技術(shù)鄰域

本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種維利帕尼中間體的晶體及其制備方法。

背景技術(shù)：

維利帕尼(veliparib)由艾伯維公司2006年開發(fā)出的為苯并咪唑類結(jié)構(gòu)的第3代活性高、選擇性好的parp抑制劑。主要作用于parp-1和parp-2。目前veliparib與全腦放療聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性腦瘤已經(jīng)進入ii期臨床階段，而用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也進入iii期臨床階段。據(jù)報道其與替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用于治療乳腺癌的研究即將進入iii期臨床。據(jù)湯森路透預(yù)測veliparib在2019年潛在銷售額為3.5億美元。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式?。?/p>

(r)-2-[(2-氨基-3-氨基甲?；交?氨基甲?；鵠-2-甲基吡咯烷-1-羧酸芐酯是合成維利帕尼的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如式ⅱ：

現(xiàn)有技術(shù)報道了parp抑制劑veliparib的制備過程，將(r)-2-甲基-1- 芐氧羰基吡咯烷-2-羧酸與2，3-二氨基苯甲酰胺進行縮合，將反應(yīng)液濃縮后加入乙酸乙酯，經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌后再濃縮得維利帕尼的中間體(式ⅱ)，將維利帕尼的中間體直接進行環(huán)合、氫化得維利帕尼。

由上可知，在制備維利帕尼過程中，維利帕尼的中間體未進行任何純化，未反應(yīng)完全的(r)-2-甲基-1-芐氧羰基吡咯烷-2-羧酸與2，3-二氨基苯甲酰胺也無法通過洗滌過程被有效的去除；另外2號位的氨基形成的異構(gòu)體也不能被有效的去除，因此通過現(xiàn)有工藝不能得到穩(wěn)定性好、純度高的維利帕尼關(guān)鍵中間體。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的、高純度的如式ⅱ所示的維利帕尼中間體的晶體及其制備方法，為制備高純度、質(zhì)量穩(wěn)定的維利帕尼奠定基礎(chǔ)與保證。

為實現(xiàn)上述發(fā)明，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種維利帕尼的中間體晶體，具有式ⅱ所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其特征在于：所述維利帕尼的中間體晶體以2θ角度表示的粉末x射線衍射譜圖在6.25±0.2°、12.12±0.2°、12.44±0.2°、16.21±0.2°、16.68±0.2°、18.75±0.2°、20.18±0.2°、21.41±0.2°、24.3±0.2°、27.05±0.2°、28.1±0.2°處有特征峰。

進一步的，所述維利帕尼的中間體晶體的粉末x射線衍射譜圖類似于圖1所示。

進一步的，所述維利帕尼的中間體晶體的熔點為153.9℃。

進一步的，所述維利帕尼的中間體晶體的dsc圖譜類似于圖2所示。

進一步的，所述維利帕尼的中間體晶體的dsc-tga圖譜類似于圖3所示。

進一步的，所述維利帕尼的中間體晶體的純度大于99.5％，沒有異構(gòu)體雜質(zhì)。

本發(fā)明所述的維利帕尼的中間體晶體的制備方法，包括如下步驟：

將無定型的維利帕尼中間體溶于小極性溶劑中，得到粗品溶液；

將所述粗品溶液攪拌析晶1～15h；

過濾，用所述小極性溶劑洗滌濾餅；

將所述濾餅進行干燥。

進一步的，所述小極性溶劑選自正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲苯、甲基叔丁基醚、異丙醚、二氯甲烷等中的一種或多種。

進一步的，所述小極性溶劑為乙酸乙酯和正庚烷中的一種或兩種。

進一步的，所述小極性溶劑為乙酸乙酯和正庚烷的混合溶劑。

進一步的，將所述濾餅進行干燥的步驟包括將所述濾餅在40℃～60℃下烘干。

進一步的，所述無定型的維利帕尼的中間體純度在90％以上。

進一步的，所述攪拌析晶的時間為2～8h,優(yōu)選3～5h。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所提供的維利帕尼的中間體晶體穩(wěn)定性好、純度高，為制備高純度、質(zhì)量穩(wěn)定的維利帕尼原料藥奠定了基礎(chǔ)與保證；且本發(fā)明提供的維利帕尼中間體晶體的制備方法工藝簡單、制備成本低廉、易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有推廣價值。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所述的維利帕尼的中間體晶體的粉末x射線衍射譜圖；

