本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種新型抗癌活性化合物3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸及制備方法。

背景技術(shù)：

腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某個細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類，所有的惡性腫瘤總稱為癌癥。目前癌癥已成為世界范圍內(nèi)第二死因，近年來我國癌癥發(fā)病更是呈拋物線式上升，其中發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)均占全球癌癥的25％以上。其中肺癌、結(jié)腸癌已分別占據(jù)惡性腫瘤發(fā)病率的前2位。乳腺癌則是女性常見的惡性腫瘤之一發(fā)病率占全身惡性腫瘤的7％-10％。黑色素瘤除其惡性程度高，預(yù)后差的特點(diǎn)，目前發(fā)病率正以每年4.1％的速度顯著上升，快于任何其他惡性腫瘤。癌癥的治療方法主要是外科療法、放射療法和化學(xué)療法，各種治療手段在實(shí)際應(yīng)用中仍存在一些問題。尋找無毒副作用且高效新型抗癌藥物是藥學(xué)工作者的主要任務(wù)之一。

抗壞血酸(ascorbicacid，asa)又稱維生素c，溶于水，分子式c6h8o6。它是一種人體必需的重要抗氧化劑，常用于治療抗壞血酸缺乏導(dǎo)致的疾病。近年來，越來越多的報道證明大劑量的抗壞血酸在一定程度上可以用于治療癌癥，但高濃度的血漿抗壞血酸濃度難以通過口服達(dá)到，只能依賴靜脈注射，給藥途徑單一且患者順應(yīng)性較差。另外，抗壞血酸因其結(jié)構(gòu)中多羥基的存在，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，體外易被氧化失去活性，

抗壞血酸3位羥基烴基化制得的抗壞血酸衍生物可大幅度提升其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，同時不影響其抗氧化活性。3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸能大大提高了抗壞血酸的親脂性，有利于藥物口服吸收和癌細(xì)胞的滲透，便于成藥，該新型化合物對人結(jié)腸癌細(xì)胞rko、人肺癌細(xì)胞a549、人乳腺癌細(xì)胞mda-231以及人黑色素瘤細(xì)胞b16-f10均有很好的抑制活性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供并公開一種抗癌活性化合物3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸及制備方法，該化合物結(jié)構(gòu)式如下。

本發(fā)明提供的化合物3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸，其特征是其制備方法包括如下過程：a)用甲基磺酸酐(msoms)使對羥基苯甲醇(4-hydroxybenzylalcohol，hba)的兩個羥基甲磺酸化，得到4-((甲磺酰)氧基)苯甲基甲磺酸酯(ms-hba-ms)，b)在三乙胺存在條件下抗壞血酸(asa)的3羥基選擇性的與ms-hba-ms反應(yīng)，得到3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸(ms-hba-asa)。

反應(yīng)方程式：

本發(fā)明合成ms-hba-ms過程中，hba和溶劑二氯甲烷用量比為5∶1～10∶1，hba和催化劑三乙胺用量比為1∶2～1∶4，hba和msoms用量比為1∶1～1∶3。

本發(fā)明合成ms-hba-asa過程中，溶劑乙醇和asa的用量比為5∶1～10∶1，催化劑三乙胺和asa的用量比為1∶1～2∶1，ms-hba-ms和asa用量比為1∶1.1～1∶1.5。

本發(fā)明提供了一種新化合物3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸，它對人結(jié)腸癌rko、肺癌a549、乳腺癌mda-231，黑色素瘤b16-f10細(xì)胞株具有顯著的抑制活性，存在良好的潛在臨床應(yīng)用價值。

附圖說明

圖1是3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸的核磁共振氫譜。

圖2是3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸的質(zhì)譜圖。

圖3是3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸的細(xì)胞株ic50。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步解釋說明。此處所描述的具體實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實(shí)施例1.4-((甲磺酰)氧基)苯甲基甲磺酸酯(ms-hba-asa)合成

在裝有回流冷凝管的100ml三口燒瓶中加入25ml的二氯甲烷，開啟恒溫油浴和磁力攪拌器，然后加入2.5g對羥基苯甲醇(hba)，加入三乙胺7ml，于25～30℃下加熱攪拌至對羥基苯甲醇溶解。將7.5g甲基磺酸酐(msoms)溶于15ml二氯甲烷溶液。移除油浴改為冰浴環(huán)境下滴加甲基磺酸酐二氯甲烷溶液。滴加結(jié)束后，移除冰浴，改為25℃油浴加熱，磁力攪拌反應(yīng)4～6小時，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液水洗三次，收集濃縮有機(jī)層，柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)分離，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，濃縮，得白色固體即為4-((甲磺酰)氧基)苯甲基甲磺酸酯(ms-hba-ms)5.19g，反應(yīng)產(chǎn)率92％。

實(shí)施例2.3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸(ms-hba-asa)

在100ml的三口燒瓶中加入25ml的乙醇，開啟恒溫油浴和磁力攪拌器，加入2g抗壞血酸，加入三乙胺1.74ml，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，再加入3.5gms-hba-ms，于25℃下加熱攪拌反應(yīng)1～3h，反應(yīng)液柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)分離，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，濃縮，得白色固體即為3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸(ms-hba-asa)3.52g，反應(yīng)產(chǎn)率86％。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜和質(zhì)譜表征(見圖1-2)。

實(shí)施例3.3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸的癌細(xì)胞抑制試驗(yàn)

以mtt法進(jìn)行細(xì)胞毒性評價，將人結(jié)腸癌細(xì)胞株rko，人肺癌細(xì)胞株a549和人乳腺癌細(xì)胞株mda-231和人黑色素瘤細(xì)胞b16-f10分別以適當(dāng)濃度接種于96孔板，每孔總體積200ul，培養(yǎng)24小時后，棄去培養(yǎng)基，加入不同藥物濃度的培養(yǎng)基200ul，同時設(shè)立溶劑對照組，藥物作用72h，每孔加入1mg/mlmtt溶液50ul，繼續(xù)培養(yǎng)4h后，去除培養(yǎng)液，每孔加入150uldmso，待完全溶解顯色后，用酶聯(lián)儀以490nm波長測定吸收度值，計(jì)算藥物對細(xì)胞生長抑制率(見圖3)。以bliss法分別計(jì)算ic50值，結(jié)果見表1。

表13-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸的癌細(xì)胞抑制活性

結(jié)果顯示，新化合物3-o-(對甲磺酸酯苯甲基)抗壞血酸對4種人腫瘤細(xì)胞株均有抑制活性，尤其是人結(jié)腸癌細(xì)胞株rko抑制活性最大。

以上所述僅為本發(fā)明的部分實(shí)例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所做的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。