本申請是申請?zhí)枮?01280070358.0、申請日為2012年12月21日、發(fā)明名稱為“用于評估雜合性丟失的方法與材料”的中國發(fā)明專利申請的分案申請，原申請為國際申請?zhí)枮閜ct/us2012/071380的國家階段申請，該國際申請要求申請日分別為2011年12月21日和2012年6月1日，申請?zhí)柗謩e為61/578,713和61/654,402的美國申請的優(yōu)先權(quán)。相關(guān)申請的交叉引用本申請請求在2011年12月21日提交的序列號為61/578,713的美國臨時專利申請和2012年6月1日提交的序列號為61/654,402的美國臨時申請之優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容在此通過引用的方式全文并入本文。背景1.
技術(shù)領(lǐng)域：
本文件相關(guān)于涉及評估樣品(如：癌細(xì)胞)中是否存在雜合性丟失(loh)譜的方法和材料。例如，本文件提供了測定一個細(xì)胞(如：癌細(xì)胞)中是否包含loh譜的方法和材料。本文件還提供了鑒別有同源重組修復(fù)(hdr)缺陷的細(xì)胞(如：癌細(xì)胞)的材料和方法以及鑒別可能響應(yīng)特定癌癥治療方案的癌癥患者的材料和方法。在本文中，除非明確指出，hdr缺陷和hrd(同源修復(fù)缺陷)當(dāng)作同義詞使用。2.背景介紹癌癥是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，僅在2009年就有562,340的美國人口死于癌癥。americancancersociety,cancerfacts&figures2009(在美國癌癥協(xié)會網(wǎng)站可得到)。癌癥治療的主要挑戰(zhàn)之一就是發(fā)現(xiàn)與患者自身癌癥相關(guān)的臨床上有用的特征，并且基于這些特征給出最適合患者癌癥的治療方案。盡管在個性化醫(yī)療這個領(lǐng)域已經(jīng)有了很大的進(jìn)步，但是仍然非常需要更好的分子診斷工具來特征化患者的癌癥。概述一般說來，本發(fā)明的一個方面突出了評估癌細(xì)胞或其基因組dna中l(wèi)oh的方法。在一些實施例中，該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)在癌細(xì)胞或其來源的基因組dna中檢測癌細(xì)胞中至少一對人類染色體上的loh區(qū)域(如：除了人類x/y性染色體對的任何一對人類染色體)；和(b)測定所述loh區(qū)域的數(shù)目和大小(如：長度)。在一些實施例中，loh區(qū)域在若干代表整個基因組的染色體對中被分析(如：足夠的染色體被分析，這樣loh區(qū)域的數(shù)目和大小有望可以代表整個基因組的loh區(qū)域的數(shù)目和大小)。在一些實施例中，該方法進(jìn)一步包括測定長于約1.5、5、12、13、14、15、16、17(優(yōu)選14、14、16或更多，更優(yōu)選15或者更多)百萬堿基但是短于loh區(qū)域所在相應(yīng)染色體整體長度的loh區(qū)域(指示loh區(qū)域)的總數(shù)。二者擇一地或另外地，這些指示loh區(qū)域的總的疊加長度被測定。在一些具體的實施例中，如果指示loh區(qū)域的總數(shù)或指示loh區(qū)域的總的疊加長度等于或大于預(yù)定的參考數(shù)值，那么所述癌細(xì)胞或其基因組dna或具有所述癌細(xì)胞或基因組dna的患者被鑒定具有hdr缺陷型loh譜。還提供了一種評估癌細(xì)胞或其基因組dna中l(wèi)oh的另一方法，其包括，或大體由下列步驟組成，(a)在癌細(xì)胞或來源于其的基因組dna中檢測癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的loh區(qū)域，其中所述“至少一對人類染色體”不是人類x/y性染色體對；并且(b)在所述人類染色體中測定長于第一長度的loh區(qū)域的總數(shù)和/或總的疊加長度，其中第一長度為約1.5或更多的(或5、10、13、14、15、16或更多，優(yōu)選地15或更多)百萬堿基，而所述loh區(qū)域短于包含該loh區(qū)域的相應(yīng)的整條染色體長度。在一些實施例中，如果那個總數(shù)或疊加長度等于或大于預(yù)設(shè)的參考數(shù)，那么所述癌細(xì)胞或基因組dna或具有所述癌細(xì)胞或基因組dna的患者被鑒定具有hdr缺陷型loh標(biāo)記。另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)測癌細(xì)胞中brca1和brca2基因狀態(tài)的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，在癌細(xì)胞中測定癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的loh區(qū)域，此loh區(qū)域的長度長于第一長度的loh區(qū)域的總數(shù)和/或總的疊加長度，所述loh區(qū)域短于包含該loh區(qū)域的相應(yīng)的整條染色體長度，其中所述“至少一對人類染色體”不是人類x/y性染色體對，其中所述第一長度為約1.5或更多的(或5、10或更多，優(yōu)選約15或更多)百萬堿基；并且大于參考數(shù)的總數(shù)或疊加長度與brca1或brca2基因缺陷的可能性的增加相關(guān)聯(lián)。另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)測癌細(xì)胞中hdr狀態(tài)的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，在癌細(xì)胞中測定癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上長于第一長度的loh區(qū)域的總數(shù)和/或總的疊加長度，所述loh區(qū)域短于包含該loh區(qū)域的相應(yīng)的整條染色體長度，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中所述第一長度約為1.5或更多的(或5、10或更多，優(yōu)選約15或更多)百萬堿基；并且使大于參考數(shù)的總數(shù)或疊加長度與hdr缺陷的增加的可能性相關(guān)聯(lián)。另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)測癌癥患者響應(yīng)包含dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、放射治療和/或parp抑制劑的癌癥治療方案的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，在取自癌癥患者的癌細(xì)胞中測定癌癥患者的癌細(xì)胞中至少一對人類染色體上的長于第一長度的loh區(qū)域的總數(shù)和/或總的疊加長度，其中第一長度為約1.5或更多的(或5、10或更多，優(yōu)選約15或更多)百萬堿基，而所述loh區(qū)域短于包含該loh區(qū)域的相應(yīng)的整條染色體長度，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對；并且將大于參考數(shù)的總數(shù)或疊加長度與患者響應(yīng)癌癥治療方案的的增加的可能性相關(guān)聯(lián)。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)測癌癥患者響應(yīng)治療方案的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，在取自癌癥患者的癌細(xì)胞中測定癌癥患者的癌細(xì)胞中的至少一對人類染色體上長于第一長度的loh區(qū)域的總數(shù)和/或總的疊加長度，其中第一長度為約1.5或更多的(或5、10或更多，優(yōu)選約15或更多)百萬堿基，而所述loh區(qū)域短于包含該loh區(qū)域的相應(yīng)的整條染色體長度，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對；并且將大于參考數(shù)的總數(shù)或疊加長度與患者將不響應(yīng)包括紫杉醇或多烯紫杉醇的癌癥治療方案的升高的可能性相關(guān)聯(lián)。另一方面，本發(fā)明有關(guān)于治療癌癥的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)在源自癌癥患者的癌細(xì)胞或從其獲得的基因組dna中測定癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上長于第一長度的loh區(qū)域的總數(shù)和/或總的疊加長度，其中第一長度為約1.5或更多的(或5、10或更多，優(yōu)選約15或更多)百萬堿基，而所述loh區(qū)域短于包含該loh區(qū)域的相應(yīng)的整條染色體長度，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對；并且(b)如果該loh區(qū)域的總數(shù)或疊加長度大于參考數(shù)，那么向癌癥患者提供包含dna損傷劑、蒽環(huán)類藥物、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑和parp抑制劑的癌癥治療方案。在一些實施例中，該患者為未經(jīng)治療的患者。在前面六段所描述的任何一個或多個方法的一些實施例中，下列中的任何一個或多個可以視情況而定被應(yīng)用。loh區(qū)域可在至少二、五、十、或十二對人類染色體中被測定。癌細(xì)胞可以是卵巢、乳腺或食管癌細(xì)胞。第一長度可以是約6、12或約15或更多百萬堿基(即600萬、1千2百萬、1千5百萬或更多堿基)。該參考數(shù)可以是6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或20或更大。所述至少一對人類染色體隊可以排除17號人類染色體。該dna損傷劑可以是順鉑、卡鉑、奧沙利鉑或吡鉑，該蒽環(huán)類藥物可以是表阿霉素或多柔比星，該拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑可以是喜樹堿、拓?fù)涮婵?、或伊立替康，或該parp抑制劑可以是iniparib、olaparib,或velapirib.另一方面，本發(fā)明突出了利用一種或多種選自dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑和parp抑制劑的化合物用于制備治療確定為帶有總數(shù)為5、8、9、10、12、15、17、20或更多的指示loh區(qū)域的癌細(xì)胞的患者的癌癥的藥物制劑。該指示loh區(qū)域可以在至少2、5、10或21對人類染色體中被測定。該癌細(xì)胞可以是卵巢癌、乳腺癌或食管癌細(xì)胞。該指示loh區(qū)域的長度為約6、12、或15或更多的百萬堿基(即600萬、1千2百萬、或1千5百萬或更多堿基。該指示loh區(qū)域可以存在于除17號人類染色體以外的染色體上。該dna損傷劑可以是鉑類化療藥物，該蒽醌類可以是表阿霉素或阿霉素，該拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑可以是喜樹堿、拓?fù)涮婵祷蛞亮⑻婵担蛟損arp抑制劑可以是iniparib、olaparib或velapirib。在一些實施例中，該患者是未經(jīng)治療的患者。另一方面，本發(fā)明突出了利用能夠與人類基因組dna的多個多態(tài)性區(qū)域雜交的多個寡核苷酸來制備用于測定從癌癥患者那里得到的人類癌細(xì)胞的至少一對染色體上的指示loh區(qū)域的總數(shù)或疊加長度的診斷試劑盒，并且此診斷試劑盒還可以用于測定(a)癌細(xì)胞中brca1或brca2基因缺陷的可能性的增加，(b)癌細(xì)胞中hdr缺陷的可能性的增加，或(c)癌癥患者將會響應(yīng)包含dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、放射治療、或parp抑制劑的治療方案的可能性的增加。該指示loh區(qū)域可以在至少2、5、10或21對人類染色體中被測定。該癌細(xì)胞可以是卵巢癌、乳腺癌或食管癌細(xì)胞。該指示loh區(qū)域可具有約6、12或15或更多百萬堿基的長度。該指示loh區(qū)域可以存在于除17號人類染色體以外的染色體上。另一方面，本發(fā)明突出了一種測定癌癥患者癌細(xì)胞的loh狀態(tài)的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括，或大體由下列組成，(a)被配置成可以產(chǎn)生關(guān)于癌細(xì)胞至少一對人類染色體的基因組dna的多個信號的樣品分析儀，以及(b)已編程為根據(jù)所述多個信號可以計算所述至少一對人類染色體上的指示loh區(qū)域數(shù)目的計算機子系統(tǒng)。計算機子系統(tǒng)經(jīng)程序控制可將指示loh區(qū)域的數(shù)目或疊加長度與參考值作比較來確定(a)癌細(xì)胞中brca1和/或brca2基因缺陷的可能性，(b)癌細(xì)胞中hdr缺陷的可能性，或(c)癌癥患者將會響應(yīng)包含dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、放射治療、或parp抑制劑的治療方案的可能性。該系統(tǒng)可包括一個被配置用來顯示(a)、(b)、或(c)可能性的輸出模塊。該系統(tǒng)可包括一個被配置用來顯示使用癌癥治療方案建議的輸出模塊。該指示loh區(qū)域可以在至少2、5、10或21對人類染色體中被測定。該癌細(xì)胞可以是卵巢癌、乳腺癌或食管癌細(xì)胞。該指示loh區(qū)域可具有約6、12、或15或更多百萬堿基的長度。該指示loh區(qū)域可以存在于除17號人類染色體以外的染色體上。該dna損傷劑可以是鉑-基化療藥物，該蒽醌類可以是表阿霉素或阿霉素，該拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑可以是喜樹堿、拓?fù)涮婵祷蛞亮⑻婵?，或該parp抑制劑可以是iniparib、olaparib或velapirib。另一方面，本發(fā)明提供了一種體現(xiàn)在計算機可讀介質(zhì)中的計算機程序產(chǎn)品，當(dāng)在計算機上執(zhí)行時，提供了沿著除了人類x和y性染色體的一條或多條染色體檢測任何loh區(qū)域的存在或缺乏的指令，并且該loh區(qū)域具有約1.5或更多(5、10或更多，優(yōu)選15或更多)百萬堿基但是短于包含該loh區(qū)域的整條染色體長度的長度；并且測定在一對或多對染色體中的符合上述條件的loh區(qū)域總數(shù)或疊加長度。該電腦程序產(chǎn)品可以包括其它的指令。該指示loh區(qū)域可以在至少2、5、10或21對人類染色體上被測定。該癌細(xì)胞可以是卵巢癌、乳腺癌或食管癌細(xì)胞。該指示loh區(qū)域可具有約6、12、或15或更多的百萬堿基的長度。該指示loh區(qū)域可以存在于除17號人類染色體以外的染色體上。該dna損傷劑可以是基于鉑的化療藥物，該蒽醌類可以是表阿霉素或阿霉素，該拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑可以是喜樹堿、拓?fù)涮婵祷蛞亮⑻婵?，或該parp抑制劑可以是iniparib、olaparib或velapirib。另一方面，本發(fā)明提供了一種診斷試劑盒。該試劑盒包括，或大體由下列組成，能夠與人類基因組dna的多個多態(tài)性區(qū)域雜交的至少500個寡核苷酸；以及本文所提供的計算機程序產(chǎn)品。該計算機程序產(chǎn)品可體現(xiàn)在計算機可讀介質(zhì)中，當(dāng)在計算機上執(zhí)行時，提供了在除人類x和y性染色體以外的一條或多條人類染色體中檢測任何loh區(qū)域的存在或缺乏的指令，并且該loh區(qū)域長度為約1.5或更多(5、10或更多，優(yōu)選地15或更多)百萬堿基但是短于包含所述loh區(qū)域的整條染色體長度；以及測定該loh區(qū)域在一對或多對染色體對中的總數(shù)或疊加長度的指令。另一方面，本文件突出了評估患者癌細(xì)胞中是否存在loh譜的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)在癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上檢測多于參考數(shù)的loh區(qū)域的存在，所述loh區(qū)域長于第一長度并且短于包含所述相應(yīng)loh區(qū)域的整條染色體長度，其中所述人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中該第一長度為約1.5或更多的百萬堿基，并且(b)鑒別患者的癌細(xì)胞是否具有所述loh譜。另一方面，本文件突出了一種評估患者癌細(xì)胞是否存在hdr缺陷狀態(tài)的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)在癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上檢測多于參考數(shù)的下述loh區(qū)域的存在，其中任一所述loh區(qū)域長于第一長度并且短于包含所述相應(yīng)loh區(qū)域的整條染色體長度的，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中該第一長度約為1.5或更多的百萬堿基，并且(b)鑒定患者為帶有hdr缺陷狀態(tài)的癌細(xì)胞。另一方面，本文件突出了一種評估患者癌細(xì)胞中是否存在hdr路徑中基因突變的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)在癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上檢測出有多于參考數(shù)的loh區(qū)域，任一所述loh區(qū)域的長度應(yīng)當(dāng)大于第一長度并且短于包含該loh區(qū)域的整條染色體的長度，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中該第一長度為約1.5或更多的百萬堿基，并且(b)鑒定患者為帶有hdr路徑中基因突變的癌細(xì)胞。另一方面，本文件突出了測定是否患者有可能響應(yīng)包括放射治療、dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑或parp抑制劑的癌癥治療方案的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)在癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上檢測多于參考數(shù)的下述loh區(qū)域的存在，其中l(wèi)oh區(qū)域應(yīng)當(dāng)長于第一長度并且短于包含相應(yīng)loh區(qū)域的整條染色體長度，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中該第一長度為約1.5或更多的百萬堿基，并且(b)鑒別可能響應(yīng)癌癥治療方案的患者。另一方面，本文件突出了評估患者的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)測定包括具有l(wèi)oh譜的癌細(xì)胞的患者，其中癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的有大于參考數(shù)的長于第一長度但是短于包含相應(yīng)loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的存在表明癌細(xì)胞具有l(wèi)oh譜，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中該第一長度約為1百5萬或更多的堿基，并且(b)診斷含有具有l(wèi)oh譜的癌細(xì)胞的患者。另一方面，本文件突出了評估患者的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)測定包括具有hdr缺陷狀態(tài)的癌細(xì)胞的患者，其中癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的有多于參考數(shù)的長于第一長度但是短于包含相應(yīng)loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的存在表明癌細(xì)胞具有hdr缺陷狀態(tài)，其中所述的至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中該第一長度約為1百50萬或更多的堿基，并且(b)診斷含有具有hdr缺陷狀態(tài)的癌細(xì)胞的患者。另一方面，本文件突出了評估患者的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)測定帶有hdr路徑基因的基因突變的癌細(xì)胞的患者，其中癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對的人類染色體總起來有多于參考數(shù)的長于第一長度但是短于包含相應(yīng)loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的存在表明癌細(xì)胞具有基因突變，其中所述的“至少一對人類染色體”不是人類x/y性染色體對，其中該第一長度約1.5或更多的百萬堿基，并且(b)診斷含有具有基因突變的癌細(xì)胞的患者。