圖2為本發(fā)明所述的維利帕尼的中間體晶體的dsc譜圖；

圖3為本發(fā)明所述的維利帕尼的中間體晶體的dsc-tga譜圖。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進一步詳細的說明，但是，應(yīng)當理解，這些實施例僅僅是用于更詳細具體地說明只用，而不應(yīng)理解為用于以任何形 式限定本發(fā)明。

本發(fā)明實施例中所使用的試劑和采用的方法均是本領(lǐng)域的常規(guī)試劑和常規(guī)方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當清楚，在下文中，如未特別說明，溫度以攝氏度(℃)表示，操作溫度在室溫環(huán)境下進行，所示室溫是指10℃～30℃，優(yōu)選20℃～25℃；所述熔點的可允許誤差在±1％；所述的收率為質(zhì)量百分比。

具體實施方式

以下實施例僅用于說明本發(fā)明的具體實施方式，而非任何對本發(fā)明的限制。

實施例1：

在氮氣保護下，將(r)-2-甲基-1-芐氧羰基吡咯烷-2-羧酸10g(36mmol)、cdi5.83g(12.6mmol)、吡啶(22ml)及乙腈(50ml)加入到250ml三口瓶中，然后升溫至40～45℃攪拌活化2～3h，加入2，3-二氨基苯甲酰胺鹽酸鹽9.36g(41.78mmol)，在40～45℃下攪拌反應(yīng)過夜，待反應(yīng)結(jié)束后，蒸除乙腈及吡啶，加入250ml的鹽酸溶液(ph＝2～4)與200ml乙酸乙酯，萃取分層，水層再用200ml的乙酸乙酯反萃兩次，合并后的有機層用200ml飽和氯化鈉洗滌一次后，用無水硫酸鈉進行干燥，過濾后于40℃下旋蒸去除乙酸乙酯得油狀物，油狀物再用5倍體積量的乙酸乙酯加熱溶解，在緩慢降溫，逐步有晶體析出，再在室溫下攪拌8h，過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，將所述濾餅在40～60℃下真空干燥得到白色的維利帕尼的中間體晶體11.60g，以(r)-2-甲基-1-芐氧羰基吡咯烷-2-羧酸計收率為77％，hplc純度為99.63％。lc-ms(ei)m/e397.2(m+h)，1h-nmr(dmso-d6，400mhz)δ:1.48(3h，s)，1.92～1.94(3h，m)，2.21～2.23(1h，m)，3.51～3.56(1h，m)，3.71～3.74(1h，m)，5.02～5.19(2h，m)，6.42(2h，s)，6.47～6.49(1h，t),6.98～7.00(1h，dd),7.16(1h，s)，7.30～7.42(5h，m)，7.51～7.53(1h，dd)，7.85(1h，s)，9.13(1h，s)。

實施例2：

在氮氣保護下，將(r)-2-甲基-1-芐氧羰基吡咯烷-2-羧酸30g(113.94mmol)、cdi17.50g(37.80mmol)、吡啶(65ml)及乙腈(150ml)加入到1000ml三口瓶中，然后升溫至40～45℃間攪拌活化2～3h，加入2，3-二氨基苯甲酰胺鹽酸鹽28.10(125.34mmol)在40～45℃間攪拌反應(yīng)過夜，待反應(yīng)結(jié)束后，蒸除乙腈及吡啶，加入750ml的鹽酸溶液(ph＝2～4)與200ml甲酸乙酯形成的混合溶液中，萃取分層，水層再用200ml*2的甲酸乙酯反萃兩次，合并有機層用200ml飽和氯化鈉洗滌一次，有機層用無水硫酸鈉進行干燥，過濾后于40℃下旋蒸去除甲酸乙酯得油狀物，油狀物再用3v的甲酸乙酯加熱溶解，在緩慢降溫，逐步有晶體析出，再在室溫下攪拌3h，過濾，在40～60度下真空干燥，得白色維利帕尼中間體35.60g，以(r)-2-甲基-1-芐氧羰基吡咯烷-2-羧酸計收率為78.80％，hplc純度為99.59％。lc-ms(ei)m/e397.5(m+h)。

