本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種提高女性性欲的藥物氟班色林的制備新工藝。

背景技術(shù)：

氟班色林(flibanserin)，一種用于提高女性性欲的藥物，能減少抑制性欲的5-羥色胺，以提高刺激性欲的多巴胺水平。該藥最早由德國(guó)勃林格殷格翰(boehringeringelheim)開(kāi)發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給美國(guó)sprout公司，2015年8月18日，sprout公司的addyi(氟班色林)獲得fda批準(zhǔn)，這是歷史上第一個(gè)用于女性性欲障礙的藥物。

在目前已公開(kāi)文獻(xiàn)中，氟班色林的合成方法主要有以下三種

方法1：代表專(zhuān)利wo199303016，是最早合成氟班色林的方法，合成路線(xiàn)如下

該路線(xiàn)以1-芐基-2-苯并咪唑酮為原料，先與1，2-二氯乙烷反應(yīng)生成中間a，中間體a脫芐基生成中間體b，中間體b與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽反應(yīng)生成氟班色林。該路線(xiàn)脫保護(hù)基生成中間體b過(guò)程以及中間體b與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽反應(yīng)生成氟班色林過(guò)程都存在多位點(diǎn)反應(yīng)問(wèn)題，副產(chǎn)品多，產(chǎn)品難于精制。

方法2：代表專(zhuān)利wo2010128516，合成路線(xiàn)如下

該方法是針對(duì)路線(xiàn)1中中間體b難于獲得而設(shè)計(jì)的改進(jìn)合成路線(xiàn)，以1-異丙烯基-2-苯并咪唑酮為原料，經(jīng)5步得到氟班色林中間體，該方法反應(yīng)步驟長(zhǎng)，實(shí)際上反應(yīng)位點(diǎn)多的問(wèn)題并沒(méi)有改善，也沒(méi)有解決產(chǎn)品難于精制成本高的弊端。

方法3：代表專(zhuān)利cn10492673，合成路線(xiàn)如下

該路線(xiàn)以間氨基三氟甲苯為原料，采取后成咪唑酮的方法，經(jīng)四步合成氟班色林，該路線(xiàn)使用了毒性很大的胺基和硝基化合物作為原料，反應(yīng)過(guò)程并沒(méi)有簡(jiǎn)化，反而變得繁瑣，只屬于理論研究范疇，很難工業(yè)化。

鑒于以上合成路線(xiàn)存在的問(wèn)題，尋求操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和綠色環(huán)保的工藝路線(xiàn)至關(guān)重要，我們?cè)趯?shí)際研究工作中，借鑒已有文獻(xiàn)設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)了以下合成路線(xiàn)。

其中r1，r2，r3，r4，r5選自以下取代基

h，ch3，cl，br，och3

該路線(xiàn)具有原料易得，反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單，便于工業(yè)化，三廢少，環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

一種制備氟班色林的新工藝，其工藝路線(xiàn)如下：

其中r1，r2，r3，r4，r5選自以下取代基

h，ch3，cl，br，och3

合成方法如下：

步驟1將1-芐基或取代芐基-2-苯并咪唑酮在質(zhì)子性溶劑中和堿的催化下與1，2-二溴乙烷反應(yīng)生成中間體1。

步驟2中間體1與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽在一定溶劑中和堿的催化下反應(yīng)生成中間體2。

步驟3中間體2在一定溶劑中和催化劑存在條件下加氫脫保護(hù)基得氟班色林。

一種制備氟班色林的新工藝，其特征在于上述步驟1中質(zhì)子性溶劑選自n，n-二甲基甲酰胺，n，n-二甲基乙酰胺，二甲亞砜和n-甲基吡咯烷酮中的一種或兩種的混合，其中優(yōu)選n，n-二甲基甲酰胺；堿選自氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，甲醇鉀，碳酸鈉和碳酸鉀中的一種，其中優(yōu)選氫化鈉；