另一方面，本文件突出了評估患者是否響應(yīng)包含放射治療或選自包含dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑和parp抑制劑藥物的癌癥治療方案的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)測定包括具有l(wèi)oh標(biāo)記的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的多于參考數(shù)的長于第一長度的loh區(qū)域，而所述loh區(qū)域短于包含該loh區(qū)域的相應(yīng)的整條染色體長度，其中第一長度約1.5或更多的百萬堿基，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，多于參考數(shù)的這種loh區(qū)域的存在表明癌細(xì)胞具有l(wèi)oh標(biāo)記；并且(b)至少部分基于loh標(biāo)記的存在，診斷有可能響應(yīng)癌癥治療方案的患者。另一方面，本文件突出了一種執(zhí)行患者癌細(xì)胞診斷分析的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)檢測癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的多于參考數(shù)的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的存在，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中第一長度約1.5或更多的百萬堿基，并且(b)鑒定包含具有l(wèi)oh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者。另一方面，本文件突出了一種執(zhí)行患者癌細(xì)胞診斷分析的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)檢測癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的多于參考數(shù)的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的存在，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中第一長度約1.5或更多的百萬堿基，并且(b)鑒定包含具有hdr缺陷狀態(tài)的癌細(xì)胞的患者。另一方面，本文件突出了一種執(zhí)行患者癌細(xì)胞診斷分析的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)檢測癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的多于參考數(shù)的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的存在，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中第一長度約1.5或更多的百萬堿基，并且(b)鑒定包含具有來自hdr途徑基因的基因突變的的癌細(xì)胞的患者。另一方面，本文件突出了一種執(zhí)行患者癌細(xì)胞診斷分析來確定是否該癌癥患者有可能響應(yīng)包含給予放射治療或選自包含dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑和parp抑制劑組合的藥物的癌癥治療方案的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)檢測癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的多于參考數(shù)的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的存在，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中第一長度約1.5或更多的百萬堿基，并且(b)鑒定有可能響應(yīng)癌癥治療方案的患者。另一方面，本文件突出了一種診斷包含具有l(wèi)oh譜的癌細(xì)胞的患者的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)測定包括具有l(wèi)oh譜的癌細(xì)胞的患者，其中癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的多于參考數(shù)的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的存在表明癌細(xì)胞具有l(wèi)oh標(biāo)記，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中第一長度約1.5或更多的百萬堿基，并且(b)診斷含有具有l(wèi)oh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者。另一方面，本文件突出了一種診斷包含具有hdr缺陷狀態(tài)的癌細(xì)胞的患者的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)測定包括具有hdr缺陷狀態(tài)的癌細(xì)胞的患者，其中癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的多于參考數(shù)的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的存在表明癌細(xì)胞具有hdr缺陷狀態(tài)，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中第一長度約1.5或更多的百萬堿基，并且(b)診斷含有具有hdr缺陷狀態(tài)的癌細(xì)胞的患者。另一方面，本文件突出了一種診斷包含具有hdr途徑基因的基因突變的癌細(xì)胞的患者的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)測定包括具有基因突變的癌細(xì)胞的患者，其中癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的多于參考數(shù)的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的存在表明癌細(xì)胞具有基因突變，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中第一長度約1.5或更多的百萬堿基，并且(b)診斷含有具有基因突變的癌細(xì)胞的患者。另一方面，本文件突出了一種診斷患者是否作為包含放射治療或選自包含dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑和parp抑制劑藥物的癌癥治療方案的候選人的方法。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)測定包括具有l(wèi)oh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者，其中癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的多于參考數(shù)的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的存在表明癌細(xì)胞具有l(wèi)oh標(biāo)記，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中第一長度約1.5或更多的百萬堿基，并且(b)至少部分基于loh標(biāo)記的存在，診斷有可能響應(yīng)癌癥治療方案的患者。如果沒有另行規(guī)定，文中所用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本專利相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的通常理解有著相同的含義。盡管與這里提到的那些類似或相同的方法或材料可用于實踐本發(fā)明，合適的材料和方法如下所述。在這里提到的所有的出版物、專利申請、專利、以及其他的參考文獻(xiàn)通過索引的方式全部并入。在沖突的情況下，以本說明書包括定義為準(zhǔn)。此外，這些材料、方法和實例只是說明性的，而不是意在限制本發(fā)明。本發(fā)明的一個或多個實施例的細(xì)節(jié)在說明書和以下的附圖中被陳述。這些材料、方法和實例只是說明性的，而不是意在限制本發(fā)明。本發(fā)明的其它特征、目的以及優(yōu)點在說明書、附圖和權(quán)利要求書中是顯而易見的。附圖說明圖1是利用snp陣列測定的來自乳腺癌患者的乳腺癌細(xì)胞的沿著1號染色體上的等位基因劑量的圖。箭頭表示雜合性區(qū)域和loh區(qū)域之間的轉(zhuǎn)換。圖2是利用高通量測序法測定的來自如圖1所示的相同乳腺癌患者的乳腺癌細(xì)胞的沿著1號染色體的等位基因的劑量圖。箭頭表示雜合性區(qū)域和loh區(qū)域之間的轉(zhuǎn)換。圖3是評估細(xì)胞(如，癌細(xì)胞)基因組loh譜的示例流程的流程圖。圖4是可被用于實施本文中所描述的技術(shù)的計算機設(shè)備以及移動計算機設(shè)備的一個示例的圖解。圖5是在來自62例人類患者的卵巢癌細(xì)胞中檢測到的loh區(qū)域的長度分布圖。調(diào)整后的長度是指被loh區(qū)域覆蓋了的染色體臂的比例。圖6是具有完整的或缺陷的brca1和brca2基因的卵巢癌細(xì)胞樣品的訓(xùn)練集合中長于15mb但短于整條染色體的loh區(qū)域的數(shù)量圖。圓圈的大小與具有這樣數(shù)目的loh區(qū)域的樣品數(shù)量成比例。圖7是圖6是具有完整的或缺陷的brca1和brca2基因的卵巢癌細(xì)胞樣品的訓(xùn)練集合和驗證集合中長于15mb但短于整條染色體的loh區(qū)域的數(shù)量圖。圓圈的大小與具有這樣數(shù)目的loh區(qū)域的樣品數(shù)量成比例。圖8是具有體細(xì)胞brca突變、生殖系brca突變、低brca1表達(dá)或完整brca(brca正常)的卵巢癌細(xì)胞樣品中長于15mb但短于整條染色體的loh區(qū)域的數(shù)量圖。圓圈的大小與具有這樣數(shù)量的loh區(qū)域的樣品數(shù)量成比例。圖9是一張表格展示brca缺陷的、hdr缺陷的/brca完整的、以及hdr完整的卵巢癌細(xì)胞樣品的百分比。圖10是所示癌癥的腫瘤細(xì)胞系中長于15mb但短于整條染色體的loh區(qū)域的數(shù)量圖。圓圈的大小與具有這樣數(shù)量的loh區(qū)域的樣品數(shù)量成比例。圖11是肺癌樣品中長于15mb但短于整條染色體的loh區(qū)域的數(shù)量圖。圖12是所示癌癥或癌細(xì)胞系具有hdr缺陷的百分比圖。圖13包括當(dāng)暴露于具有所示數(shù)量的長于15mb但短于整條染色體的loh區(qū)域的29例乳腺癌細(xì)胞系后喜樹堿(camptothecin)的ic50值(log10(ic50)圖以及鉑化合物(奧沙利鉑、順鉑和卡鉑)、或蒽環(huán)類(阿霉素和表阿霉素)的平均log10(ic50)值圖，或者當(dāng)暴露于具有所示數(shù)量的長于15mb短于整條染色體的loh區(qū)域的卵巢癌細(xì)胞系后紫杉醇的ic50值(log10(ic50))圖。虛線將域值數(shù)設(shè)置在9。圖14是圖13的標(biāo)記版本，它將暴露于具有所示數(shù)量的長于15mb短于整條染色體的loh區(qū)域的29例乳腺癌細(xì)胞系后的鉑化合物(奧沙利鉑、順鉑和卡鉑)的平均log10(ic50)值列圖。圖15是鑒定loh位點和區(qū)域的示例計算過程的流程圖。圖16展示了loh區(qū)域長度與以染色體臂長度校正的這些loh區(qū)域的長度的比值。在這個圖上的最大的校正值等于2，與loh對整條染色體比值相對應(yīng)。圖17展示了腫瘤樣品的hrd分值。藍(lán)圈：brca1或brca2缺陷樣品。紅圈：brca1和brca2完整樣品。藍(lán)圈和紅圈的合并區(qū)域是相同的。每個單獨的圈的面積與具有相應(yīng)數(shù)目的loh區(qū)域的樣品數(shù)呈比例。圖17a.第一組的hrd分值(152例樣品中的46例是brca1或brca2缺陷)。圖17b.第二組的hrd分值(53例樣品中的19例是brca1或brca2缺陷)。圖17c.第三組的hrd分值(435例樣品中的146例是brca1或brca2缺陷)。圖17d.來自所有三組的總合的數(shù)據(jù)的hrd分值。a行：224例樣品有brca1、或brca2、或rad51c基因缺陷；b：84例brca1突變體；c：43例brca2突變體；d：82例樣品有brca1低表達(dá)或甲基化；e：13例樣品具有rad51c甲基化。紅圈：416例樣品具有brca1、brca2和rad51c完整基因。圖18a.癌細(xì)胞系中hrd分值的比較。紅圈：具有完整brca1或brca2的細(xì)胞系。a：30例完整的非卵巢細(xì)胞系；b：22例完整的卵巢細(xì)胞系。綠圈：6例具有brca1或brca2雜合突變的攜帶者。紫圈：2例具有brca1或brca2隔代遺傳的雜合突變的攜帶者。藍(lán)圈：7例具有brca1或brca2雜合突變或甲基化brca1的攜帶者。綠、紅、藍(lán)和紫圈的合并區(qū)域是相同的。每個單獨的圈的面積與具有相應(yīng)數(shù)目的loh區(qū)域的樣品數(shù)呈比例。圖18b.手術(shù)后生存期的hrd值的kaplan-meier圖譜在中線處拆分。這些數(shù)據(jù)是用具有拷貝數(shù)數(shù)據(jù)和生存資料的tgca數(shù)據(jù)集的507例樣品生成的。具有高和低hrd分值的樣品的中位生存期分別是1499(95％ci＝(1355-1769))和1163(95％ci＝(1081-1354))天。圖19顯示了第一研究組中l(wèi)oh分值與用不同loh區(qū)域長度的截止閾值計算的hr缺陷之間的相關(guān)性。相應(yīng)的log10(p-值)如y-軸所示。研究了loh區(qū)域長度的截止閾值和hr缺陷與loh分值相關(guān)的顯著性之間的關(guān)系。該圖顯示loh長度截止閾值可以是11-21mb。以15mb作為截止閾值，約在間隔的中間，可以用在一些優(yōu)選的實施例中，因為它被認(rèn)為對存在于該數(shù)據(jù)中的統(tǒng)計噪音更敏感。圖20顯示了三組brca1和brca2缺陷樣品中l(wèi)oh分值的比較，來自所有三個研究組群的疊加數(shù)據(jù)。a行：49例brca1生殖系突變攜帶者；a：25例brca1體細(xì)胞突變攜帶者；c：82例brca1甲基化或低表達(dá)攜帶者；d：27例brca1生殖系突變攜帶者；e：9例brca2體細(xì)胞突變攜帶者。圖21顯示了brca1、brca2和rad51c缺陷樣品的loh分值的比較關(guān)系。藍(lán)圈對應(yīng)于brca1缺陷樣品，紅圈對應(yīng)于brca2缺陷樣品，綠圈對應(yīng)于rad51c缺陷樣品。紅、藍(lán)和綠圈下的合并區(qū)域是相同的。每個單獨的圈的面積與具有相應(yīng)數(shù)目的loh區(qū)域的樣品數(shù)量呈比例。發(fā)明詳述本文件提供了用于評估樣品(如：癌細(xì)胞)中是否存在loh譜的方法和材料。例如，本文件提供了測定一個細(xì)胞(如：癌細(xì)胞)中是否包含loh譜(如，hdr缺陷loh譜)的方法和材料。一般說來，存在于每條染色體(男性的每條常染色體)相同位點的序列的比對關(guān)系可揭露是否這個在細(xì)胞基因組中的特定的位點是純合的或雜合的。在人類基因組內(nèi)的多態(tài)性基因位點在一個個體內(nèi)一般都是雜合的，因為個體通常接收來自生父的一份拷貝和來自生母的一份拷貝。在某些情況下，在一個個體內(nèi)的一個多態(tài)性基因位點或一連串多態(tài)性基因位點是純合的是因為從親生父母繼承相同的拷貝。雜合性丟失(loh)可能起因于很多機制。例如，在某些情況下，一條染色體的一個區(qū)域可以在體細(xì)胞中缺失。仍然存在于另一條染色體(男性的其它非性染色體)上的該區(qū)域是一個loh區(qū)域，因為只有該區(qū)域的一個拷貝(而不是兩個)存在于受影響的細(xì)胞的基因組內(nèi)。這個loh區(qū)域可是是任何長度(如，從少于約1.5mb的長度到等于染色體整體長度)。這種類型的loh事件導(dǎo)致了拷貝數(shù)的減少。在其它情況下，一條染色體(男性的非性染色體)上的一個區(qū)域在體細(xì)胞中被來自另一染色體的該區(qū)域的一個拷貝所替代，因此消除了可能存在于被替代區(qū)域的任何的雜合性。在這種情況下，仍然存在于每條染色體上的該區(qū)域是一個loh區(qū)域并且可以簡稱為一個拷貝中性loh區(qū)域?？截愔行詌oh區(qū)域可以是任何長度(如，從少于約1.5mb的長度到等于染色體整體長度)。如本文中所述，一個細(xì)胞樣品(如，癌細(xì)胞樣品)可以被鑒定為含有“陽性loh標(biāo)記狀態(tài)”(或者稱為“hdr缺陷型loh標(biāo)記”)，如果該細(xì)胞的基因組被評估含有5個或更多(如，6或更多、7或更多、8或更多、9或更多、10或更多、11或更多、12或更多、13或更多、14或更多、15或更多、16或更多、17或更多、18或更多、19或更多、或20或更多)loh區(qū)域，該loh區(qū)域(a)長于約1百50萬堿基(如，長于2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、75或100百萬堿基(mb)，優(yōu)選地長于14或15或16，更優(yōu)選地長于約15百萬堿基)，并且(b)少于包含該loh區(qū)域的整條染色體的長度。在某些情況下，一個癌細(xì)胞樣品可以被認(rèn)為含有陽性loh標(biāo)記狀態(tài)，如果該細(xì)胞的基因組被評估含有9個或更多l(xiāng)oh區(qū)域，該loh區(qū)域(a)長于約15mb并且(b)少于包含該loh區(qū)域的整條染色體的長度。除非另有說明，術(shù)語“指示loh區(qū)域”指的是在除人類x/y性染色體對以外的一對染色體上的并且具有雜合性丟失特征的長度約1百50萬或更多堿基但是短于含有該指示loh區(qū)域的整條染色體的長度的loh區(qū)域。包含loh區(qū)域的整條染色體的長度可以通過檢查生殖細(xì)胞或非腫瘤體細(xì)胞中對應(yīng)的染色體對的較短的染色體長度測定的。在一些實施例中，一個指示loh區(qū)域是任何約2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、75或100個百萬堿基(mb)或更多(優(yōu)選長于14或15百萬堿基，即大于1千4百萬或1千5百萬堿基)但小于包含該loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域。被認(rèn)定為具有陽性loh標(biāo)記(在這里也被稱為“hdr缺陷loh標(biāo)記”)的細(xì)胞(如，癌細(xì)胞)可被歸類于具有hdr缺陷可能性的增加和/或具有hdr途徑一個或多個基因缺陷狀態(tài)可能性的增加。例如，被認(rèn)定為具有陽性loh標(biāo)記的癌細(xì)胞可被歸類于具有hdr缺陷狀態(tài)可能性的增加。在某些情況下，被認(rèn)定為具有陽性loh標(biāo)記的癌細(xì)胞可被歸類于具有hdr途徑一個或多個基因缺陷狀態(tài)可能性的增加。在本文中用到的，基因的缺陷狀態(tài)意思是基因的序列、結(jié)構(gòu)、表達(dá)和/或活性或它的產(chǎn)物與正常相比是有缺陷的。例如其中包括但不限于，低或無mrna或蛋白質(zhì)表達(dá)、有害突變、超甲基化、弱活性(如，酶活性、結(jié)合其它生物分子的活性)等。在本文中用到的，途徑(如，hdr途徑)的缺陷狀態(tài)意思是這個途徑中的至少一個基因(如，brca1)是有缺陷的。特別有害的突變的例子包括移碼突變、終止子突變、以及導(dǎo)致rna剪接改變的突變。hdr途徑的基因的缺陷狀態(tài)可以導(dǎo)致癌細(xì)胞中同源定向修復(fù)的缺陷或減活。hdr途徑基因的例子包括但不限于，表1所列基因。表1.部分hdr途徑基因存在于hdr途徑中的基因的基因突變的例子包括但不限于，表2所列基因。表2.在所選的hdr途徑的基因中可能的基因突變在某些情況下，一個細(xì)胞樣品(如，癌細(xì)胞樣品)可被鑒定為含有數(shù)量增加的覆蓋整條染色體的loh區(qū)域(如，至少7、8、9、10或更多的loh區(qū)域)。被鑒定為含有數(shù)量增加的覆蓋整條染色體的loh區(qū)域的細(xì)胞(如，癌細(xì)胞)可被歸類于具有hdr能力也就是完整hdr途徑的可能性的增加。例如，被鑒定為具有數(shù)量增加的覆蓋整條染色體的loh區(qū)域的癌細(xì)胞可被歸類于更有可能含有完整的brca1和brca2基因。如本文中所述，鑒定loh位點(以及l(fā)oh區(qū)域的大小和數(shù)量)可包括，首先，確定樣品在多個基因組位點(如，snp位點，單個堿基的大規(guī)模測序)的基因型以及，第二，確定是否純合位點歸因于loh事件。任何合適的技術(shù)可用來確定在一個細(xì)胞基因組內(nèi)感興趣位點的基因型。例如，單核苷酸多態(tài)性(snp)陣列(如，人類基因組范圍的snp陣列)、感興趣位點的目標(biāo)測序(如，snp位點以及它們周圍序列的測序)以及甚至非目標(biāo)測序(如，整個外顯子組、轉(zhuǎn)錄組或基因組測序)可用來鑒定位點是純合的或是雜合的。在某些情況下，可執(zhí)行覆蓋一條染色體長度的位點的純合的或雜合特性的分析來確定純合性或雜合性區(qū)域的長度。