實施例3：

在氮氣保護下，將(r)-2-甲基-1-芐氧羰基吡咯烷-2-羧酸10g(36mmol)、cdi5.83g(12.6mmol)、吡啶(22ml)及乙腈(50ml)加入到250ml三口瓶中，然后升溫至40～45℃間攪拌活化2～3h，加入2，3-二氨基苯甲酰胺鹽酸鹽(37.8mmol)在40～45℃間攪拌反應(yīng)過夜，待反應(yīng)結(jié)束后，蒸除乙腈及吡啶，加入250ml的鹽酸溶液(ph＝2～4)與200ml甲酸異丙酯形成的混合溶液中，萃取分層，水層再用200ml*2的甲酸異丙酯反萃兩次，合并有機層用200ml飽和氯化鈉洗滌一次，有機層用無水硫酸鈉進行干燥，過濾后于40℃下旋蒸去除甲酸異丙酯得油狀物，油狀物再用10v的甲酸異丙酯加熱溶解，在緩慢降溫，有晶體逐步析出，再在室溫下攪拌15h，過濾，在40～60度下真空干燥得白色維利帕尼中間體11.2g，以(r)-2-甲基-1-芐氧羰基吡咯烷-2-羧酸計收率為78.32％，hplc純度為99.62％。lc-ms(ei)m/e397.1(m+h)。

實施例4：

在氮氣保護下，將(r)-2-甲基-1-芐氧羰基吡咯烷-2-羧酸20g(75.96mmol)、cdi5.83g(25.20mmol)、吡啶(45ml)及乙腈(100ml)加入到250ml三口瓶中，然后升溫至40～45℃攪拌活化2～3h，加入2，3-二氨基苯甲酰胺鹽酸鹽18.72g(83.56mmol)，在40～45℃下攪拌反應(yīng)過夜，待反應(yīng)結(jié)束后，蒸除乙腈及吡啶，加入500ml的鹽酸溶液(ph＝2～4)與400ml乙酸乙酯，萃取分層，水層再用400ml的乙酸乙酯反萃兩次，合并后的有機層用300ml飽和氯化鈉洗滌一次后，用無水硫酸鈉進行干燥，過濾后于40℃下旋蒸去除乙酸乙酯得油狀物，油狀物再用5倍體積量的乙酸乙酯溶解，在攪拌下向乙酸乙酯溶液中滴加5倍量正庚烷，隨正庚烷滴加量過程晶體逐步析出，然后在室溫下攪拌5h析出維利帕尼的中間體晶體，過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，將所述濾餅在40～60℃下烘料得到白色的維利帕尼的中間體晶體25.70g，以(r)-2-甲基-1-芐氧羰基吡咯烷-2-羧酸計收率為85.36％，hplc純度為99.50％。lc-ms(ei)m/e397.2(m+h)。

實施例5：

在氮氣保護下，將(r)-2-甲基-1-芐氧羰基吡咯烷-2-羧酸10g(36mmol)、cdi5.83g(12.6mmol)、吡啶(22ml)及乙腈(50ml)加入到250ml三口瓶中，然后升溫至40～45℃攪拌活化2～3h，加入2，3-二氨基苯甲酰胺鹽酸鹽(37.8mmol)，在40～45℃下攪拌反應(yīng)過夜，待反應(yīng)結(jié)束后，蒸除乙腈及吡啶，加入250ml的鹽酸溶液(ph＝2～4)與200ml乙酸乙酯，萃取分層，水層再用200ml的乙酸乙酯反萃兩次，合并后的有機層用200ml飽和氯化鈉洗滌一次后，用無水硫酸鈉進行干燥，過濾后于40℃下旋蒸去除乙酸乙酯得油狀物，油狀物再用5倍體積量的乙酸乙酯溶解，在攪拌下向乙酸乙酯溶液中滴加5倍量環(huán)己烷，然后在室溫下攪拌2h析出維利帕尼的中間體晶體，過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，將所述濾餅在40～60℃下烘料得到白色的維利帕尼的中間體 晶體12.35g，以(r)-2-甲基-1-芐氧羰基吡咯烷-2-羧酸計收率為82.02％，hplc純度為99.52％。lc-ms(ei)m/e397.2(m+h)。

有上述實施例可以看出，選用乙酸乙酯和正庚烷為小極性溶劑，收率較高，且收率較穩(wěn)定。

本發(fā)明所述的維利帕尼的中間體晶體具有圖1所示的粉末x射線衍射圖譜，在衍射角度2θ值在：6.25±0.2°、12.12±0.2°、12.44±0.2°、16.21±0.2°、16.68±0.2°、18.75±0.2°、20.18±0.2°、21.41±0.2°、24.3±0.2°、27.05±0.2°、28.1±0.2°處有特征峰。

本發(fā)明所述的維利帕尼的中間體晶體具有如圖2所示的dsc圖譜：所述維利帕尼的中間體晶體的熔點為153.9℃。

本發(fā)明所述的維利帕尼的中間體晶體具有如圖3所示的tga圖譜：在15～150℃間沒有明顯的失重臺階，說明該結(jié)晶體不是溶劑化合物。

最后應(yīng)當說明的是：以上實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容作出的一些非本質(zhì)的改進和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護范圍。