-乙氧基羰基氧基-11-羥基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氫-6h-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-甲酸(2g，4.78mmol)懸浮于乙腈(20ml)中。加入碳酸銫(942.08mg，0.6eq)。將所得懸浮液在35℃下攪拌75分鐘。加入實施例23的(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍四氟硼酸鹽(2.73g，1.27eq)。將所得懸浮液在35℃下攪拌直到反應完成。將水(50ml)加入懸浮液中，然后將懸浮液冷卻到0℃。通過過濾分離固體并在35℃以下的溫度下真空干燥(3.70g)。將固體由丙酮和水的混合物(2.70g；135％w/w)重結晶。在重結晶過程中鹽得以凈化。

實施例40

使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸鹽作為試劑制備(6s,9r,16r,17r)-17-(((氯甲基)硫基)羰基)-6,9-二氟-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3h-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基丙酸酯

將2.5g(5.34mmol)的17-丙酸酯硫代羥酸溶解于二氯甲烷(25ml)中。加入碳酸銫(1.74g，1.0eq)并將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入實施例22的(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸鹽(3.53g，1.5eq)。將反應混合物在室溫下攪拌直到反應完成。將混合物加入庚烷(100ml)中。將所得懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾分離固體，用庚烷(10ml)洗滌，并在35℃以下的溫度下真空干燥。將產(chǎn)物由丙酮和水的混合物重結晶。在重結晶過程中鹽得以凈化。得到2.30g產(chǎn)物，為白色固體。

實施例41

使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸鹽作為試劑制備(6s,9r,10s,11s,13s,16r,17r)-17-(((氯甲基)硫基)羰基)-6,9-二氟-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3h-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基呋喃-2-甲酸酯

將2.5g(4.95mmol)硫代羥酸17-糠酸酯懸浮于二氯甲烷(25ml)中。加入碳酸銫(1.61g，1.0eq)并將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入實施例22的(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸鹽(3.26g，1.5eq)。將反應混合物在室溫下攪拌直到反應完成。將該混合物加入庚烷(100ml)中。將所得懸浮液攪拌30分鐘。通過過濾分離固體，用庚烷(10ml)洗滌，并在35℃以下的溫度下真空干燥。將產(chǎn)物由丙酮和水的混合物重結晶。在重結晶過程中鹽得以凈化。得到2.20g產(chǎn)物，為白色固體。

對于本領域熟練技術人員來說明顯的是，本發(fā)明并不限于前述實施例，可以在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下以其它具體形式實施。因此，實施例應當看做是說明性的而非限制性的，應參考權利要求書，所有落入與權利要求書相當?shù)囊馑己头秶鷥?nèi)的變化都包括于其中。