例如，利用snp陣列結(jié)果評估的一段沿著一條染色體的已定距離間隔(如，間隔約25kb到約100kb)的snp位置來確定沿著染色體的純合區(qū)域的存在以及該區(qū)域的長度。來自snp陣列的結(jié)果可用來產(chǎn)生繪制等位基因沿染色體的劑量圖。snpi的等位基因劑量di可從調(diào)整過的兩個等位基因的信號強度計算出來(ai和bi):di＝ai/(ai+bi)。這樣一個圖表的示例展示在表圖1中。對本發(fā)明有用的核酸陣列的許多不同形式在本領(lǐng)域是已知的。這些包括下面的各個示例中所使用的陣列(如，示例3中的affymetrix500k基因芯片分析；示例4中的affymetrixoncoscantmffpeexpress2.0services(以前的mipcnservices)).一旦一個樣品的多個位點基因型被確定(如,snps)，常用的技術(shù)可以用來識別loh的位點和區(qū)域。確定是否純合歸因于loh的一種方法是將體細(xì)胞基因型和生殖系基因型進(jìn)行比較。例如，可在生殖系(如,血液)樣品和體細(xì)胞(如,腫瘤)樣品中確定多個位點(如,snps)的基因型。比較每個樣品的基因型(一般用計算機)來確定生殖系細(xì)胞基因組是雜合而體細(xì)胞基因組卻是純合的位點，這樣的位點是loh位點，這樣的位點的區(qū)域是loh區(qū)域。計算技術(shù)也可以用于確定是否純合性歸因于loh。當(dāng)沒有生殖系樣品可用來分析和比較時，這樣的技術(shù)是非常有用的。例如，那些在別處描述的算法可以用來自snp陣列(nannyaetal.,cancerres.(2005)65:6071-6079(2005))的信息來檢測loh區(qū)域。通常，這些算法并沒有明確考慮到良性組織對腫瘤樣品的污染。cf.國際申請no.pct/us2011/026098toabkevichetal.；goranssonetal.,plosone(2009)4(6):e6057。這種污染通常高到足以使loh區(qū)域的檢測受到質(zhì)疑。根據(jù)本發(fā)明用于鑒定loh的改良的分析方法，甚至在有污染的情況下，包括那些如下所述計算機軟件產(chǎn)品。下面是一個示例。如果觀察到的兩個等位基因的信號比，a和b，是2到1，有兩種可能性，第一種可能性是在被50％正常細(xì)胞污染的樣品中具有l(wèi)oh的癌細(xì)胞中有等位基因b缺陷。第二種可能性是在沒有被正常細(xì)胞污染的樣品中沒有l(wèi)oh但是有等位基因a的復(fù)制。一種可通過本文描述的電腦程序來實施的算法可用來重建基于基因型(如，snp基因型)數(shù)據(jù)的loh區(qū)域。該算法的一個點是首先重建每個位點(如，snp)的等位基因特異性拷貝數(shù)(ascn)。ascns是父系和母系等位基因的拷貝數(shù)目。如果一個snps區(qū)域的ascns(父系或母系)中的一個是0，則確定為一個loh區(qū)域。該算法可以基于最大化似然函數(shù)，可能在概念上類似于之前描述的被設(shè)計用來重建每個位點(如，snp)總拷貝數(shù)的算法(見國際專利no.pct/us2011/026098toabkevichetal)。似然函數(shù)可將所有位點的ascn、良性組織污染程度、整個基因組的平均總拷貝數(shù)、以及樣品特異性噪聲水平最大化。該算法的輸入數(shù)據(jù)可以包括或包含(1)每個位點兩個等位基因的樣品特異性標(biāo)準(zhǔn)化信號強度和(2)基于對大量已知ascn譜的樣品的分析來確定的分析方法特異性的參數(shù)組(針對不同的snp陣列和基于序列的方法)。在某些情況下，核酸測序技術(shù)可被用來識別位點是純合或雜合的。例如，來自細(xì)胞樣品(如，癌細(xì)胞樣品)的基因組dna可以被提取和片段化?？捎脕硖崛『推位蚪M核酸的任何合適的方法包括但不限于商品化試劑盒如qiaamptmdnaminikit(qiagentm)、magnatmpurednaisolationkit(rocheappliedsciencetm)以及genelutetmmammaliangenomicdnaminiprepkit(sigma-aldrichtm)。一旦提取和片段化后，開展目標(biāo)化或非目標(biāo)化測序來確定樣品在位點處的基因型。例如，可開展整個基因組、整個轉(zhuǎn)錄組、或整個外顯子組測序來確定數(shù)百萬甚至數(shù)十億個堿基對的基因型(如，堿基對可以作為“位點”進(jìn)行評估)。在某些情況下，可開展已知的多態(tài)位點(如，snps及其周圍序列)的靶向測序作為微陣列分析的一種替代。例如，用為此目的而設(shè)計的試劑盒(如，agilentsureselecttm、illuminatruseqcapturetm和nimblegenseqcapezchoicetm)富集那些基因組dna的包含被分析位點(如，snp位置)的片段。例如，將包含被分析位點的基因組dna與生物素化捕獲rna片段雜交形成生物素化rna/基因組dna復(fù)合物?；蛘?，dna捕獲探針可被用于導(dǎo)致形成生物素化rna/基因組dna雜交體。鏈霉親和素包被的磁珠以及磁力可被用來從那些不存在于生物素化rna/基因組dna復(fù)合物中的基因組dna片段中分離生物素化rna/基因組dna復(fù)合物。處理所得到的生物素化rna/基因組dna復(fù)合物，從磁珠上去除捕獲的rna，從而留下包含被分析位點的完整的基因組dna片段。用如pcr技術(shù)擴增這些包含被分析位點的完整的基因組dna片段。用高通量測序技術(shù)或新一代測序技術(shù)如illuminahiseqtm,illuminamiseqtm或美國lifetechnologies的solidtm或iontorrenttm或roche454tm來測序擴增了的完整的基因組dna片段。來自基因組dna片段的測序結(jié)果可被用來識別位點是純合的或是雜合的，類似于本文所述的微陣列分析。在某些情況下，可以開展執(zhí)行一條染色體長度的位點的純合或雜合特性的分析來確定純合或雜合區(qū)域的長度。例如，一段沿著一條染色體的給定距離間隔(如，間隔約25kb到約100kb)的snp位置通過測序被評估，該測序結(jié)果用來確定沿著染色體的純合區(qū)域的存在以及該區(qū)域的長度。得到的測序結(jié)果可用來繪制等位基因沿染色體的劑量圖。snpi的等位基因計量di可從調(diào)整過捕獲探針的數(shù)量的兩個等位基因的計算出來(ai和bi):di＝ai/(ai+bi)。這樣一個圖表的示例展示在圖2中。根據(jù)本文所述實施確定是否純合歸因于loh(生殖系純合作為對照)。在某些情況下，一個篩選過程可被用來選擇被評估位點(如snp位點)，這一篩選過程可利用一種鑒定位點是純合或雜合的方法(如,基于snp陣列的試驗及基于測序的試驗)。例如，任何人類snp位置可以被選出來并用于基于snp陣列的試驗或基于測序的試驗中，這些試驗可以用來鑒定細(xì)胞基因組中的位點為純合的或雜合的。在某些情況下，存在于人類基因組的0.5百萬、1.0百萬、1.5百萬、2.0百萬、2.5百萬或更多snp位置可被評估用來鑒定那些(a)不存在于y染色體，(b)不為線粒體snps，(c)在白種人中具有至少約5％的次要等位基因頻率，(d)在除白種人以外的三個種族(如，中國人、日本人、以及約魯巴人)中具有至少約1％的次要等位基因頻率，和/或(e)在這四個種族中沒有與哈迪溫伯格平衡的顯著差異。在某些情況下，多于100,000、150,000或200,000的滿足標(biāo)準(zhǔn)(a)-(e)的人類snps可被篩選出來。在滿足標(biāo)準(zhǔn)(a)-(e)的人類snps中，在白種人中具有高等位基因頻率的這樣一組snps(如,最多110,000snps)可被篩選出來，它以稍微均勻間隔的方式(如，約每25kb-500kb至少一個snp)覆蓋在人類基因組中，并且與從四個種族中的任何一個篩選出的其它的snp沒有連鎖不平衡。在某些情況下，約4萬、5萬、6萬、7萬、8萬、9萬、10萬、11萬、12萬、13萬或更多的滿足所有這些標(biāo)準(zhǔn)snps可被篩選出來并可被包括在設(shè)定的用來鑒定跨越人類染色體組的loh區(qū)域的試驗中。例如，約70,000-90,000(如,約80,000)之間的snps可被篩選出來用于基于snp陣列的試驗，并且約45,000-55,000(如,約54,000)snps之間的snps可被篩選出來用于基于測序的試驗。如文中所描述的，可以評估細(xì)胞樣品來確定樣品細(xì)胞的基因組是否含有l(wèi)oh標(biāo)記，缺少loh標(biāo)記，具有數(shù)量增加的loh區(qū)域覆蓋整條染色體的，或覆蓋整條染色體的loh區(qū)域數(shù)量沒有增加。可以評估任何合適類型的樣品。例如，可以評估含有癌細(xì)胞的樣品來確定樣品細(xì)胞的基因組是否含有l(wèi)oh標(biāo)記，缺少loh標(biāo)記，覆蓋整條染色體的loh區(qū)域數(shù)量增加，或覆蓋整條染色體的loh區(qū)域沒有數(shù)量增加。在這里描述的可被評估的包含癌細(xì)胞的樣品的示例包括但不限于腫瘤活體樣品(如，乳腺腫瘤活體樣品)、包含癌細(xì)胞的福爾馬林固定的、石蠟包埋的組織樣品、活組織檢查、細(xì)針抽出物、以及含有從腫瘤脫落的癌細(xì)胞的樣品(如，血液、尿液或其它體液)。對于福爾馬林固定的、石蠟包埋的組織樣品來說，樣品可以通過dna提取采用ffpe組織優(yōu)化的基因組dna提取試劑盒制備，這些試劑盒包括但不限于前面所述的那些(如，快提fpedna提取試劑盒(epicentretm)和qiaamptmdnaffpe組織試劑盒(qiagentm)。在一些情況下，可以對組織樣品實施激光剝離技術(shù)使被評估癌細(xì)胞樣品中非癌細(xì)胞的數(shù)量最小化。在一些情況下，基于純化方法的抗體可被用于富集癌細(xì)胞和/或去除非癌細(xì)胞?？捎糜诎┘?xì)胞富集的抗體的示例包括但不限于anti-epcam、anti-trop-2、抗-c-met、抗葉酸結(jié)合蛋白、抗-n-cadherin、抗-cd318、抗-間葉細(xì)胞的干細(xì)胞抗原、抗-her2、抗-muc1、抗-egfr、抗-cytokeratins(如,細(xì)胞角蛋白7、細(xì)胞角蛋白20等),抗-caveolin-1、抗-psa、抗-ca125以及抗-surfactantprotein抗體。任何類型的癌癥細(xì)胞可以使用本文描述的方法和材料進(jìn)行評估。例如，可評估乳腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、食管癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、頭頸癌細(xì)胞、前列前癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、直腸癌細(xì)胞或結(jié)直腸癌細(xì)胞以及胰腺癌細(xì)胞來確定樣品細(xì)胞的基因組是否含有l(wèi)oh標(biāo)記，缺少loh區(qū)域，覆蓋整條染色體的loh區(qū)域數(shù)量增加，或覆蓋整條染色體的loh區(qū)域數(shù)量未增加。在一些實施例中，癌細(xì)胞是卵巢癌、乳腺癌、肺癌或食道癌的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞。當(dāng)評估癌細(xì)胞的基因組是否存在或缺乏loh標(biāo)記時，一或多(如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23)對染色體可被評估。在一些實施例中，用一或多(如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23)對染色體來評估癌細(xì)胞的基因組是否存在或缺乏loh標(biāo)記。在一些實施例中，排除某些染色體會有益處。例如，在女性的情況下，被評估的一對可包括x性染色體對；然而，在男性的情況下，任何一對常染色體(如，除了x和y性染色體外的任何染色體對)可被評估。在另一個例子中，在某些實施例中，17號染色體對可從分析中被排除。已經(jīng)確定某些染色體在某些癌癥中攜帶異常高水平的loh，并且，當(dāng)分析文中所述的來自具有這些癌癥的患者的樣品時，排除這樣的染色體是有幫助的。在某些情況下，樣品來自具有卵巢癌的患者，并且被排除的染色體是17號染色體。當(dāng)評估癌細(xì)胞的基因組中覆蓋整條染色體的loh區(qū)域數(shù)量是否增加時，10或更多(如，13、16、19或23)對染色體可被評估。在女性的情況下，被評估的可包括x性染色體對；然而，在男性的情況下，任何一對常染色體(如，除了x和y性染色體的任何染色體對)可被評估。在某些實施例中，17號染色體對可從分析中被排除。在某些實施例中，樣品來自具有卵巢癌的患者，并且被排除的染色體是17號染色體。在某些實施例中，用10或更多(如，13、16、19或23)對染色體來評估癌細(xì)胞的基因組中覆蓋整條染色體的loh區(qū)域的數(shù)量是否增加。因此，可分析預(yù)先給定數(shù)量的染色體來確定指示loh區(qū)域的總數(shù)，優(yōu)選長度大于9、10、13、14百萬堿基，更優(yōu)選大于1千5百萬堿基的loh區(qū)域的總數(shù)?；蛄硗?，可把所有被鑒定的指示loh區(qū)域的大小疊加總和來得到指示loh區(qū)域的總長度。為了確定陽性loh標(biāo)記狀態(tài)，上述指示loh區(qū)域的總數(shù)的參考數(shù)可以是5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20或更大，優(yōu)選5、優(yōu)選8，更優(yōu)選9或10，最優(yōu)選10。指示loh區(qū)域的總(如，疊加)長度的參考數(shù)可以是約75、90、105、120、130、135、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500百萬堿基或更大，優(yōu)選約7千5百萬堿基或更大，優(yōu)選9千萬或1億零5百萬堿基或更大，更優(yōu)選1億2千萬或1億3千萬堿基或更大，更優(yōu)選約1億3千5百萬堿基或更大，并且更優(yōu)選1億5千萬堿基或更大。在一些具體的實施例中，確定長度大于約1千4百萬或1千5百萬堿基的loh區(qū)域的總數(shù)并且與約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19或20的參考數(shù)做比較。或者，確定長度大于約1千4百萬或1千5百萬堿基的loh區(qū)域的總長度，并與約75mb、90mb、105mb、120mb、130mb、135mb、150mb、175mb、200mb、225mb、250mb、275mb、300mb、325mb、350mb、375mb、400mb、425mb、450mb、或500mb的參考數(shù)作比較。在某些實施例中，如果loh區(qū)域的數(shù)量(或疊加長度、或檢驗值或來自其中之一的得分)至少2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-倍大于參考值，則認(rèn)為患者樣品中l(wèi)oh區(qū)域的數(shù)量(或疊加長度、或檢驗值或來自其中之一的得分)“大于”參考數(shù)。而在其它實施例中，如果比參考值至少大1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個標(biāo)準(zhǔn)差，則認(rèn)為是“大于”參考值。反之，在某些實施例中，如果loh區(qū)域的數(shù)量(或疊加長度、或檢驗值或來自其中之一的得分)沒有比參考值至少大2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-倍，則認(rèn)為患者樣品中l(wèi)oh區(qū)域的數(shù)量(或疊加長度、或檢驗值或來自其中之一的得分)“不大于”參考數(shù)，而在其它實施例中，如果沒有比參考值至少大1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個標(biāo)準(zhǔn)差，則認(rèn)為是“不大于”參考值。在一些實施例中，參考數(shù)(或長度、值或得分)來源于相關(guān)的參考人群。這樣的參考人群可能包括(a)具有與被檢測患者相同的癌癥，(b)具有相同的癌癥亞型，(c)具有相似的遺傳或其它臨床或分子特征的癌癥，(d)響應(yīng)特定治療的人，(e)不響應(yīng)特定治療的人，(f)表觀健康的人(如，沒有任何癌癥或沒有被檢測患者的癌癥)等。參考數(shù)(或長度、值或得分)可能是(a)代表在作為整體的參考人群中發(fā)現(xiàn)的數(shù)值(或長度、值或得分)，(b)在作為整體的參考人群或特定的亞群中發(fā)現(xiàn)的數(shù)值(或長度、值或得分)的平均值(平均值、中值、等)，(c)代表在歸類于(i)它們的代表數(shù)(或長度、值或得分)或(ii)他們被發(fā)現(xiàn)有的臨床特征(如，響應(yīng)的強度、預(yù)后(包括時間到癌癥特異性死亡)等)的參考人群的百分位點、四分位點、五分位點等中發(fā)現(xiàn)的值(或長度、值或得分)(平均如平均值、中值)。如本文中所描述，如果患者帶有被檢測為有陽性loh標(biāo)記狀態(tài)的癌細(xì)胞，這樣的患者可以至少部分基于陽性loh標(biāo)記狀態(tài)鑒定為很可能響應(yīng)特定癌癥治療方案。例如，如患者帶有被檢測為有陽性loh標(biāo)記狀態(tài)的基因組的癌細(xì)胞，這樣的患者可以至少部分基于陽性loh標(biāo)記狀態(tài)鑒定為很可能響應(yīng)包括dna損傷劑、合成致死劑(如，parp抑制劑)、放射治療或它們的組合的特定癌癥治療方案。該患者優(yōu)選地為未經(jīng)治療的患者。dna損傷劑的示例包括但不限于，基于鉑的化療藥物(如，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、及吡鉑)，蒽醌類(如，表阿霉素和阿霉素)，拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑(如，喜樹堿、拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?，dna交聯(lián)劑如絲裂霉素c，以及三氮烯化合物(如，達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺)。合成致死治療方案通常涉及給予患者對特定腫瘤細(xì)胞存活非常重要的生物路徑的至少一種關(guān)鍵部件的抑制劑。例如，當(dāng)一個腫瘤細(xì)胞具有缺陷的同源修復(fù)路徑(如，根據(jù)本發(fā)明確定的)時，多聚adp核糖聚合酶抑制劑(或鉑類藥物、雙鏈斷裂修復(fù)抑制劑、等)可以對這些腫瘤特別有效，因為對存活至關(guān)重要的兩種途徑(一種生物學(xué)的，如，通過brca1突變，及另一種合成性的，如，給予一種路徑藥物)被阻斷了。如在o’brienetal.,convertingcancermutationsintotherapeuticopportunities,embomol.med.(2009)1:297-299中描述了癌癥治療的合成致死方法。合成致死劑的例子包括但不限于，parp抑制劑或雙鏈斷裂修復(fù)抑制劑用于同源修復(fù)缺陷腫瘤細(xì)胞、parp抑制劑用于pten-缺失腫瘤細(xì)胞、甲氨蝶呤用于msh2缺失腫瘤細(xì)胞等。parp抑制劑的例子包括但不限于olaparib、iniparib以及veliparib。雙鏈斷裂修復(fù)抑制劑的例子包括但不限于ku55933(atm抑制劑)和nu7441(dna-pkcs抑制劑)。除了陽性loh標(biāo)記狀態(tài)，可以輔助判斷患者是否能響應(yīng)特定的癌癥治療方案的信息包括但不限于，以前的治療結(jié)果、生殖細(xì)胞或體細(xì)胞dna突變、基因或蛋白質(zhì)表達(dá)譜(如，er/pr/her2狀態(tài)、psa水平)、腫瘤組織學(xué)(如，腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、漿液性乳頭狀癌、粘液癌、浸潤性導(dǎo)管癌、非浸潤性導(dǎo)管原位癌等)、疾病分期、腫瘤或癌癥等級(如，高、中間、或低分化(如，gleason,modifiedbloomrichardson)等)、以往療程的數(shù)量等。一旦被歸類為可能響應(yīng)特定的癌癥治療方案(如，包括應(yīng)用dna損傷劑、parp抑制劑、放射治療或其組合的癌癥治療方案)，癌癥患者可用如此的癌癥治療方案治療。在一些實施例中，該患者是未經(jīng)治療的患者。治療所討論癌癥的任何合適的方法可被用來治療被鑒定為含有具有陽性loh標(biāo)記狀態(tài)的癌細(xì)胞的癌癥患者。例如，鉑類化療藥物或鉑類化療藥物的組合物可被用來治療癌癥，正如其它地方描述的(如，美國專利號3,892,790、3,904,663、7,759,510、7,759,488和7,754,684)。在某些情況下，蒽環(huán)類或蒽環(huán)類的組合物可被用來治療癌癥，正如其它地方描述的(如，美國專利號3,590,028、4,138,480、4,950,738、6,087,340、7,868,040和7,485,707)。在某些情況下，拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑或拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑的組合物可被用來治療癌癥，正如其它地方描述的(如，美國專利號5,633,016和6,403,563)。在某些情況下，parp抑制劑或parp抑制劑的組合物可被用來治療癌癥，正如其它地方描述的(如，美國專利號5,177,075、7,915,280和7,351,701)。在某些情況下，放射治療可用來治療癌癥，正如其它地方描述的(如，美國專利號5,295,944)。