一種制備氟班色林的新工藝，其特征在于上述步驟2溶劑選自c1-c4的醇類(lèi)，c1-c4的酮類(lèi)和c1-c4的氯代烷烴中的一種或兩種的混合，其中優(yōu)選丙酮；堿選自氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，甲醇鉀，碳酸鈉和碳酸鉀中的一種，其中優(yōu)選氫氧化鈉。

一種制備氟班色林的新工藝，其特征在于步驟3溶劑選自c1-c4的醇類(lèi)，c1-c4的酯類(lèi)，c1-c4的氯代烷烴，四氫呋喃，二氧六環(huán)中一種或兩種溶劑的混合，其中優(yōu)選甲醇；催化劑選自鈀碳，二氧化鈀和乙酸鈀中的一種，其中優(yōu)選鈀碳。

具體實(shí)施例

以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但是不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。

實(shí)施例1：

中間體1的制備

將1-芐基-2-苯并咪唑酮(10g，0.044mol)，加入到脫水dmf50ml中，冰浴冷卻到10℃，控制溫度在20℃以下緩緩加入2g(60％)氫化鈉，加完室溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻到5℃以下滴加1，2-二溴乙烷(16.5g，0.088mol)滴加完畢回到室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液傾倒冰水中，用二氯甲烷萃取，萃取液水洗，干燥，過(guò)濾蒸干，得到產(chǎn)品10.8g，收率73％。

實(shí)施例2：

中間體1的制備

將1-芐基-2-苯并咪唑酮(10g，0.044mol)，加入到dmf50ml中，冰浴冷卻到10℃，控制溫度在20℃以下緩緩加入5g氫氧化鉀，加完室溫?cái)嚢?小時(shí)后滴加1，2-二溴乙烷(16.5g，0.088mol)滴加完畢室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液傾倒冰水中，用二氯甲烷萃取，萃取液水洗，干燥，過(guò)濾蒸干，得到產(chǎn)品8.9g，收率60％。

實(shí)施例3：

中間體2的合成

將中間體1(30g，0.0905mol)和1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽(24.1g，0.0905mol)，加入到200ml丙酮中，室溫?cái)嚢?5分鐘，加入20g氫氧化鉀升溫到回流，反應(yīng)12小時(shí)，降溫到室溫，反應(yīng)液投入到1l水中，加入300ml二氯甲烷萃取2次，有機(jī)層合并，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，加入甲醇和水混合液300ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，產(chǎn)品室溫下晾干，得到產(chǎn)品27.9g，收率64％。

實(shí)施例4：

中間體2的合成

將中間體1(30g，0.0905mol)和1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽(24.1g，0.0905mol)，加入到200ml丁酮中，室溫?cái)嚢?5分鐘，加入15g氫氧化鈉升溫到回流，反應(yīng)12小時(shí)，降溫到室溫，反應(yīng)液投入到1l水中，加入250ml二氯甲烷萃取2次，有機(jī)層合并，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，加入甲醇和水混合液250ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，產(chǎn)品室溫下晾干，得到產(chǎn)品21.8g，收率50％。

實(shí)施例5：

氟班色林的合成

將中間體2(20g，0.042mol)加入到甲醇100ml中，加入鈀碳1g，室溫?cái)嚢?5分鐘，氮?dú)庵脫Q，加入氫氣室溫下反應(yīng)10小時(shí)，過(guò)濾，母液蒸出三分之二溶劑，剩余母液室溫?cái)嚢栉鼍В闉V，產(chǎn)品晾干，得到產(chǎn)品10.6g，收率65％。

實(shí)施實(shí)例6：

氟班色林的合成

將中間體2(20g，0.042mol)加入到四氫呋喃60ml中，加入鈀碳1g，室溫?cái)嚢?5分鐘，氮?dú)庵脫Q，加入氫氣室溫下反應(yīng)5小時(shí)，過(guò)濾，母液蒸干，加入甲醇和水混合液攪拌析晶，抽濾，產(chǎn)品晾干，得到產(chǎn)品8.8g，收率54％。