在某些情況下，由不同制劑(如，由鉑-基化療藥物、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、和/或parp抑制劑中的任何一個或一些組成的組合物)以及有或沒有放射治療治療組成的組合物可被用于治療癌癥。在某些情況下，組合的治療可能包括任何上述的化合物或治療(如，dna損傷劑、parp抑制劑、放射治療或它們的組合)以及其它的化合物或治療一起，如紫杉類化合物(如，多西他賽、紫杉醇、紫杉醇(白蛋白結(jié)合型))、生長因子或生長因子受體抑制劑(如，厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕尼單抗)，和/或抗代謝物(如，5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤)。在某些情況下，如果患者癌細(xì)胞基因組被檢測為缺乏loh標(biāo)記，至少部分基于陰性loh標(biāo)記，患者可被鑒定為不太可能響應(yīng)包含dna損傷劑、parp抑制劑、放射治療或其組合的治療方案。相應(yīng)的，這樣的患者可被鑒定為可能響應(yīng)包括一種或多種與hdr不相關(guān)的癌癥治療藥物(如，紫杉類化合物(如，多西他賽、紫杉醇、紫杉醇(白蛋白結(jié)合型))、生長因子或生長因子受體抑制劑(如，厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕尼單抗)，和/或抗代謝物(如，5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤))的癌癥治療方案。在一些實施例中，患者為未經(jīng)治療的患者。一旦被歸類為可能響應(yīng)特定的癌癥治療方案(如，包括與hdr不相關(guān)的癌癥治療制劑的癌癥治療方案)，癌癥患者可用如此的癌癥治療方案治療。治療癌癥的任何合適的方法可被用來治療被鑒定為含有具有陰性loh標(biāo)記狀態(tài)的癌細(xì)胞的癌癥患者。除了陰性loh標(biāo)記狀態(tài)，其它可參考的信息包括但不限于，以前的治療結(jié)果、生殖細(xì)胞或體細(xì)胞dna突變、基因或蛋白質(zhì)表達(dá)譜(如，er/pr/her2狀態(tài)、psa水平)、腫瘤組織學(xué)(如，腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、漿液性乳頭狀癌、粘液癌、浸潤性導(dǎo)管癌、非浸潤性導(dǎo)管原位癌等)、疾病分期、腫瘤或癌癥等級(如，高、中間、或低分化(如，gleason,modifiedbloomrichardson)等)、以往療程的數(shù)量等。治療一段時期后(如，一到六個月之間)，可評估這些患者來確定治療方案是否有效。如果檢測到有益效果，患者可用相同或類似的癌癥治療方案繼續(xù)治療。如果檢測到很小的或沒有檢測到有益效果，需要對癌癥治療方案做出調(diào)整。例如，可增加劑量、給藥的頻率或治療的持續(xù)時間。在某些情況下，其它的抗癌制劑可加入到治療方案中，或用一種或多種不同的抗癌藥代替特定的抗癌藥物。被治療的患者可以繼續(xù)適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控，并且癌癥治療方案可做些合適的改變。除了預(yù)測可能的治療響應(yīng)或選擇理想的治療方案，loh標(biāo)記可被用來確定患者的預(yù)后。如下面示例3(尤其是圖18b)所示，相比較腫瘤沒有這種loh標(biāo)記的患者來說，腫瘤具有l(wèi)oh標(biāo)記的患者表現(xiàn)出顯著更好的存活。因此，一方面，本文檔突出了測定患者預(yù)后的方法，該方法至少一部分基于在來自患者的樣品中檢測loh標(biāo)記的存在或缺乏。該方法包括，或大體由下列步驟組成，(a)測定患者是否包括具有文中描述的loh標(biāo)記(如，其中，癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的多于參考數(shù)的loh區(qū)域的存在表明癌細(xì)胞具有l(wèi)oh標(biāo)記，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中該第一長度約1.5或更多的百萬堿基)的癌細(xì)胞，并且(b)(1)至少部分基于loh標(biāo)記的存在，確定具有相對好的預(yù)后的患者，或(b)(2)至少部分基于loh標(biāo)記的缺乏，確定具有相對不良預(yù)后的患者。預(yù)后可能包括患者存活的可能性(如，無惡化存活期，總存活率)，其中相對好的預(yù)后可能包括，相比一些參考人群(如，具有這種患者癌癥類型/亞型的平均患者，不具有l(wèi)oh標(biāo)記的平均患者，等)，具有增加的存活可能性。相反地，依據(jù)存活率的相對不良預(yù)后可能包括，相比一些參考人群(如，具有這種患者癌癥類型/亞型的平均患者，具有l(wèi)oh標(biāo)記的平均患者，等)，具有降低的存活可能性。如本文中所描述，本文件提供了預(yù)測具有包含loh標(biāo)記的基因組的細(xì)胞(如，癌細(xì)胞)的患者的方法。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。例如，一個或多個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員可確定是否一個患者包括具有包含loh標(biāo)記的基因組的癌細(xì)胞。在某些情況下，一個或多個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員可通過從患者獲得癌細(xì)胞樣品以及評估癌細(xì)胞樣品的癌細(xì)胞基因組來測定文中描述的loh標(biāo)記的存在或缺乏來確定是否一個患者包括具有包含loh標(biāo)記的基因組的癌細(xì)胞。在某些情況下，一個或多個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員可從患者那里獲得癌細(xì)胞樣品并且給樣品提供一個具有評估癌細(xì)胞樣品的癌細(xì)胞基因組來提供關(guān)于文中描述的loh標(biāo)記存在或缺乏的指示的能力的測試實驗室。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。在這樣的情況下，一個或多個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員可通過直接或間接從測試實驗室接收關(guān)于loh標(biāo)記存在或缺乏的信息來確定是否一個患者包括具有包含loh特性的基因組的癌細(xì)胞。例如，一個測試實驗室，在評估了癌細(xì)胞基因組中如前描述的loh標(biāo)記的存在或不存在之后，可以給一個或多個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員提供或使他們有權(quán)使用關(guān)于被評估的特定患者的loh標(biāo)記存在或缺乏的信息指示的書面、電子或口頭報告或病歷。這樣的書面、電子或口頭報告或病歷可以允許一個或多個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員確定一個特定的被評估患者是否具有包含loh標(biāo)記的基因組的癌細(xì)胞。一個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員或一組臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員確定了特定的被評估的患者包括具有包含loh標(biāo)記的基因組的癌細(xì)胞，該臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員(或一組)可以鑒定具有癌細(xì)胞的患者，該癌細(xì)胞的基因組包括loh標(biāo)記的存在。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。在某些情況下，一個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員或一組臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員將已確定具有包含loh標(biāo)記存在的基因組的癌細(xì)胞的患者診斷為具有可能hdr缺陷的癌細(xì)胞。這樣的診斷可以唯一地基于包括具有包含loh標(biāo)記的基因組癌細(xì)胞的特定的被評估患者的檢測或至少部分的基于包括具有包含loh標(biāo)記的基因組癌細(xì)胞的特定的被評估患者的檢測。例如，基于一個或多個腫瘤抑制基因(如，brca1/2、rad51c)中的陽性loh標(biāo)記狀態(tài)和缺陷狀態(tài)、癌癥的家族史、或行為危險因素(如，吸煙)的存在的聯(lián)合，已被確定具有包括loh標(biāo)記存在的基因組的癌細(xì)胞的患者可被診斷為可能是hdr缺陷。在某些情況下，一個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員或一組臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員將已確定具有包含loh標(biāo)記存在的基因組的癌細(xì)胞的患者診斷為具有可能包含hdr途徑中一個或多個基因基因突變的癌細(xì)胞。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。這樣的診斷可以僅僅基于被評估患者具有包含loh標(biāo)記的基因組的癌細(xì)胞或至少部分的基于被評估患者具有包含loh標(biāo)記的基因組癌細(xì)胞。例如，基于陽性loh標(biāo)記狀態(tài)和癌癥的家族史、或行為危險因素(如，吸煙)的存在的聯(lián)合，已被確定具有包括loh標(biāo)記存在的基因組的癌細(xì)胞的患者可被診斷為可能具有包含hdr途徑中一個或多個基因基因突變的癌細(xì)胞。在某些情況下，一個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員或一組臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員將已確定具有包含loh標(biāo)記存在的基因組的癌細(xì)胞的患者診斷為具有可能響應(yīng)特定癌癥治療方案的癌細(xì)胞。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。這樣的診斷可以僅僅基于被評估患者具有包含loh標(biāo)記的基因組的癌細(xì)胞或至少部分地基于被評估患者具有包含loh標(biāo)記的基因組癌細(xì)胞。例如，基于一種或多種腫瘤抑制基因(如，brca1/2、rad51)中的陽性loh標(biāo)記狀態(tài)和缺陷狀態(tài)、癌癥的家族史、或行為危險因素(如，吸煙)的存在的聯(lián)合，已被確定具有包括loh標(biāo)記存在的基因組的癌細(xì)胞的患者可被診斷為可能響應(yīng)特定的癌癥治療方案。如本文中所述，已被確定具有包括loh標(biāo)記存在的基因組的癌細(xì)胞的患者可被診斷為可能響應(yīng)包括應(yīng)用鉑類化療藥物如順氯氨鉑、卡鉑、奧沙利鉑或吡鉑，蒽環(huán)類如表阿霉素或阿霉素，拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑如喜樹堿、拓?fù)涮婵祷蛞亮⑻婵?，parp抑制劑，放射治療或它們的組合物，或任何前述的和任何抗癌制劑的組合物的特定癌癥治療方案。在某些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。當(dāng)一個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員或一組臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員確定了特定的被評估的患者包含具有缺乏loh標(biāo)記的基因組的癌細(xì)胞，該臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員(或一組)可以將患者鑒定為具有包括loh標(biāo)記缺乏的基因組的癌細(xì)胞。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。在某些情況下，一個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員或一組臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員將已確定的具有缺乏loh標(biāo)記的基因組的癌細(xì)胞的患者診斷為可能具有功能性hdr的癌細(xì)胞。在某些情況下，一個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員或一組臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員將已確定的具有缺乏loh標(biāo)記的基因組的癌細(xì)胞的患者診斷為癌細(xì)胞中不太可能具有hdr路徑中一個或多個基因的基因突變。在某些情況下，一個臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員或一組臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員將帶缺乏loh標(biāo)記的基因組的癌細(xì)胞的患者或帶覆蓋整條染色體的loh區(qū)域數(shù)目沒有增加的癌細(xì)胞的患者診斷為具有不太可能響應(yīng)基于鉑的化療藥物如順氯氨鉑、卡鉑、奧沙利鉑或吡鉑、蒽環(huán)類如表阿霉素或阿霉素、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑如喜樹堿、拓?fù)涮婵祷蛞亮⑻婵怠arp抑制劑或放射治療、和/或更可能響應(yīng)與hdr無關(guān)聯(lián)的藥物如一種或多種紫杉制劑、生長因子或生長因子受體抑制劑、抗代謝物制劑的癌癥治療方案。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。如本文中所述，本文件還提供了執(zhí)行癌癥診斷分析的方法，分析患者核酸樣品(如，基因組核酸樣品或擴增的基因組核酸樣品)來確定患者的癌細(xì)胞是否具有包含loh標(biāo)記和/或覆蓋整條染色體的loh區(qū)域數(shù)量增加的基因組。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。例如，一個或多個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可以在患者的癌細(xì)胞的基因組中檢測loh標(biāo)記的存在或缺乏，或在患者的癌細(xì)胞的基因組中檢測覆蓋整條染色體的loh區(qū)域數(shù)量是否增加。在某些情況下，一個或多個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可以通過(a)接收來自患者的癌細(xì)胞樣品、接收來自患者的癌細(xì)胞的基因組核酸樣品、或接收來自患者癌細(xì)胞的富集和/或擴增的基因組核酸樣品以及(b)利用對接收的材料進(jìn)行分析(如，基于snp陣列的分析或基于測序的分析)來檢測文中描述的loh標(biāo)記或覆蓋整條染色體的loh區(qū)域是否數(shù)量增加，來檢測患者的癌細(xì)胞的基因組中l(wèi)oh標(biāo)記的存在或缺乏或覆蓋整條染色體的數(shù)量增加的loh區(qū)域的存在或缺乏。在某些情況下，一個或多個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可以直接或間接接收來自臨床醫(yī)生或?qū)I(yè)護理人員的被分析樣品(如，來自患者的癌細(xì)胞樣品、來自患者癌細(xì)胞的基因組核酸樣品、或來自患者癌細(xì)胞的富集和/或擴增的基因組核酸樣品)。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。一旦一個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員或一組實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員檢測了文中所述的loh標(biāo)記的存在，實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員(一組)可將癌細(xì)胞具有l(wèi)oh標(biāo)記的患者鑒定為帶有陽性loh標(biāo)記狀態(tài)的癌細(xì)胞。例如，一個或多個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可通過關(guān)聯(lián)陽性loh標(biāo)記狀態(tài)或已經(jīng)開展的對應(yīng)患者名字、病例、符號/數(shù)字標(biāo)識符或其組合的診斷分析結(jié)果(或結(jié)果或結(jié)果的總結(jié))將含有已被檢測具有l(wèi)oh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者判定為含有具有陽性loh標(biāo)記狀態(tài)的癌細(xì)胞。在某些情況下，一個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員或一組實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可通過關(guān)聯(lián)陽性loh標(biāo)記狀態(tài)、hdr狀態(tài)的潛在缺陷、或已經(jīng)開展的對應(yīng)患者名字、病例、符號/數(shù)字標(biāo)識符或其組合的診斷分析結(jié)果(或結(jié)果或結(jié)果的總結(jié))將含有被檢測具有l(wèi)oh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者判定為含有hdr缺陷的癌細(xì)胞。這樣的鑒定可僅僅基于檢測loh標(biāo)記的存在或至少部分基于檢測loh標(biāo)記的存在。例如，一個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可基于陽性loh標(biāo)記狀態(tài)和在測試實驗室開展的其它的遺傳和生化試驗結(jié)果的組合來將含有被測定具有l(wèi)oh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者判定為具有hdr潛在缺陷的癌細(xì)胞。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。在某些情況下，一個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員或一組實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可通過關(guān)聯(lián)陽性loh標(biāo)記狀態(tài)、hdr途徑中一個或多個基因的基因突變的潛在存在、或已經(jīng)開展的對應(yīng)患者名字、病例、符號/數(shù)字標(biāo)識符或其組合的診斷分析結(jié)果(或結(jié)果或結(jié)果的總結(jié))將含有被檢測為具有l(wèi)oh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者判定為具有潛在包含hdr途徑中一個或多個基因的基因突變的癌細(xì)胞。這樣的鑒定可僅僅基于檢測loh標(biāo)記的存在或至少部分基于檢測loh標(biāo)記的存在。例如，一個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可基于陽性loh標(biāo)記狀態(tài)和在測試實驗室開展的其它的遺傳和生化試驗的組合來將含有被測定具有l(wèi)oh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者識別于具有潛在包含hdr途徑中一個或多個基因的基因突變的癌細(xì)胞。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。在某些情況下，一個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員或一組實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可通過關(guān)聯(lián)陽性loh標(biāo)記狀態(tài)、hdr狀態(tài)的潛在缺陷、hdr途徑中一個或多個基因缺陷狀態(tài)的潛在存在、或已經(jīng)開展的對應(yīng)患者名字、病例、符號/數(shù)字標(biāo)識符或其組合的診斷分析結(jié)果(或結(jié)果或結(jié)果的總結(jié))將含有被檢測具有l(wèi)oh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者判定為含有可能響應(yīng)特定癌癥治療方案的癌細(xì)胞。這樣的鑒定可僅僅基于檢測loh標(biāo)記的存在或至少部分基于檢測loh標(biāo)記的存在。例如，一個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可基于陽性loh標(biāo)記狀態(tài)和在測試實驗室開展的其它的遺傳和生化試驗結(jié)果的組合來將含有被測定具有l(wèi)oh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者識別于含有可能相應(yīng)特定癌癥治療方案的癌細(xì)胞。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。一旦一個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員或一組實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員檢測了loh標(biāo)記的缺乏，實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員(一組)可將患者(其癌細(xì)胞被檢測缺乏loh標(biāo)記)判定為含有具有陰性loh標(biāo)記狀態(tài)的癌細(xì)胞。例如，一個或多個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可通過關(guān)聯(lián)陰性loh標(biāo)記狀態(tài)或已經(jīng)開展的對應(yīng)患者名字、病例、符號/數(shù)字標(biāo)識符或其組合的診斷分析結(jié)果(或結(jié)果或結(jié)果的總結(jié))將含有被檢測缺乏loh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者判定為含有具有陰性loh標(biāo)記的癌細(xì)胞。在某些情況下，一個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員或一組實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可通過關(guān)聯(lián)陰性loh標(biāo)記狀態(tài)、潛在完整的hdr狀態(tài)、或已經(jīng)開展的對應(yīng)患者名字、病例、符號/數(shù)字標(biāo)識符或其組合的診斷分析結(jié)果(或結(jié)果或結(jié)果的總結(jié))將含有被檢測缺乏loh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者判定為含有具有潛在完整的hdr的癌細(xì)胞。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。在某些實施例中，一個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員或一組實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可通過關(guān)聯(lián)陰性loh標(biāo)記狀態(tài)、hdr途徑中的基因缺乏基因突變、或已經(jīng)開展的對應(yīng)患者名字、病例、符號/數(shù)字標(biāo)識符或其組合的診斷分析結(jié)果(或結(jié)果或結(jié)果的總結(jié))將含有被檢測缺乏loh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者判定為含有具有hdr途徑潛在完整基因的癌細(xì)胞。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。在某些情況下，一個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員或一組實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可通過關(guān)聯(lián)陰性loh標(biāo)記狀態(tài)、潛在完整的hdr狀態(tài)、hdr途徑中基因的基因突變的潛在缺乏、或已經(jīng)開展的對應(yīng)患者名字、病例、符號/數(shù)字標(biāo)識符或其組合的診斷分析結(jié)果(或結(jié)果或結(jié)果的總結(jié))將含有被檢測缺乏loh標(biāo)記的癌細(xì)胞的患者判定為含有不太可能響應(yīng)一種特定治療(如，鉑類化療藥物如順氯氨鉑、卡鉑、奧沙利鉑或吡鉑，蒽環(huán)類如表阿霉素或阿霉素，拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑如喜樹堿、拓?fù)涮婵祷蛞亮⑻婵担琾arp抑制劑如iniparib,olaparib或velapirib，或放射治療)和/或更可能響應(yīng)一種特定癌癥治療方案(如，包括與hdr不相關(guān)的癌癥治療制劑的癌癥治療方案)的癌細(xì)胞。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。一旦一個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員或一組實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員檢測了覆蓋整條染色體的loh區(qū)域數(shù)量增加，實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員(一組)可將患者(其癌細(xì)胞被測定含有覆蓋整條染色體的數(shù)量增加的loh區(qū)域)判定為可能含有具有完整的brca1、brca2和/或rad51c狀態(tài)或完整的hdr途徑的癌細(xì)胞。例如，一個或多個實驗室技師或?qū)嶒炇覍I(yè)人員可通過關(guān)聯(lián)覆蓋整條染色體的loh區(qū)域數(shù)量增加或已經(jīng)開展的對應(yīng)患者名字、病例、符號/數(shù)字標(biāo)識符或其組合的診斷分析結(jié)果(或結(jié)果或結(jié)果的總結(jié))將含有被檢測具有覆蓋整條染色體的loh區(qū)域數(shù)量增加的癌細(xì)胞的患者判定為可能含有具有完整的brca1和brca2狀態(tài)的癌細(xì)胞。在一些實施例中，患者是未經(jīng)治療的患者。任何根據(jù)本發(fā)明的分析的結(jié)果將被傳遞給醫(yī)師、遺傳咨詢師和/或患者(或其它有關(guān)各方如研究者)，以可被傳遞或傳送到任何上述方的可傳送的形式。這種形式可以不同，并且可以是有形的或無形的。結(jié)果可被體現(xiàn)在描述性說明、圖解、照片、圖表、圖像或任何其它視覺形式。例如，展示基因型或loh(或hrd狀態(tài))信息的圖表或圖解可被用來解釋結(jié)果。該聲明和視覺形式可被記錄在有形介質(zhì)如紙張、電腦可讀介質(zhì)如軟盤、光盤、閃速存儲器等，或無形介質(zhì)如互聯(lián)網(wǎng)或內(nèi)聯(lián)網(wǎng)上的電子郵件或網(wǎng)頁形式的電子媒介。此外，結(jié)果還可被記錄在聲音形式和通過任何合適的介質(zhì)(如，模擬或數(shù)字電纜線、光纖電纜等)用電話、傳真、無線移動電話、互聯(lián)網(wǎng)電話等被傳輸。因此，測試結(jié)果中的信息和數(shù)據(jù)可在世界上的任何地方被產(chǎn)生并被傳送到不同的位置。作為一個說明性的例子，當(dāng)實驗是在美國境外進(jìn)行，測試結(jié)果中的信息和數(shù)據(jù)可以被生成、以上述描述的傳輸形式傳送，然后進(jìn)口到美國。相應(yīng)的，本發(fā)明還包括一種生產(chǎn)至少一個患者樣品的loh標(biāo)記信息的傳送形式的方法。該方法包括步驟(1)根據(jù)本發(fā)明的方法檢測loh標(biāo)記；并且(2)以傳輸?shù)男问骄唧w化檢測步驟的結(jié)果。該傳輸形式是這種方法的產(chǎn)物。在文中描述的本發(fā)明的一些實施例包含將根據(jù)本發(fā)明的loh標(biāo)記(如，所述癌細(xì)胞中至少一對人類染色體上長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的總數(shù)，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中所述第一長度約1.5或更多百萬堿基)與特定臨床特征(如，brca1或brca2基因缺陷可能性的增加；hdr缺陷可能性的增加；響應(yīng)包括dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、放射治療、和/或parp抑制劑等的治療方案的可能性的增加)相關(guān)聯(lián)的步驟，如果數(shù)量大于一定的參考(或任選另一特征，如果該數(shù)目小于一定的參考)。在本文檔中，無論被描述的這樣的實施例，本發(fā)明的另外的實施例，除了或替代關(guān)聯(lián)步驟，可能涉及以下步驟中的一個或兩個：(a)斷定患者具有至少部分基于loh標(biāo)記存在或缺乏的臨床特征；或(b)傳達(dá)患者具有至少部分基于loh標(biāo)記存在或缺乏的臨床特征。以說明而非限制的方式，本文檔描述的一個實施例是預(yù)測癌癥患者響應(yīng)包括dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、放射治療、和/或parp抑制劑的癌癥治療方案的方法，所述方法包括：(1)在來自所述癌癥患者的癌細(xì)胞中檢測所述癌癥患者的癌細(xì)胞中至少一對人類染色體上的長于第一長度的loh區(qū)域數(shù)量，該loh區(qū)域短于包含該loh區(qū)域的整條染色體長度，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中所述第一長度約1.5或更多百萬堿基；并且(2)將所述大于參考數(shù)的總數(shù)與所述癌癥患者將會響應(yīng)所述癌癥治療方案的可能性的增加相關(guān)聯(lián)。根據(jù)前面的規(guī)定，本實施例的描述應(yīng)理解為是包括兩個相關(guān)的實施例的描述，如，預(yù)測癌癥患者響應(yīng)包括dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、放射治療、和/或parp抑制劑的癌癥治療方案的方法，所述方法包括：(1)在來自所述癌癥患者的癌細(xì)胞中檢測所述癌癥患者的癌細(xì)胞中至少一對人類染色體上的長于第一長度的loh區(qū)域的數(shù)量，所述loh區(qū)域的長度短于包含該loh區(qū)域的整條染色體長度，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中所述第一長度約1.5或更多百萬堿基；并且(2)(a)至少一部分基于大于參考數(shù)的總數(shù)，斷定所述癌癥患者響應(yīng)癌癥治療方案的可能性增加；或(2)(b)至少一部分基于大于參考數(shù)的總數(shù)，傳達(dá)所述癌癥患者響應(yīng)癌癥治療方案的可能性增加。在每個在本文檔中描述的參與將特定試驗或分析輸出(如，大于參考數(shù)的loh區(qū)域的總數(shù)，等)與一些臨床特征(如，響應(yīng)特定的治療、癌癥特異性死亡、等)的一些可能性(如增加的、沒增加的、下降的、等)相關(guān)聯(lián)的，或附加地或可選擇地斷定或傳達(dá)這樣的至少一部分基于這樣特定試驗或分析輸出的臨床特征的實施例中，這樣的關(guān)聯(lián)、斷定或上傳可以包括至少一部分基于特定試驗或分析輸出，配置該臨床特征發(fā)生的風(fēng)險或可能性。在一些實施例中，這樣的風(fēng)險是事件或結(jié)果發(fā)生的概率百分比。在一些實施例中，患者被分配到風(fēng)險組(如，低風(fēng)險、中風(fēng)險、高風(fēng)險，等)。在一些實施例中，低風(fēng)險是低于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的任何概率百分比。在一些實施例中，中等風(fēng)險是指高于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％和50％并且低于15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％的任何概率百分比。在一些實施例中，高風(fēng)險是指高于25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的任何概率百分比。在這里用到的，傳遞一條特定的信息意思是讓這樣的信息被他人知道或傳送這樣的信息到一個物體(如，電腦)。在本發(fā)明的一些方法中，傳達(dá)了患者的預(yù)后或響應(yīng)特定治療的可能性。在一些實施例中，傳達(dá)了用于達(dá)成這種預(yù)后或響應(yīng)預(yù)測(如，根據(jù)本發(fā)明的loh標(biāo)記，等)的信息。這種交流可以是聽覺的(如，口頭的)、視覺的(如，書寫的)、電子的(如，從一個電腦系統(tǒng)傳遞到另一個的數(shù)據(jù))，等。在一些實施例中，傳遞癌癥分類(如，預(yù)后、響應(yīng)可能性、合適的治療，等)包括生成傳達(dá)癌癥分類的報告。在一些實施例中，報告是紙張報告、聽覺報告或電子報告。在一些實施例中，報告被顯示和/或被存儲在計算設(shè)備中(如，手持設(shè)備、臺式電腦、智能設(shè)備、網(wǎng)站、等)。在一些實施例中，癌癥分類被傳遞到醫(yī)師那里(如，提供傳遞分類的報告給醫(yī)師)。在一些實施例中，癌癥分類被傳遞給患者(如，提供傳遞分類的報告給患者)。傳遞癌癥分類還可以通過轉(zhuǎn)移體現(xiàn)分類的信息(如，數(shù)據(jù))至服務(wù)器并且允許中間人或終端用戶使用這樣的信息(如，通過觀察顯示在服務(wù)器的數(shù)據(jù)、通過下載從服務(wù)器轉(zhuǎn)移到中間人或終端用戶設(shè)備的一個或多個文件形式的信息，等)來完成。無論在什么情況下本發(fā)明的實施例包括斷定一些事實(如，患者的預(yù)后或患者響應(yīng)特定治療方案的可能性)，這可能包括在一些實施例中，斷定這樣的事實的計算機程序，典型的，在執(zhí)行一種應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的loh區(qū)域信息的算法之后。在文中描述的包括若干loh區(qū)域(如，loh指示區(qū)域)或這樣loh區(qū)域總的疊加長度的每個實施例中，本發(fā)明包括涉及來源于、合并和/或至少某種程度上反應(yīng)這樣數(shù)量或長度的測試值或分值(如，hrd分值、loh分值、等)的相關(guān)實施例。換句話說，單純的loh區(qū)域數(shù)量或長度不必用在本發(fā)明的各種方法、系統(tǒng)中；可以用源于這樣數(shù)量或長度的測試值或分值。例如，本發(fā)明的一個實施例提供了治療患者癌癥的方法，包括：(1)在來自患者的樣品中檢測癌癥患者癌細(xì)胞中至少一對人類染色體上的長于第一長度的loh區(qū)域的數(shù)量，所述的loh區(qū)域短于包含該loh區(qū)域的整條染色體長度，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中第一長度約1.5或更多百萬堿基；(2)提供來源于所述loh區(qū)域數(shù)量的測試值；(3)將所述測試值與一個或多個來源于參考人群(如，平均值、中值、百分位點、四分位點、五分位點、等)中的所述loh區(qū)域數(shù)量的參考值做比較；以及(4)(a)至少一部分基于所述比較步驟揭示所述測試值大于至少一種所述參考值(如，至少2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-倍地大于；至少大1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個標(biāo)準(zhǔn)差)而給予所述患者一種抗癌藥，或推薦、開處方或開始包括化療和/或合成致死藥物的治療方案；或(4)(b)至少一部分基于所述比較步驟揭示所述測試值大于至少一種所述參考值(如，至少2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-倍地大于；至少大1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個標(biāo)準(zhǔn)差)而給患者推薦、開處方或開始一種不包括化療和/或合成致死藥物的治療方案。本發(fā)明包括，加上必要的修飾，相應(yīng)的實施例，其中測試值或分值被用于判定患者的預(yù)后、患者響應(yīng)特定治療方案的可能性，患者或患者樣本具有brca1、brca2、rad51c或hdr缺陷等等。圖15展示了通過計算機系統(tǒng)(或包含計算機可執(zhí)行指令的計算機程序(如，軟件))利用此處描述的基因型數(shù)據(jù)鑒定loh位點或區(qū)域的示例性過程。如果兩個等位基因a和b的可觀察到的信號比是2到1，有兩種可能性。第一種可能性是有50％正常細(xì)胞污染樣品的具有l(wèi)oh的癌細(xì)胞中有等位基因b缺陷。第二種可能性是在沒有被正常細(xì)胞污染的樣品中沒有l(wèi)oh但是有等位基因a的復(fù)制。該過程在方框1500處開始，其中下面的數(shù)據(jù)是由計算機系統(tǒng)收集的；(1)每個位點的兩個等位基因的樣品特異性標(biāo)準(zhǔn)化信號強度以及(2)基于對大量已知ascn譜的樣品的分析來定義的方法特異性參數(shù)組合(具體針對不同的snp陣列和基于序列的方法)。如本文中所描述的，任何合適的試驗如基于snp陣列試驗或基于測序試驗可被用來評估沿著染色體的位點的純合性或雜合性。在某些情況下，包括信號檢測器和電腦的系統(tǒng)可被用來收集關(guān)于多個位點(如，每個位點的兩個等位基因的樣品特異性標(biāo)準(zhǔn)化信號強度)的純合或雜合性質(zhì)的數(shù)據(jù)(如，熒光信號或測序結(jié)果)。在方框1510處，等位基因特異性拷貝數(shù)(ascn)在每個位點(如，每個snp)被重建。ascns是父系和母系等位基因的拷貝數(shù)。在方框1530處，似然函數(shù)被用來檢測純合的位點或純合位點區(qū)域是否起因于loh。這在概念上類同于前面描述的旨在重建每個位點(如，snp)的總拷貝數(shù)(而不是ascn)的算法，見國際申請?zhí)杙ct/us2011/026098toabkevichetal。該似然函數(shù)可在所有位點的ascn處、正常組織的污染水平、在整條染色體上的平均總拷貝數(shù)、樣品特異性噪聲級處被最大化。在方框1540處，loh區(qū)域被確定作為一段具有一個ascns(父系或母系)為0的snps。在一些實施例中，電腦過程進(jìn)一步包括調(diào)查或檢測患者是否為未經(jīng)治療的患者的步驟。圖3通過能檢測loh譜的存在或缺失的計算機系統(tǒng)展示了代表性流程。該過程起始于方框300，其中關(guān)于沿著染色體的多數(shù)位點的純合或雜合特征的數(shù)據(jù)通過計算系統(tǒng)被采集。如本文所描述，任何合適的試驗如基于snp陣列試驗或基于測序試驗可被用來評估沿染色體的位點的純合性或雜合性。在某些情況下，一個包括信號檢測器和電腦的系統(tǒng)可被用來采集關(guān)于多個位點的純合或雜合特性的數(shù)據(jù)(如，熒光信號或測序結(jié)果)。在方框310處，關(guān)于多個位點的純合或雜合特性和每個基因位點的位置或空間關(guān)系的數(shù)據(jù)通過計算系統(tǒng)被評估來確定沿著染色體存在的任何loh區(qū)域的長度。在方框320處，關(guān)于被檢測的loh區(qū)域數(shù)量以及每個被測loh區(qū)域的長度的數(shù)據(jù)通過計算系統(tǒng)被評估來確定具有(a)長度大于或等于預(yù)設(shè)mb數(shù)目(如，1.5mb)并且(b)長度小于包含該loh區(qū)域的染色體的整個長度的loh區(qū)域數(shù)量?；蛘?，該計算機系統(tǒng)可以測定如前所述的總的或合并的loh長度。在方框330處，計算機系統(tǒng)將loh標(biāo)記存在與否的指示信號輸出格式化。一旦被格式化，該計算機系統(tǒng)可將這輸出呈現(xiàn)給用戶(如，實驗室技術(shù)人員、臨床醫(yī)生或醫(yī)療專業(yè)人員)。如本文所描述，loh標(biāo)記的存在與否可用來提供關(guān)于患者可能的hdr狀態(tài)的顯示，一種關(guān)于hdr途徑中的基因突變可能存在或不存在的顯示，和/或關(guān)于可能的癌癥治療方案的指示。圖4是計算機設(shè)備1400和移動計算機設(shè)備1450一個實施例的圖解，可以用于文中所描述的技術(shù)。計算設(shè)備1400意在代表各種形式的數(shù)字計算機，如筆記本電腦、臺式機、工作站、個人數(shù)字助理、服務(wù)器、刀片服務(wù)器、大型機以及其它合適的計算機。計算設(shè)備1450意在代表各種形式的移動設(shè)備，如個人數(shù)字助理、細(xì)胞式電話、智能電話、以及其它類似的計算設(shè)備。在這里展示的組件，它們的連接和關(guān)系，以及它們的功能僅是示例性的，并不意味著限制在本文檔中描述和/或要求保護的本發(fā)明的實施。計算設(shè)備1400包括處理器1402、存儲器1404、一個存儲設(shè)備1406、一個連接到存儲器1404的高速接口1408和高速擴展端口1410，以及連接到低速總線1414的低速接口1415和存儲設(shè)備1406。組件1402、1404、1406、1408、1410和1415中的每一個，使用各種總線互連，并且可能被安裝到公共主板上或以其它合適的方式。處理器1402可以在計算設(shè)備1400內(nèi)處理執(zhí)行指令，包括存儲在存儲器1404或存儲設(shè)備1406中的指令，來顯示外部輸入/輸出設(shè)備上的圖形用戶界面的圖形信息，如顯示器1416結(jié)合到高速接口1408上。在其它實施中，多處理器和/或多條總線可沿著多個存儲器和多種類型的存儲器酌情被應(yīng)用。并且，多個計算設(shè)備1400可被連接至每個提供必要操作部分(如，作為服務(wù)器，一組刀片服務(wù)器或多處理器系統(tǒng))的設(shè)備上。存儲器1404存儲了計算設(shè)備1400中的信息。在一個實施中，存儲器1404是易失存儲單元或單位。在其它的實施中，存儲器1404是非易失存儲單元或單位。存儲器1404可能還是其它形式的計算機可讀介質(zhì)，如磁盤或光盤。存儲設(shè)備1406能夠為計算設(shè)備1400提供大容量存儲器。在一個實施中，存儲設(shè)備1406可能是或包含計算機可讀介質(zhì)，如軟盤設(shè)備、硬盤設(shè)備、光盤設(shè)備、或者磁帶設(shè)備、閃存或其它相似的固態(tài)存儲器設(shè)備、或一系列設(shè)備，包括在存儲區(qū)域網(wǎng)絡(luò)或其它配置中的設(shè)備。一種計算機程序產(chǎn)品可以有形地被體現(xiàn)在信息載體中。計算機程序產(chǎn)品可能還包括執(zhí)行一種或多種那些文中描述的方法的指令。該信息載體是計算機或機器可讀介質(zhì)，如存儲器1404、存儲設(shè)備1406。處理器1402上的存儲器、或傳播的信號。高速控制器1808為計算設(shè)備1400管理帶寬密集型操作，而低速控制器1415管理較低帶寬密集型操作。功能的這樣分配只是示例性的。在一個實施中，高速控制器1408結(jié)合到存儲器1404、顯示器1416(如，通過圖形處理器或加速器)上、以及可能接收不同擴展卡(未顯示)的高速擴展端口1410上。在這個實施中，低速控制器1415被結(jié)合到存儲設(shè)備1406和低速擴展端口1414上。該可能包括各種通訊端口(如，ubs、藍(lán)牙、以太網(wǎng)、或無線以太網(wǎng))的低速擴展端口通過網(wǎng)絡(luò)適配器可能被結(jié)合到一個或多個輸入/輸出設(shè)備，例如鍵盤、定點設(shè)備、掃描儀、光學(xué)閱讀器、熒光信號檢測器、或網(wǎng)絡(luò)設(shè)備如交換機或路由器。計算設(shè)備1400可能以許多不同的形式被實現(xiàn)，如圖所示。例如，可以被實施為標(biāo)準(zhǔn)服務(wù)器1420，或多次在一組這樣的服務(wù)器中被實施。它還可以作為機架式服務(wù)器系統(tǒng)1424的一部分被實施。此外，它可能在個人電腦如手提電腦1422中被實施。二者擇一地，來自計算設(shè)備1400的組件可能與移動設(shè)備(未顯示)的其它組件合并，例如設(shè)備1450。每個這樣的設(shè)備可能包含一個或多個計算設(shè)備1400、1450，以及可能由多個彼此連通的計算設(shè)備1400、1450組成的整個系統(tǒng)。計算設(shè)備1450包括其它組件(如，掃描儀、光學(xué)閱讀器、熒光信號檢測器)之間的處理器1452、存儲器1464、輸入/輸出設(shè)備如顯示器1454、通信接口1466、以及收發(fā)器1468。設(shè)備1450可能還裝備有存儲設(shè)備如微驅(qū)動器或其他設(shè)備來提供額外的存儲。組件1450、1452、1454、1466、和1468中的每個可用各種各樣的總線互相連接，并且若干組件可以其它適當(dāng)?shù)姆绞奖话惭b在公共主板上。處理器1452可在計算設(shè)備1450中執(zhí)行指令，包括存儲在存儲器1464中的指令。處理器可作為包括獨立和多個模擬和數(shù)字處理器的芯片的芯片集被實現(xiàn)。處理器可提供，例如，設(shè)備1450的其它組件的協(xié)調(diào)，如用戶界面的控制、設(shè)備1450運行的應(yīng)用、以及設(shè)備1450運行的無線通信。處理器1452可能通過控制界面1458與用戶溝通，并且通過顯示界面1456結(jié)合到顯示器1454。該顯示器1454可能是，例如，一個tftlcd(薄膜晶體管液晶顯示器)或一個oled(有機電致發(fā)光二極管)顯示器、或其它合適的顯示技術(shù)。顯示器界面1456可能包括合適的電路驅(qū)動顯示器1454來給用戶呈現(xiàn)圖解的和其它的信息?？刂平缑?458可能接收來自用戶的指令并且轉(zhuǎn)變它們提交給處理器1452。此外，外部接口1462可能被裝備與處理器1452通信，以便能夠使設(shè)備1450的區(qū)域通信接近其它設(shè)備。外部接口1462可能在一些實施例中提供，例如，有線通信，或在其它實施例中提供無線通信，并且多個接口也可以被使用。存儲器1464在計算設(shè)備1450中存儲信息。存儲器1464可作為一個或多個計算機可讀介質(zhì)或介質(zhì)、易失性存儲器單元或單位、非易失性存儲器單元或單位被實現(xiàn)。膨脹存儲器1474也可以被提供并通過膨脹界面1472連接到設(shè)備1450，其可包括，例如，simm(單面接觸內(nèi)存模塊)卡界面。這樣的膨脹存儲器1474可能為設(shè)備1450提供附加存儲空間，或也可能為設(shè)備1450存儲應(yīng)用程序或其它信息。例如，膨脹存儲器1474可能包括開展或補充本文描述的過程的指令，并且還可能包括安全信息。因此，例如，膨脹存儲器1474可能作為設(shè)備1450的安全模塊被提供，并且可能用允許安全使用設(shè)備1450的指令被編程。此外，安全應(yīng)用程序可以經(jīng)由simm卡連同其它信息被提供，如以不可非法侵入的方式將識別信息放在simm卡上。存儲器可能包括，例如，如下所討論的閃速存儲器和/或nvram存儲器。在一種實施方式中，一種計算機程序產(chǎn)品被有形地體現(xiàn)在一種信息載體中。該計算機程序產(chǎn)品包括指令，當(dāng)其被執(zhí)行的時候，完成那些本文中描述的一種或多種方法。信息載體是電腦或機器可讀媒體，如存儲器1464、膨脹存儲器1474、處理器1452上的存儲器、或可被接收的傳播信號，例如，收發(fā)器1468或外部接口1462。設(shè)備1450可以通過通信接口1466進(jìn)行無線通信，其中在必要時可以包括數(shù)字信號處理電路。通信接口1466可在不同的模式或方案下提供通信，如gsm語音電話、sms、ems、或mms消息傳送、cdma、tdma、pdc、wcdma、cdma2000、或gpra，及其它。這樣的通信可能發(fā)生，例如，通過射頻收發(fā)器1468。此外，短距離通信可能會發(fā)生，例如利用藍(lán)牙、wifi或其他這樣的收發(fā)器(未顯示)。此外，gps(全球定位系統(tǒng))接收組件1470可能給設(shè)備1450提供額外的導(dǎo)航和位置相關(guān)無線數(shù)據(jù)，其可能通過在設(shè)備1450上運行的應(yīng)用程序被適當(dāng)?shù)膽?yīng)用。設(shè)備1450還可使用音頻編解碼器1460可聽見地通信，其可能從用戶接收口頭信息并將其轉(zhuǎn)換為可使用的數(shù)字信息。音頻編解碼器1460可能同樣的為用戶產(chǎn)生可聽見的聲音，如通過揚聲器，例如，設(shè)備1450的電話聽筒。這樣的聲音可能包括來自語音電話的聲音、可能包括被記錄的聲音(如，語音消息、音樂文件等)并且還可能包括通過在設(shè)備1450上操作的應(yīng)用程序產(chǎn)生的聲音。計算設(shè)備1450可以以許多不同的形式被實現(xiàn)，如圖所示。例如，它可能作為蜂窩電話1480被實現(xiàn)。它也可能作為智能手機1482、個人數(shù)字助理或其它相似的移動設(shè)備的一部分被實現(xiàn)。本文中描述的系統(tǒng)和技術(shù)的各種各樣的實施方式可在數(shù)字電子電路、集成電路、專門設(shè)計的asic(專用集成電路)、計算機硬件、固件、軟件和/或它們的組合中被實現(xiàn)。這些各種各樣的實施方式可包括在一個或多個在可編程系統(tǒng)(包括至少一個可編程處理器)上被執(zhí)行和/或解釋說明的電腦程序中的實施方式，其可以是專用或通用，被結(jié)合到接收來自存儲系統(tǒng)、至少一個輸入設(shè)備、和至少一個輸出設(shè)備的數(shù)據(jù)和指令，并且傳送數(shù)據(jù)和指令到存儲系統(tǒng)、至少一個輸入設(shè)備、和至少一個輸出設(shè)備。這些電腦程序(也被稱為程序、軟件、軟件應(yīng)用程序或代碼)包括可編程處理器的機器指令，并且可在高層次的程序和/或面向?qū)ο蟮木幊陶Z言、和/或裝配/機器語言中被實現(xiàn)。在文中用到的，術(shù)語“機器可讀媒體”和“電腦可讀媒體”指的是任何用于給可編程處理器(包括接收機器指令作為機器可讀信號的機器可讀媒體)提供機器指令和/或數(shù)據(jù)的電腦程序產(chǎn)品、裝置和/或設(shè)備(如，磁盤、光盤、存儲器、可編程邏輯器件(pld))。術(shù)語“機器可讀信號”指的是用于為可編程處理器提供機器指令和/或數(shù)據(jù)的任何信號。為了提供與用戶的交互作用，本文中描述的系統(tǒng)和技術(shù)可在具有為用戶和鍵盤和定點設(shè)備(如，鼠標(biāo)或軌跡球)(由此用戶可以為計算機提供輸入)顯示信息的顯示設(shè)備(如，rct(陰極射線管)或lcd(液晶顯示器)監(jiān)控器)的電腦中被實施。其它種類的設(shè)備也可被用來提供與用戶的交互作用；例如，提供給用戶的反饋可以是任何形式的感官反饋(如，視覺反饋、聽覺反饋或觸覺反饋)；并且來自用戶的輸入可以以任何形式包括聲音、語音或觸覺輸入被接收。文中描述的系統(tǒng)和技術(shù)可在包括后端組件(如，作為數(shù)據(jù)服務(wù)器)或包括中間件組件(如，應(yīng)用程序服務(wù)器)或包括前端組件(如，具有通過用戶可以與本文中描述的系統(tǒng)和技術(shù)的實施相互作用的圖形用戶界面或web瀏覽器的客戶端計算機)的計算系統(tǒng)、或這樣的后端組件、中間件組件或前端組件的任何組合中被實施。該系統(tǒng)的組件可以通過數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)通信(如，通信網(wǎng)絡(luò))的任何形式或介質(zhì)被相互連接。通信網(wǎng)絡(luò)的示例包括局域網(wǎng)(lan)、廣域網(wǎng)(wan)和互聯(lián)網(wǎng)。計算系統(tǒng)可包括客戶端和服務(wù)器。客戶端和服務(wù)器一般遠(yuǎn)離彼此并且通常通過通信網(wǎng)絡(luò)交互?？蛻舳撕头?wù)器的關(guān)系憑借在各自電腦上運行的并且具有彼此有關(guān)系的客戶端-服務(wù)器的計算機程序上發(fā)生。在某些情況下，在文中提供的計算機系統(tǒng)可被配置為包括一個或多個樣品分析儀。樣品分析儀可被配置為產(chǎn)生多個關(guān)于癌細(xì)胞的至少一對人類染色體的基因組dna的信號。例如，樣品分析儀可產(chǎn)生能夠解析的信號用來鑒定沿著染色體的位點的純合或雜合性質(zhì)。在某些情況下，樣品分析儀可以被配置為執(zhí)行基于snp陣列的試驗或基于測序試驗的一個或多個步驟并且可以被配置為產(chǎn)生和/或捕獲來自這樣試驗的信號。在某些情況下，本文中提供的計算機系統(tǒng)可以被配置為包括電腦設(shè)備。在這樣的情況下，電腦設(shè)備可以被配置為接收來自樣品分析儀的信號。該電腦設(shè)備可以包括計算機可執(zhí)行指令或包含執(zhí)行一個或多個文中描述的方法和步驟的電腦可執(zhí)行指令的電腦程序(如，軟件)。在某些情況下，這樣的計算機可執(zhí)行指令可以指導(dǎo)計算設(shè)備對來自樣品分析儀、其它的計算設(shè)備、基于snp陣列試驗或基于測序試驗的信號進(jìn)行分析?？梢苑治鲞@樣的信號來檢測基因型、特定位點的純合性、純合區(qū)域、loh區(qū)域的數(shù)目，來檢測loh區(qū)域的大小，檢測具有特定大小或大小范圍的loh區(qū)域的數(shù)目，檢測樣品是否有陽性的loh標(biāo)記，檢測至少一對人類染色體的指示loh區(qū)域的數(shù)目，檢測brca1和/或brca2基因缺陷的可能性，檢測hdr缺陷的可能性，檢測癌癥患者將響應(yīng)特定癌癥治療方案(如，包括dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、放射治療、parp抑制劑或它們的組合)的可能性，或檢測這些項的組合。在某些情況下，本文中提供的計算系統(tǒng)可以包括計算機可執(zhí)行指令或包含計算機可執(zhí)行指令的計算機程序(如，軟件)用于提供格式化的輸出，所述輸出提供關(guān)于loh區(qū)域數(shù)目、loh區(qū)域大小、具有特定大小或大小區(qū)域的loh區(qū)域的數(shù)目、是否一個樣品是陽性的loh特性、至少一對人類染色體上指示loh區(qū)域的數(shù)目、brca1和/或brca2基因缺陷的可能性、hdr缺陷的可能性、癌癥患者將響應(yīng)特定癌癥治療方案(如，包括dns損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、放射治療、parp抑制劑或它們的組合的方案)的可能性或這些項的組合的表示。在某些情況下，文中提供的計算系統(tǒng)可以包括計算機可執(zhí)行指令或包含計算機可執(zhí)行指令的計算機程序(如，軟件)用于根據(jù)至少一部分基于loh標(biāo)記存在與否或指示loh區(qū)域數(shù)量來判定特定患者的癌癥治療方案。在某些情況下，文中提供的計算系統(tǒng)可以包括被配置來處理樣品(如，癌細(xì)胞)的預(yù)處理設(shè)備，這樣可以開展基于snp陣列的試驗或基于測序的試驗。預(yù)處理設(shè)備的例子包括但不限于，被配置來從相對于非癌細(xì)胞中富集癌細(xì)胞細(xì)胞群的設(shè)備，被配置來裂解和/或提取基因組核酸的設(shè)備，以及被配置來富集樣品的特定基因組dna片段的設(shè)備。本發(fā)明還提供了評估文中所描述的樣品(如，癌細(xì)胞)的試劑盒。例如，提供了評估癌細(xì)胞loh標(biāo)記的存在或檢測至少一對人類染色體上的指示loh區(qū)域的數(shù)量的試劑盒。本文中提供的試劑盒可以包括snp探針(如，執(zhí)行文中描述的基于snp陣列的試驗)或引物(如，被設(shè)計用來通過基于測序的試驗測序snp區(qū)域的引物)聯(lián)合包含執(zhí)行文中描述的一種或多種方法或步驟(如，檢測具有特定大小或大小范圍的loh區(qū)域的數(shù)量的電腦可執(zhí)行指令)的計算機可執(zhí)行指令的計算機程序產(chǎn)品。在某些情況下，文中提供的試劑盒可以包括能夠與人類基因組dna的多態(tài)性區(qū)域雜交的至少500、1000、10,000、25,000或50,000個snp探針。在某些種情況下，文中提供的試劑盒可以包括能夠測序人類基因組dna多態(tài)性區(qū)域的至少500、1000、10,000、25,000或50,000個引物。在某些情況下，文中提供的試劑盒可以包括開展基于snp陣列的試驗或基于測序的試驗的一個或多個其它成分。這樣的其它成分的示例包括但不限于緩沖液、測序用核苷酸、酶(如，聚合酶)，等。該文檔還提供了利用文中提供的任何適當(dāng)數(shù)目的材料制造執(zhí)行文中描述的一種或多種方法或步驟的試劑盒。例如，本文檔提供了利用一些snp探針(如，10,000-100,000的snp探針)和上文中提供的電腦程序產(chǎn)品制備評估癌細(xì)胞的loh標(biāo)記存在的試劑盒。作為另一個例子，本文檔提供了利用一些引物(如，10,000-100,000引物用于測序snp區(qū)域)和本文提供的計算機程序產(chǎn)品制備評估癌細(xì)胞的loh標(biāo)記存在的試劑盒。本發(fā)明還包括下述實施方式：實施方式1.一種評估癌細(xì)胞或其基因組dna中l(wèi)oh的方法，其中所述方法包括：(a)在癌細(xì)胞或來源于其的基因組dna中檢測所述癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的loh區(qū)域，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對；并且(b)檢測所述至少一對人類染色體上的長于第一長度但是短于包含所述loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的總數(shù)，其中所述第一長度約1.5百萬或更多百萬堿基。實施方式2.一種預(yù)測癌細(xì)胞中brca1和brca2基因狀態(tài)的方法，包括：在癌細(xì)胞中檢測所述癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的總數(shù)，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中所述第一長度約1.5百萬或更多百萬堿基；并且將大于參考數(shù)的所述總數(shù)與brca1或brca2基因缺陷的可能性的增加相關(guān)聯(lián)。實施方式3.一種預(yù)測癌細(xì)胞中hrd狀態(tài)的方法，包括：在癌細(xì)胞中檢測所述癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的總數(shù)，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中所述第一長度約1.5百萬或更多百萬堿基；并且將大于參考數(shù)的所述總數(shù)與hrd缺陷的可能性的增加相關(guān)聯(lián)。實施方式4.一種預(yù)測癌癥患者響應(yīng)包含dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、放射治療，和/或parp抑制劑的癌癥治療方案的方法，所述方法包括：在來自所述癌癥患者的癌細(xì)胞中檢測所述癌癥患者的癌細(xì)胞中至少一對人類染色體上的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的數(shù)目，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中所述第一長度約1.5百萬或更多百萬堿基；并且將大于參考數(shù)的所述總數(shù)與所述癌癥患者將會響應(yīng)所述癌癥治療方案可能性的增加相關(guān)聯(lián)。實施方式5.一種預(yù)測癌癥患者響應(yīng)治療方案的方法，包括：在來自所述癌癥患者的癌細(xì)胞中檢測所述癌癥患者癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的總數(shù)，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中所述第一長度約1.5百萬或更多百萬堿基；并且將大于參考數(shù)的所述總數(shù)與所述癌癥患者將不會響應(yīng)包括紫杉醇或多烯紫杉醇的治療方案可能性的增加相關(guān)聯(lián)。實施方式6.一種治療癌癥的方法，包括：(a)在來自癌癥患者的癌細(xì)胞或從其獲得的基因組dna中檢測癌細(xì)胞中至少一對人類染色體上的長于第一長度但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的總數(shù)，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中所述第一長度約1.5百萬或更多百萬堿基；并且(b)如果所述loh區(qū)域的總數(shù)大于參考數(shù)，給予所述癌癥患者包含一種或多種選自由dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑和parp抑制劑組成的藥物的癌癥治療方案。實施方式7.用一種或多種選自包含dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑和parp抑制劑的組合的藥物制備對治療已被鑒定為確定具有總數(shù)為5或更多的指示loh區(qū)域的癌細(xì)胞的患者的癌癥有用的藥劑。實施方式8.一種測定癌癥患者癌細(xì)胞的loh狀態(tài)的系統(tǒng)，包括：(a)配置用來產(chǎn)生多個關(guān)于所述癌細(xì)胞至少一對人類染色體的基因組dna的信號的樣品分析儀，以及(b)基于所述多個信號，用來計算所述至少一對人類染色體上的指示loh區(qū)域數(shù)目的程序化的計算機子系統(tǒng)。實施方式9.根據(jù)實施方式8的系統(tǒng)，其中所述計算機子系統(tǒng)被編程將所述指示loh區(qū)域的數(shù)目與參考值做比較來確定(a)所述癌細(xì)胞中brca1和/或brca2基因缺陷的可能性，(b)所述癌細(xì)胞中hrd缺陷的可能性，或(c)所述癌癥患者將會響應(yīng)包含dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、放射治療、或parp抑制劑的治療方案的可能性。實施方式10.一種體現(xiàn)在計算機可讀介質(zhì)中的計算機程序產(chǎn)品，當(dāng)在計算機上執(zhí)行時，執(zhí)行步驟包括：沿著除了人類x和y性染色體的一條或多條染色體檢測任何loh區(qū)域的存在或缺乏，并且所述loh區(qū)域具有約1.5百萬或更多百萬堿基但是短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的長度；并且檢測所述一對或多對染色體對中所述loh區(qū)域的總數(shù)。實施方式11.一種診斷試劑盒包括:能夠與人類基因組dna的多個多態(tài)性區(qū)域雜交的至少500個寡核苷酸；以及實施方式10的計算機程序產(chǎn)品。實施方式12.能夠與人類基因組dna的多個多態(tài)性區(qū)域雜交的多個寡核苷酸在制備對檢測來自癌癥患者的人類癌細(xì)胞的至少一對染色體中對指示loh區(qū)域總數(shù)有用的診斷試劑盒的用途，并用于檢測：(a)所述癌細(xì)胞中brca1或brca2基因缺陷可能性的增加，(b)所述癌細(xì)胞中hrd缺陷可能性的增加，或(c)所述癌癥患者將會響應(yīng)包含dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑、放射治療、或parp抑制劑的治療方案可能性的增加。實施方式13.實施方式1-6中任一項的方法，其中所述loh區(qū)域在至少2、5、10或21對人類染色體中被測定。實施方式14.實施方式1-6中任一項的方法，其中所述癌細(xì)胞是卵巢癌、乳腺癌或食管癌細(xì)胞。實施方式15.實施方式1-6中任一項的方法，其中所述loh區(qū)域的總數(shù)是9、15、20或更多。實施方式16.實施方式1-6中任一項的方法，其中所述第一長度約6、12、或15或更多百萬堿基。實施方式17.實施方式1-6中任一項的方法，其中所述參考值是6、7、8、9、10、11、12、或13或更大。實施方式18.實施方式7或12的用途，其中所述指示loh區(qū)域在至少2、5、10或21對人類染色體中被測定。實施方式19.實施方式7或12的用途，其中所述癌細(xì)胞是卵巢癌、乳腺癌或食管癌細(xì)胞。實施方式20.實施方式7或12的用途，其中所述指示loh區(qū)域的總數(shù)是9、15、20或更多。實施方式21.實施方式7或12的用途，其中所述指示loh區(qū)域具有約6、12、或15或更多百萬堿基的長度。實施方式22.實施方式8或9的系統(tǒng)，其中所述指示loh區(qū)域在至少2、5、10或21對人類染色體中被測定。實施方式23.實施方式8或9的系統(tǒng)，其中所述癌細(xì)胞是卵巢癌、乳腺癌或食管癌細(xì)胞。實施方式24.實施方式8或9的系統(tǒng)，其中所述指示loh區(qū)域的總數(shù)是9、15、20或更多。實施方式25.實施方式8或9的系統(tǒng)，其中所述指示loh區(qū)域具有約6、12、或15或更多百萬堿基的長度。實施方式26.實施方式10的計算機程序產(chǎn)品，其中所述指示loh區(qū)域在至少2、5、10或21對人類染色體中被測定。實施方式27.實施方式10的計算機程序產(chǎn)品，其中所述癌細(xì)胞是卵巢癌、乳腺癌或食管癌細(xì)胞。實施方式28.實施方式10的計算機程序產(chǎn)品，其中所述指示loh區(qū)域的總數(shù)是9、15、20或更多。實施方式29.實施方式10的計算機程序產(chǎn)品，其中所述指示loh區(qū)域具有約6、12、或15或更多百萬堿基的長度。實施方式30.實施方式1-6中任一項的方法，其中所述至少一對人類染色體不是17號人類染色體。實施方式31.實施方式7或12的用途，其中所述指示loh區(qū)域不在17號人類染色體上。實施方式32.實施方式8或9的系統(tǒng)，其中所述指示loh區(qū)域不在17號人類染色體上。實施方式33.實施方式10的計算機程序產(chǎn)品，其中所述指示loh區(qū)域不在17號人類染色體上。實施方式34.實施方式4或6的方法，其中所述dna損傷劑是順鉑、卡鉑、奧沙利鉑或吡鉑；所述蒽環(huán)類是表阿霉素或阿霉素；所述拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑是喜樹堿、托普替康或伊立替康；或所述parp抑制劑是iniparib、olaparib或velapirib。實施方式35.實施方式12的用途，其中所述dna損傷劑是鉑-基化療藥物，所述蒽環(huán)類是表阿霉素或阿霉素，所述拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑是喜樹堿、托普替康或伊立替康，或所述parp抑制劑是iniparib、olaparib或velapirib。實施方式36.實施方式9的系統(tǒng)，其中所述dna損傷劑是鉑-基化療藥物，所述蒽環(huán)類是表阿霉素或阿霉素，所述拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑是喜樹堿、托普替康或伊立替康，或所述parp抑制劑是iniparib、olaparib或velapirib。實施方式37.實施方式10的計算機程序產(chǎn)品，其中所述dna損傷劑是鉑-基化療藥物，所述蒽環(huán)類是表阿霉素或阿霉素，所述拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑是喜樹堿、托普替康或伊立替康，或所述parp抑制劑是iniparib、olaparib或velapirib。實施方式38.一種方法包括:(a)在癌細(xì)胞或來源于其的基因組dna中檢測癌細(xì)胞的代表數(shù)量染色體對上的loh區(qū)域；并且(b)檢測所述loh區(qū)域的數(shù)目和大小。實施方式39.實施方式38的方法，所述代表數(shù)量的人類染色體代表整個基因組。實施方式40.實施方式38的方法，進(jìn)一步包含將特定大小的loh區(qū)域的數(shù)量增加與hrd缺陷的可能性的增加相關(guān)聯(lián)。實施方式41.實施方式40的方法，其中所述特定大小是長于約1.5百萬、2百萬、2.5百萬、3百萬、4百萬、5百萬、6百萬、7百萬、8百萬、9百萬、10百萬、11百萬、12百萬、13百萬、14百萬、15百萬、16百萬、17百萬、18百萬、19百萬、20百萬、25百萬、30百萬、35百萬、40百萬、45百萬、50百萬、75百萬或100百萬堿基并且少于包含loh區(qū)域的整條染色體的長度。實施方式42.實施方式40或41的方法，其中所述特定大小的6、7、8、9、10、11、12或13或更多數(shù)目的loh區(qū)域與hrd缺陷可能性的增加相互關(guān)聯(lián)。實施方式43.一種確定患者預(yù)后的方法包括:(a)檢測患者是否包括具有l(wèi)oh標(biāo)記的癌細(xì)胞，其中癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的多于參考數(shù)的長于第一長度并且短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的存在表明癌細(xì)胞具有l(wèi)oh標(biāo)記，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中第一長度約1.5百萬或更多的百萬堿基，并且(b)(1)至少部分基于loh標(biāo)記的存在，鑒別具有相對好的預(yù)后的患者，或者(b)(2)至少部分基于loh標(biāo)記的不存在，鑒別具有相對不良預(yù)后的患者。實施方式44.一種包含選自由dna損傷劑、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑和prap抑制劑組成的組合的藥物的組合物用于治療選自由乳腺癌、卵巢癌、肝癌、食管癌、肺癌、頭頸癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌的組合的癌癥患者，所述患者的癌細(xì)胞具有多于參考數(shù)的在至少一對人類染色體上的loh區(qū)域，所述loh區(qū)域長于第一長度但是短于包含所述loh區(qū)域的整體染色體長度，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中所述第一長度約1.5百萬或更多百萬堿基。實施方式45.實施方式44的組合物，其中所述loh區(qū)域在至少2、5、10或21對人類染色體中被測定。實施方式46.實施方式44的組合物，其中所述loh區(qū)域的總數(shù)是9、15、20或更多。實施方式47.實施方式44的組合物，其中所述第一長度約6、12或15或更多百萬堿基。實施方式48.實施方式44的組合物，其中所述參考值是6、7、8、9、10、11、12或13或更大。實施方式49.一種治療患者癌癥的方法，包括:在來自所述患者的樣品中檢測癌癥患者的癌細(xì)胞的至少一對人類染色體上的長于第一長度并且短于包含loh區(qū)域的整條染色體長度的loh區(qū)域的數(shù)量表明癌細(xì)胞具有l(wèi)oh標(biāo)記，其中所述至少一對人類染色體不是人類x/y性染色體對，其中所述第一長度約1.5百萬或更多百萬堿基；提供來自所述loh區(qū)域的數(shù)目的測試值；將檢測值與來源于參考人群的所述loh區(qū)域數(shù)量的一種或多種參考值(如,平均值、中間值、百分位點、四分位數(shù)、五分位數(shù)、等)做比較；并且給予所述患者一種抗癌藥物，或推薦或規(guī)定或啟動包含化療和/或合成致死劑的治療方案，至少部分基于所述比較步驟，揭示了測試值是大于(如，至少2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-倍大于；至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10標(biāo)準(zhǔn)差大于)至少一個所述的參考值；或推薦或規(guī)定或啟動不包含化療和/或合成致死劑的治療方案，至少部分基于所述比較步驟揭示了測試值不大于(如，不大于2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-倍，不大于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10標(biāo)準(zhǔn)差)至少一個所述的參考值。實施方式50.實施方式49的方法，其中所述loh區(qū)域在至少2、5、10或21對人類染色體中被測定。實施方式51.實施方式49的方法，其中所述的loh區(qū)域的總數(shù)是9、15、20或更多。實施方式52.實施方式49的方法，其中所述第一長度約6百萬、1千2百萬或1千5百萬或更多堿基。實施方式53.實施方式49的方法，其中所述參考值是6、7、8、9、10、11、12或13或更大。實施方式54.實施方式49的方法，其中所述化療選自包含dna損傷劑、蒽環(huán)類。拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑和/或所述綜合致死劑是parp抑制劑藥物的組合。實施方式55.實施方式49的方法，其中所述dna損傷劑是順鉑、卡鉑、奧沙利鉑或吡鉑；所述蒽環(huán)類是表阿霉素或阿霉素；所述拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑是喜樹堿、托普替康或伊立替康；或所述parp抑制劑是iniparib、olaparib或velapirib。本發(fā)明將在下面的實施例中進(jìn)一步被描述，這些實施例不限制權(quán)利要求中描述的本發(fā)明的范圍。實施例實施例1–評估loh區(qū)域和hdr選用取自晚期卵巢癌患者的兩組腫瘤。第一組的94例腫瘤(訓(xùn)練集)被用來獲得候選標(biāo)記，第二組的40例腫瘤(驗證集)被用來驗證標(biāo)記。brca1和brca2基因的所有編碼區(qū)域被測序來檢測生殖細(xì)胞系和體細(xì)胞突變。測定brca1和brca2的mrna表達(dá)水平，并且開展affymetrixsnp微陣列分析。一種電腦程序被用來以源于微陣列數(shù)據(jù)的等位基因強度為基礎(chǔ)重建loh標(biāo)記狀態(tài)。一種算法被開發(fā)并作為電腦程序被實施用于以基因型(如，snp基因型)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)重建loh區(qū)域。該算法的一個點是首先重建每個位點(如，snp)的等位基因特異性拷貝數(shù)(ascn)。ascns是父系和母系等位基因拷貝的數(shù)量。一個loh區(qū)域接著被確定為具有一個ascns(父本或母本)為零的一串snps。該算法基于最大化似然函數(shù)，并在概念上類似于旨在重建每個位點(如，snp)的總拷貝數(shù)(而不是ascn)的如前所述的算法。見國際申請?zhí)杙ct/us2011/026098toabkevichetal.該似然函數(shù)在涵蓋所有位點的ascn、良性組織的污染水平、涵蓋整個基因組的平均總拷貝數(shù)、以及樣品特異性噪聲水平處被最大化。算法的輸入數(shù)據(jù)包括(1)每個位點的所有等位基因的樣品特異性標(biāo)準(zhǔn)化信號強度以及(2)基于分析大量已知ascn譜的樣品來定義的試驗特異性(特定于不同的snp陣列和基于序列的方法)參數(shù)集合。為了這個分析，將腫瘤定義為hdr缺陷型如果它們具有brca1和/或brca2基因的一種或多種有害突變或者具有baca1mrna低表達(dá)。為了這項分析，剩下的腫瘤被定義為可能是hdr非缺陷型。研究了loh區(qū)域長度的分布(圖5)。用了三種類別的loh區(qū)域：(1)影響整條染色體的loh；(2)通常影響部分染色體臂或整條染色體臂的大的loh區(qū)域(大于約15mb)；以及(3)多個短的loh區(qū)域(少于約15mb)。第二，只用訓(xùn)練集評估這三種類別中的一種的loh區(qū)域的數(shù)量與hdr缺陷之間可能的相關(guān)性。它被發(fā)現(xiàn)(1)短的loh區(qū)域的數(shù)量與hdr缺陷無顯著相關(guān)性(p>0.05)；(2)涵蓋整條染色體的loh與hdr缺陷略有相關(guān)性(p＝0.0011)；并且(3)大的loh區(qū)域的數(shù)量與hdr缺陷顯著性相關(guān)(1.9e-8)。更具體地說，發(fā)現(xiàn)所有hdr缺陷的腫瘤具有高數(shù)目(如，9或更多)的大loh區(qū)域，然而多數(shù)可能是hdr非缺陷的腫瘤具有小數(shù)目的大loh區(qū)域(圖6-8)。這可能是因為這些hdr非缺陷的腫瘤由于其它遺傳變異事實上是hdr缺陷，雖然不具有brca1和brca2突變和mrna低表達(dá)。除了大的loh區(qū)域的數(shù)量，這些區(qū)域的總長度也與hdr缺陷顯著相關(guān)。這些結(jié)果已經(jīng)用驗證組證實：(1)短的loh區(qū)域的數(shù)量與hdr缺陷無顯著性相關(guān)(p>0.05)，(2)涵蓋整條染色體的loh與hdr缺陷略有相關(guān)性(p＝0.05)；并且(3)大的loh區(qū)域的數(shù)量與hdr缺陷顯著性相關(guān)(p＝3.9e-6)。134例來自訓(xùn)練組和驗證組的合并數(shù)據(jù)組的腫瘤被分為三組：(1)如果它們具有brca1和/或brca2基因的一個或多個有害性突變或者如果它們具有低brca1mrna表達(dá)即為brca缺陷；(2)如果它們具有9個或更多的大loh區(qū)域(大于15mb但是少于整條染色體的長度)即為hdr缺陷/brca完整；(3)如果它們具有少于9個的大loh區(qū)域(大于15mb但是少于整條染色體的長度)即為hdr完整。這一分析結(jié)果呈現(xiàn)在表9。它顯示了在卵巢癌中高頻率的brca缺陷以及非因brca基因缺陷的hdr缺陷。圖10展示了不同類型的癌細(xì)胞系中大loh區(qū)域(大于15mb但是少于整條染色體的長度)的分布。圓圈的大小與具有這樣的loh區(qū)域的樣品數(shù)目成比例。hdr缺陷的頻率(具有至少9個如此的大loh區(qū)域的細(xì)胞系)在乳腺癌和食管癌細(xì)胞系中是最高的。結(jié)腸癌細(xì)胞系中沒有hdr缺陷。驗證了以前的卵巢腫瘤研究結(jié)果，所有的brca缺陷細(xì)胞系被發(fā)現(xiàn)也是hdr缺陷的。圖11顯示了公開的肺癌數(shù)據(jù)集(來自基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫的gse19399)中大loh區(qū)域(大于15mb但是少于整條染色體的長度)的分布。還發(fā)現(xiàn)hdr缺陷的頻率(定義為具有至少9個大的loh區(qū)域)在肺腫瘤中是非常高的(39％)。圖12總結(jié)了不同腫瘤以及細(xì)胞系的分析結(jié)果。具有至少9個大loh區(qū)域(大于15mb但是少于整條染色體的長度)的樣品在所有樣品中的比例定義為hdr缺陷的頻率，很多腫瘤和細(xì)胞系中的這種hdr缺陷頻率被提供于此。這種頻率在卵巢腫瘤中高達(dá)50％，但在腦和結(jié)腸細(xì)胞系中沒有觀察到。似乎hdr缺陷在大多數(shù)癌癥中起非常重要的角色。實施例2–化療毒性反應(yīng)為化療毒性實驗作準(zhǔn)備，所有的細(xì)胞系在75cm2組織培養(yǎng)瓶(vwrinternational,inc.cat#353136)以及被推薦的生長介質(zhì)中在37℃和5％co2條件下生長。在開展每個實驗之前，每個細(xì)胞系被胰蛋白酶化(invitrogencorporationcat#25200-056)、計數(shù)并且將2500個細(xì)胞或5000個細(xì)胞于100μl改良的rpmi1640(invitrogencorporationcat#12633-020)，3％fbs，1％青霉素/鏈霉素(invitrogencorporationcat#15140-122)中接種于有潔凈底面的96孔聚苯乙烯微孔板(perkinelmercat#6005181)的2-12排的每孔中，剩余的第一排每孔只加100μl培養(yǎng)基。接種了細(xì)胞的培養(yǎng)板在37℃和5％co2孵育過夜。制備了兩種不同最終藥物濃度的工作貯存液。在藥物穩(wěn)定情況下，需要100％dmso，用改良的rpmi1600作為最高濃度的稀釋劑。低濃度工作貯存液中所用的改良的rpmi1600加預(yù)先測定的dmso的量與高濃度工作貯存液中的總dmso相等，最低濃度需要用最多60％的dmso。這樣做是為了保持每孔中dmso的濃度相等并且預(yù)防由于dmso引起的非特異性細(xì)胞死亡。96孔的薄壁pcr循環(huán)板(robbinsscientificcat#1055-00-0)的第12列的a-d行加入了較低的兩種藥物濃度，而同一板的第12列的e-h行加入了較高的濃度。從第12列到第3列以遞減的方式做了一系列1:2或1:3的稀釋，留下第1列和第2列作為無細(xì)胞/無藥物和無藥物的對照。這樣每個藥物濃度有四個重復(fù)。一旦完成稀釋，從稀釋板轉(zhuǎn)移5μl至接種細(xì)胞板的相應(yīng)孔中。接受藥物的板接著在37℃和5％co2條件下孵育3天或6天。一個3天或6天的給藥方案之后，每個板的每孔根據(jù)atplite試驗方案運行atplite試驗(perkinelmercat#6016941)。然后在fusion機器上讀取熒光并保存為.csv文件。對于每個細(xì)胞系和藥物濃度，算出無藥物對照的四個重復(fù)的平均值并且除以100來創(chuàng)建用來計算標(biāo)準(zhǔn)化生存率的標(biāo)準(zhǔn)化因子。無藥物對照的標(biāo)準(zhǔn)化存活率是100％。算出細(xì)胞加藥物孔的四個重復(fù)的平均值并且除以每個藥物濃度的標(biāo)準(zhǔn)化因子。每個藥物濃度的存活率，起始濃度等于0，用于利用專用軟件計算ic50。圖13顯示了響應(yīng)化療的乳腺癌和卵巢癌細(xì)胞系。y-軸表示當(dāng)暴露于29例乳腺癌細(xì)胞系后不同化療藥物(喜樹堿、以及鉑化合物(奧沙利鉑、順鉑、或卡鉑)或蒽醌類(表阿霉素和阿霉素)的平均結(jié)果)的log10(ic50)值以及當(dāng)暴露于27例卵巢癌細(xì)胞系后紫杉醇的log10(ic50)值。x-軸指示這些細(xì)胞系的長于15mb并且短于整條染色體的大loh區(qū)域的數(shù)量。虛線將闕值設(shè)置在9。圖14是來自于圖13的顯示當(dāng)暴露于29例乳腺癌細(xì)胞系后對用鉑化合物(奧沙利鉑、順鉑和卡鉑)治療的響應(yīng)者和非響應(yīng)者的特異性和敏感性的圖表的一個版本。虛線將大于15mb并且短于整條染色體的大loh闕值數(shù)目設(shè)置在9。實線將細(xì)胞系劃分為響應(yīng)者和非響應(yīng)者。實施例3–hr缺陷試驗的進(jìn)一步驗證材料和方法卵巢腫瘤樣品用了三個獨立的人類卵巢癌試驗群組。1、152例未經(jīng)選擇的卵巢癌樣品。2、53例高級別卵巢漿液性腫瘤。3、完整信息可見的來自435例卵巢漿液性腫瘤樣品的公開數(shù)據(jù)在2011年10月31日從癌癥基因組圖譜(tcga)網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)站下載。所有群組的病人根據(jù)機構(gòu)審查委員會(irb)批準(zhǔn)的協(xié)議獲得?；颊吆湍[瘤特性見表2。不同數(shù)量的樣品用于下述試驗(表3)。表2.患者和癌癥特性表3每個實驗中的樣品數(shù)細(xì)胞系分析了67例癌細(xì)胞系(29例卵巢癌、34例乳腺癌、3例結(jié)腸癌、1例胰腺癌)。三例乳腺癌細(xì)胞系從德國微生物保存中心(braunschweig,germany)獲得。結(jié)腸癌、胰腺癌以及剩余的乳腺癌細(xì)胞系從美國模式培養(yǎng)物研究所(manassas,va)獲得。癌細(xì)胞系在rpmi+10％fbs+1％青霉素/鏈霉素的培養(yǎng)基中在37°c的t75培養(yǎng)瓶中生長直至細(xì)胞密度約為5x106。例外是需要非標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基、l-谷氨酰胺或胰島素的細(xì)胞系。生長于懸浮液中的細(xì)胞用1.5ml的離心管在1700rpm下離心5分鐘，棄上清。抽吸去除單層生長的細(xì)胞中的培養(yǎng)基，用pbs洗滌，并加入胰蛋白酶溶液。細(xì)胞分離后收集在培養(yǎng)液中，轉(zhuǎn)移至1.5ml微量離心管中并且在1700rpm下離心5分鐘。棄上清，將分離的細(xì)胞重懸于200μlpbs。從冰凍腫瘤以及細(xì)胞系中提取基因組dna和總rna切取10μm的冰凍切片并巨切。組織加入qiazol裂解試劑后勻漿(tissueruptor(qiagen))，接著用qiagenmirnaeasy迷你試劑盒根據(jù)廠商手冊分離rna。用qiaampdnaminikit試劑盒(qiagen)根據(jù)廠商手冊在56℃孵育裂解一晚并用rnasea處理來分離dna。brca1和brca2測序brca1和brca2測序根據(jù)hennessyetal.,2010描述的方法進(jìn)行。鑒定的突變僅包括，基于前面描述的標(biāo)準(zhǔn)，在分析中是否被歸類于有害的或疑似有害的(beaudetandtsui,1993)突變。啟動子甲基化qpcr試驗根據(jù)生產(chǎn)商介紹的方案用methyl-profilerdna甲基化pcr分析系統(tǒng)(sabiosciences)來量化甲基化水平。分別用dna甲基化敏感的和甲基化依賴的限制性內(nèi)切酶選擇性的酶切未甲基化的或甲基化的基因組dna。用側(cè)面連接興趣區(qū)的引物通過實時pcr量化酶切后的dna。差異甲基化的dna的相對濃度通過將每個酶切的量與模擬酶切的量進(jìn)行比較來測定。brca1啟動子甲基化測序分試驗50-300ngdna在60℃孵育約5小時，并在硫酸氫鹽存在的酸性環(huán)境下短暫升溫至95℃。孵育后，將反應(yīng)綁定到吸附柱并在堿性條件下洗滌去除硫酸氫鹽，轉(zhuǎn)化的dna在15μl處被洗脫。引物的小寫字母區(qū)域特定于被擴增的基因組區(qū)域。引物的大寫字母區(qū)域?qū)?yīng)于454鈦化學(xué)尾巴以及4bp條形碼(區(qū)域特定堿基前的最后4個堿基)。通過在多重組合中合并正反向引物，在一個單序列反應(yīng)中復(fù)用多達(dá)100個樣品是可能的。brca1和細(xì)胞周期進(jìn)程特性表達(dá)試驗根據(jù)生產(chǎn)商手冊用擴增級脫氧核糖核酸酶i(sigma-aldrichinc.)處理rna并延長孵育時間至30分鐘。用大容量cdna反轉(zhuǎn)錄試劑盒(appliedbiosystems,fostercity,ca)根據(jù)生產(chǎn)商的說明進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄。用taqmanpreampmastermix試劑盒(appliedbiosystems)方案在5μl反應(yīng)容積內(nèi)獨立運行復(fù)制前置放大。在細(xì)胞周期基因試驗中分別運行前置放大復(fù)制8個循環(huán)和18個循環(huán)。只在brca1試驗中運行三個前置放大復(fù)制18個循環(huán)。將擴增后的產(chǎn)物按1:5稀釋于低-edtatris-edta(te)中。實施定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qpcr)并用基因表達(dá)m48動態(tài)試驗(fluidigm,southsanfrancisco,ca)根據(jù)生產(chǎn)商的方案評估。用比較循環(huán)闕值(ct)方法計算相對基因表達(dá)。通過所有復(fù)制中共有的復(fù)制上的基因的平均值來集中來自不同循環(huán)數(shù)的擴增前的cts。首先用管家基因的平均cts標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)果值接著用來自第一隊列人群的所有樣品的每個試驗的標(biāo)準(zhǔn)化cts的平均值來獲得δδct。計算ccp得分以及相對brac1表達(dá)，分別作為細(xì)胞循環(huán)基因以及brca1試驗的δδcts負(fù)值的平均值。brca1表達(dá)缺失的樣品的鑒定：ccp表達(dá)和brca1表達(dá)反相關(guān)的樣品被定義為brca1缺陷。在大量的卵巢癌樣品(n＝300)中用穩(wěn)健線性回歸定義鑒定具有異常brca1表達(dá)的患者的闕值。brca1表達(dá)用迭代重新加權(quán)最小二乘(iwls)回歸ccp得分。在低端99％區(qū)間范圍外的點被認(rèn)為是異常的。該方法在國際申請?zhí)杙ct/us2011/054369totimmsetal中有更詳細(xì)的描述。affymetrix500k基因芯片試驗用affymetrix基因芯片繪圖nspi或styi試驗試劑盒來生成生物素化的dna用于affymetrixmapping500knspi或styi微陣列雜交(分別制備每個試驗)。用nspi或styi限制性內(nèi)切酶消化基因組dna(250ng)并在末端具有t4dna連接酶的限制性片段中加入接頭。用clontech鈦taq酶pcr擴增接頭修飾的樣品，生成平均大小在200-1100bp之間的擴增產(chǎn)物。用clontechdna擴增清除試劑盒純化擴增產(chǎn)物。用affymetrix破碎試劑破碎90μg純化的dna。用基因芯片dna標(biāo)記試劑完成片段化樣品的生物素標(biāo)記。生物素標(biāo)記的dna在nspi或styiaffymetrix微陣列上于affymetrix旋轉(zhuǎn)爐中在49℃雜交16-18小時。雜交后，在自動affymetrix流體站根據(jù)生產(chǎn)商的手冊實施探針陣列清洗和染色程序。掃描微陣列，并用affymetrix基因芯片掃描儀3000采集原始數(shù)據(jù)。snp微陣列數(shù)據(jù)的cn和loh分析設(shè)計算法確定每個snp位置的最可能的等位基因特異性的拷貝數(shù)。對應(yīng)的可能性明確的考慮到非癌基質(zhì)細(xì)胞dna對癌癥dna樣品的污染。cn分析的類似算法在國際專利申請?zhí)杙ct/us2011/026098toabkevichetal.(publicationno.wo/2011/106541)中被詳細(xì)的描述。在本文中所使用的算法有兩個版本，一個用來分析內(nèi)部產(chǎn)生的affymetrix500k基因芯片試驗數(shù)據(jù)，另一個是用來分析從tcga站點(http://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/dataaccessmatrix.htm？diseasetype＝ov)下載的基因組widesnp6affymetrix試驗數(shù)據(jù)。后面的試驗中，除了snp探針，包括交叉人類基因組的非多態(tài)性位點的一些探針。這些探針對cn分析來說是大信息量的，但是對loh分析沒有直接的信息功能。統(tǒng)計分析在本文中，除非另有規(guī)定，用kolmogorov-smirnov試驗計算p-值。結(jié)果hr缺陷腫瘤如果具有brca1或brca2的生殖系或體細(xì)胞突變，或brca1甲基化或低brca1mrna表達(dá)量，該腫瘤樣品被認(rèn)為是hr缺陷的。來自第一隊列人群的152例樣品中的31例，來自第二隊列人群的53例中的14例以及來自第三隊列人群(其中兩個在進(jìn)一步的分析中被被排除，見下文)的435例中的83例是brca1和/或brca2突變的攜帶者。突變總結(jié)在表4中。表4.在研究隊列人群中檢測到的brca1、brca2以及rad51c缺陷1–這些突變中的兩個被排除在分析之外因為brca2基因的一個拷貝保持完整。測量了brca1和brca2的啟動子cpg島的甲基化程度。在多個樣品中觀察到了brca1甲基化，但沒有觀察到brca2的甲基化。因為高水平的brca1啟動子甲基化，來自第一隊列人群的126例樣品中的11例，來自第二隊列人群的34例樣品中的3例，以及來自第三隊列人群的435例樣品中的64例被定義為hr缺陷。除了第三隊列人群中的一例樣品，在這些樣品中的任何一個中并未觀察到有害的brca1或brca2突變。低brca1或brca2的mrna表達(dá)可能還會導(dǎo)致hr缺陷，并且可能是由于除啟動子甲基化的機制導(dǎo)致的。測定了來自第一隊列人群的137例樣品和來自第二隊列人群的53例樣品的brca1和brca2的表達(dá)水平。20例樣品中的brca1表達(dá)異常的低。只有具有異常低brca1表達(dá)的五例樣品沒有標(biāo)記為hr缺陷，這歸因于brca1啟動子甲基化。沒有發(fā)現(xiàn)異常低表達(dá)的brca2。brca1或brca2的單個完整拷貝對功能化來說是必須的。對所有的brca1缺陷樣品來說，brca1基因包含在loh區(qū)域中。此外，在所有的樣品中，僅有兩個brca2缺陷樣品的loh區(qū)域中觀察到了brca2基因。在我們的分析中，這兩個brca2缺陷樣品不認(rèn)為是hr缺陷。loh區(qū)域的長度分布一開始的假設(shè)是具有不同長度的loh的區(qū)域可能通過不同的途徑出現(xiàn)在癌癥基因組中，loh和hr缺陷之間的這樣的關(guān)聯(lián)可能取決于loh區(qū)域的長度。loh區(qū)域的長度分布在染色體臂長度上做出了調(diào)整，在這上面觀察到的這些loh區(qū)域展現(xiàn)在圖16中。13、14、15和22號染色體被排除，這是因為對這些染色體的p臂來說snps是不適用的。在這些分布中觀察到了三個明顯的特征。首先，有很多短的loh區(qū)域。其次，有一個loh區(qū)域的長平尾，相當(dāng)于單個染色體臂的長度。少量的loh區(qū)域覆蓋多于一條染色體臂但是少于整條染色體。最后，有一個對應(yīng)于覆蓋整條染色體的loh的高峰。所觀察到的分布與得到的cn變化(beroukhimetal.2010)的相似分布有著非常大的差異，這表明cn變化和loh區(qū)域可能是通過不同的機制引起的。樣品中hr缺陷和loh的相關(guān)性樣品中的第一隊列人群被用作“發(fā)現(xiàn)”組人群。17號染色體上的loh區(qū)域被排除在分析之外，這是因為在幾乎所有樣品中觀察到了該條染色體上的loh，這可能是因為對卵巢癌的進(jìn)展重要的基因都在這條染色體上。我們檢查了hr缺陷和短的loh區(qū)域(<15mb)數(shù)量、長的loh區(qū)域(>15mb但是短于整條染色體)的數(shù)量、以及覆蓋整條染色體的loh區(qū)域的數(shù)量之間的相關(guān)性。盡管發(fā)現(xiàn)15mb是一般的首選，但是各種各樣的不同的loh區(qū)域長度的閾值可用，并且這些閾值對檢測hr缺陷的影響體現(xiàn)在圖19及與之附隨的討論中。短的loh區(qū)域的數(shù)量與hr缺陷之間沒有顯著相關(guān)性。覆蓋整條染色體的loh區(qū)域的數(shù)量在具有完整brca1或brca2的腫瘤中明顯較大(p＝4x10-5)。長的loh區(qū)域的數(shù)量(在后面的示例3以及在整個文檔中被稱為“hrd分值”)在具有缺陷的brca1或brca2的腫瘤中明顯較高(p＝9x10-11)(圖17a)。第二隊列人群和第三隊列人群用于驗證從第一隊列人群獲得的結(jié)果。hr缺陷和覆蓋整條染色體的loh區(qū)域的數(shù)量之間的相關(guān)性沒有在第二隊列人群中驗證，這可能是由于低樣本數(shù)，但是在第三隊列人群的具有完整的brca1和brca2的腫瘤中是明顯較大的(p＝3x10-11)。在具有完整的brca1和brca2的卵巢腫瘤之間直接降低的hrd分值(圖17b和17c)的這兩組隊列人群中都觀察到hrd分值和hr缺陷之間有非常顯著的相關(guān)性(分別為p＝2x10-7和p＝9x10-30)。rad51c以及其它hr途徑基因的變異現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，brca1和brca2是負(fù)責(zé)卵巢癌hr缺陷的主要基因。然而，其它基因?qū)Υ丝赡芤卜浅Ｖ匾?，例如，rad51c(meindletal.,2010)和rad51d(lovedayetal.,2011)最近被認(rèn)為作為卵巢癌的易感基因。在第一隊列人群中，測量了參與hr途徑的8個其它基因的啟動子cpg島的甲基化程度(圖5)。只有rad51c具有高水平的啟動子甲基化(89例樣品中的3例)。第三隊列人群的435例樣品中的11例具有rad51c啟動子甲基化。來自兩組隊列人群的rad51c甲基化陽性的所有樣品在rad51c位點是純合的，這歸因于loh。為了檢驗hrd分值在具有rad51c啟動子甲基化的樣品中是否升高，來自兩組隊列人群的這些樣品與不具有rad51c甲基化的brca完整樣品做了比較。這符合我們對brca1和brca2基因的觀察，hrd分值在具有rad51c甲基化的樣品中明顯更高。表5.用到的啟動子甲基化分析(sabiosciences).基因符號說明分析目錄idmdc1炎癥介質(zhì)或dna損傷檢驗點1meph08721-2aparp1多聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶1meph02379-2abrca1乳腺癌1，早發(fā)型meph28472-1abrca2乳腺癌2，早發(fā)型meph28473-1arad50rad50同系物meph28350-1arad51crad51同系物cmeph22389-1apalb2brca2合作者和定位信標(biāo)meph28516-1achek2chk2檢驗點同系物meph28264-1aatm突變的共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥meph28470-1arad51rad51同系物meph19071-2a第三隊列人群中，有報道hr途徑基因的有害突變和甲基化(tcga,2011)。檢查了突變，并且分析僅限于很可能有害的缺陷(如,無義突變和移碼突變)，發(fā)現(xiàn)了6個基因中(atm、atr、fanca、fancd2、fancm和palb2)總共有8個有害突變。額外的5例樣品具有hr途徑基因甲基化。只在13例樣品中的1例(fancm無義突變)中測定了第二等位基因缺失。因為兩個等位基因同時失活對腫瘤抑制因子的功能喪失是必須的，這些13例樣品中的大多數(shù)被預(yù)測具有完整的hr。hrd分值在大多數(shù)的這些樣品中沒有升高。總合數(shù)據(jù)分析hrd分值與所有三組隊列人群的hr缺陷(定義為brca1、brca2、或rad51c缺陷)之間的相關(guān)性列于圖17d。可見高顯著相關(guān)性(p＝2x10-54)。一個重要的問題是hrd分值的分布是否與hr缺陷一樣歸咎于不同基因位點。為了回答這個問題，分別分析了brca1、brca2和rad51c缺陷腫瘤的hrd分值分布(圖21)。可觀察到顯著的不同(p＝7x10-5)，brca1缺陷樣品(16.1；sd＝4.3)比brca2缺陷樣品具有更高的平均hrd分值(13.0；sd＝3.9)。brca1或brca2和rad51c之間的hrd分值差異不顯著(14.5；sd＝5.1)。正常組織可以來自第一二組隊列人群的一部分樣品以及第三隊列人群的所有樣品，這些用于決確定brca1和brca2的突變是否為生殖系的或體細(xì)胞系的。體細(xì)胞的和生殖系的brca1或brca2缺陷的hrd分值的分布無顯著性差異(圖20)。brca1和brca2缺陷細(xì)胞系的hrd分值未經(jīng)選擇的乳腺(n＝34)和卵巢(n＝29)細(xì)胞系從多個來源獲得；另外分析了來自nci60的具有公開的brca1和brca2狀態(tài)的3例結(jié)腸和1例胰細(xì)胞系。在這些67例細(xì)胞系中，7例攜帶了純合的有害突變或具有brca1啟動子甲基化，2例具有純合子突變但有明顯的功能恢復(fù)，并且6例攜帶雜合子突變。圖18a顯示了這些三組中的突變體以及野生型樣品的hrd分值的分布。野生型卵巢腫瘤和野生型癌細(xì)胞系的hrd分值的分布沒有顯著差異。具有雜合突變的癌細(xì)胞系之間的hrd分值分布與野生型癌細(xì)胞系的hrd分值的分布是類似的，大概是因為細(xì)胞只有當(dāng)brca1和brca2的兩個拷貝為非功能性時變?yōu)閔r缺陷。在具有brca1或brca2的兩個拷貝功能丟失的癌細(xì)胞系中觀察到了較高的hrd分值，這與在具有brca1、brca2或rad51c缺陷基因的卵巢腫瘤中所觀察到得hrd分值類似。hrd分值在具有brca1和brca2突變回復(fù)的癌細(xì)胞系中也很高，這支持了原來的假設(shè)，也就是hr缺陷導(dǎo)致了loh的不可逆變化。hrd分值分布在野生型或雜合突變的細(xì)胞系中的差異，以及hrd分值分布在具有純合突變(有或沒有回復(fù))或brca1啟動子甲基化的細(xì)胞系中的差異是高度顯著的(p＝10-5)。重要的是，從資料組中排除卵巢癌細(xì)胞系后，hrd分值與brca1和brca2缺陷之間有顯著相關(guān)性(p＝0.01)，這表明hrd分值與hr缺陷之間的相關(guān)性并不限于卵巢癌。hr缺陷與總生存數(shù)(os)和無進(jìn)展生存率(pfs)之間的相關(guān)性對具有較高h(yuǎn)rd分值的患者的高生存率的第三隊列人群來說，在pfs(p＝0.03)和os(p＝6x10-5)之間觀察到了顯著的相關(guān)性(圖18b)。用cox模型計算p-值。結(jié)果與以往報告顯示brca1和brca2的生殖系突變與卵巢癌的更好的預(yù)后相關(guān)的數(shù)據(jù)(rubinetal.,1996,boydetal.,2000；cassetal.,2003；tanetal.,2008,hennessyetal.,2010,)一致并有延伸。討論hrd分值在兩個獨立的卵巢癌數(shù)據(jù)集中被驗證，同時也反映了導(dǎo)致乳腺和胰腺細(xì)胞系hr缺陷的突變。表6.brca1和brca2缺陷型和完整型腫瘤的hrd分值平均值以及相對應(yīng)的p值長度大于15mb但是小于整條染色體的loh的這一中間組與缺陷型hr基因高度正相關(guān)表明大多數(shù)，如果不是所有的，這種類型的loh的存在是因為它包括雙鏈dna斷裂作為其起源的一部分并且需要hr修復(fù)。相反，整條染色體水平上的loh在hr缺陷的腫瘤中有著顯著的低頻率。一種可能的解釋是，整條染色體水平上的loh通過不涉及雙鏈dna斷裂的替代競爭機制起源。除了brca1和brca2缺陷，卵巢腫瘤中觀察到了rad51c啟動子甲基化。在兩個數(shù)據(jù)集中，高的hrd分值與rad51c缺陷顯著相關(guān)。在這三種數(shù)據(jù)集中只確證了一個額外的hr缺陷腫瘤，具有l(wèi)oh的fancm的無義突變導(dǎo)致了第二等位基因的缺失。與fancm突變(8)相關(guān)聯(lián)的hrd分值在具有升高的樣品hrd分值的正常分布范圍內(nèi)。在具有明顯完整brca1、brca2和rad51c的腫瘤中，樣品中的大多數(shù)具有升高的hrd分值。一種可能的解釋是在許多這些樣品的hr途徑的其它基因中有大幅率的缺陷。另一種解釋是正常組織對腫瘤的污染使缺陷檢查變得復(fù)雜化。數(shù)據(jù)表明相比較其它試驗分析，hrd分值對污染不太敏感，未檢測到的缺陷可能解釋那些具有升高的hrd分值的樣品的顯著分?jǐn)?shù)(見補充結(jié)果)。發(fā)表的研究表明恢復(fù)brca2功能的二次反向突變在brca2突變細(xì)胞系暴露于鉑試劑后可產(chǎn)生(sakaietal.,2009；sakaietal.,2008；edwardsetal.,2008)。norquistetal.,(2011)觀察到大約28％的復(fù)發(fā)腫瘤具有恢復(fù)brca功能的次級突變。反向突變主要出現(xiàn)在之前暴露于鉑試劑并且被預(yù)測為耐鉑的個體中。hrd分值起因于發(fā)生在腫瘤基因組的累計缺陷?；赿na的hr缺陷標(biāo)記有可能與hr缺陷有強的相關(guān)性，因為它們在功能上相聯(lián)。因此，hrd分值是hr缺陷非常有力的衡量指標(biāo)。然而，它的持久性表明該分值對反向突變可能不太敏感，本研究中沒有治療過的腫瘤樣品，然而從細(xì)胞系中得到的數(shù)據(jù)與該假設(shè)一致。檢測不出反向突變將會導(dǎo)致假陽性，這有可能影響非常少的腫瘤的新輔助療法或輔助療法(norquistetal.,2011)，這個問題的嚴(yán)重性比假陰性小，因為假陰性可能將個體誤鑒定為非應(yīng)答者。高h(yuǎn)rd分值與hr缺陷高度相關(guān)，該分值可用于判定對響應(yīng)dna損傷劑和parp抑制劑(在其它試劑之中)有高可能性的患者。這樣的試驗在乳腺癌和卵巢癌中有明顯的臨床應(yīng)用，并且可用于擴展parpi和鉑鹽在其它沒有很好表征hr缺陷的癌癥上的應(yīng)用。實施例4–hr缺陷試驗的進(jìn)一步驗證材料和方法在本示例中被分析的患者組包括56例乳腺癌患者，所有人要么是陽性的brca突變要么是具有三陰性乳腺癌(大多數(shù)是tnbc)。包括i-iii期(大多數(shù)是ii或iii期)?；颊呓邮芰?個循環(huán)的新輔助療法吉西他濱+iniparib+卡鉑。治療后測量相對較低的殘留腫瘤負(fù)擔(dān)作為響應(yīng)。分析了56例新鮮冷凍的乳腺腫瘤樣品。污染度的中間值是60％。9例樣品的污染度至少為90％。這些腫瘤中的11例是brca1有害突變的攜帶者，三例是brca2有害突變的攜帶者。在所有的這些腫瘤的缺陷基因中有l(wèi)oh。brca1有害突變攜帶者中的一例還攜帶了brca2有害突變。然而這些樣品的brca2基因沒有l(wèi)oh。從響應(yīng)治療的患者(殘存腫瘤負(fù)擔(dān)是0或1)中獲得30例樣品。他們中的13例是brca1/2缺陷的。從非響應(yīng)者(殘存腫瘤負(fù)擔(dān)是2或3)中獲得26例樣品。他們中的1例為brca1缺陷的。經(jīng)affymetrix用affymetrixmip進(jìn)行基因型分析(如u.s.pat.no.6,858,412；u.s.專利申請公布說明書no.us20060234264；hardenboletal.,naturebiotechnology(2003)21:673-678；wangetal.,bmcmedgenomics(2009)2:8所描述，其中每一個在此通過引用的方式全文并入)。hrd分值的計算如前所述。結(jié)果響應(yīng)者的平均hrd分值是16.5。brca1/2完整的和brca1/2缺陷的響應(yīng)者的平均hrd分值是一樣的。非響應(yīng)者的平均hrd分值是11.4。brca1/2完整的非響應(yīng)者的平均hrd分值是11.6，brca1缺陷的非響應(yīng)者的平均hrd分值是8。根據(jù)治療響應(yīng)與hrd分值之間相關(guān)性的曼-惠特尼u檢驗的p-值是0.004。即使brca1/2缺陷樣品被排除，治療響應(yīng)與hrd分值之間相關(guān)性仍然顯著(p-值＝0.02)。在殘存腫瘤負(fù)擔(dān)為0和1的樣品中hrd分值的差異不顯著。類似的，剩余癌癥負(fù)擔(dān)為2和3的樣品中hrd分值的差異不顯著。治療響應(yīng)與臨床參數(shù)(臨床分期、臨床級別)之間的相關(guān)性不顯著。其它實施例應(yīng)當(dāng)理解的是，雖然本發(fā)明結(jié)合其詳細(xì)說明進(jìn)行了描述，前面的描述旨在說明而不是限制本發(fā)明的范圍，這是由所附的權(quán)利要求的范圍限定。其它的方面、優(yōu)點和修改在以下權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12