本發(fā)明涉及一種含氟有機化合物的合成方法，具體地說是一種二級三氟甲基炔丙基醇的合成方法。
背景技術：
有機分子中引入含氟官能團能夠顯著改變分子的物理、化學以及生物學性質。比如，含氟官能團具有強吸電子誘導效應、疏水效應、穩(wěn)定的C-F鍵等特性，將其引入到有機分子中將顯著地改變分子的偶極矩、酸性、親脂性、化學及代謝穩(wěn)定性等。含氟功能有機分子的合成及其在能源、材料、醫(yī)藥等領域的應用成為有機化學研究的重要內容。其中，三氟甲基炔丙基醇類化合物是一類重要的含氟功能砌塊，可以進一步衍生化合成多樣化的含氟功能有機分子。因此，發(fā)展合成三氟甲基炔丙基醇類衍生物的合成方法具有重要的意義。
合成三氟炔醇類衍生物的方法比較多，但總結起來主要有兩大類，一種是炔酮與三氟甲基硅烷(TMSCF3)反應合成三氟炔醇；另一種為三氟甲基酮與炔反應生成產(chǎn)物。
美國《有機化學通訊》(Organic Letters，2016，第18卷，第5568-5571頁)采用的是炔酮與三氟甲基硅烷(TMSCF3)在催化劑反應合成三氟炔丙基醇。德國《歐洲化學》(Chemistry-A European Journal，2016，第22卷，第16801-16804頁)采用的是三氟甲基酮與炔類化合物反應生成三氟炔丙醇。
上述合成三氟甲基炔丙醇的方法有很大限制，它們只能用于合成三級三氟甲基炔丙基醇衍生物，而對于三氟甲基取代的二級炔丙醇的合成卻無能為力。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明針對上述現(xiàn)有技術的不足，提供了一種二級三氟甲基炔丙基醇的合成方法，本發(fā)明方法可以有效的合成出二級三氟甲基炔丙基醇。
本發(fā)明二級三氟甲基炔丙基醇的合成方法，包括如下步驟：
1、2-碘苯甲酸和高碘酸鈉在醋酸水溶液中反應生成1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
作為優(yōu)選，步驟1中，高碘酸鈉的物質的量為2-碘苯甲酸的物質的量的1～1.2倍。
作為優(yōu)選，步驟1中，反應溫度為110～135℃，反應時間為4～6h。
作為優(yōu)選，步驟1中，醋酸水溶液的體積與2-碘苯甲酸的物質的量之比為1.0～1.5mL：1mmol。
作為優(yōu)選，步驟1中，所述醋酸水溶液中水與醋酸的體積比為2～2.5:1。
2、將三甲基硅基乙炔溶于溶劑中，在正丁基鋰作用下，與三異丙基氯硅烷反應生成三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔
作為優(yōu)選，步驟2中，正丁基鋰的物質的量為三甲基硅基乙炔的物質的量的0.9～1.1倍，三異丙基氯硅烷的物質的量為三甲基硅基乙炔的物質的量的1～1.2倍。
作為優(yōu)選，步驟2中，所述溶劑為乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃中的一種或幾種。
作為優(yōu)選，步驟2中，溶劑的體積與三甲基硅基乙炔的物質的量之比為1.5～2.0mL：1mmol。
作為優(yōu)選，步驟2中，將三甲基硅基乙炔溶于溶劑中，在-78～-65℃下向反應液中加入正丁基鋰，反應10～15min，隨后再向反應液中加入三異丙基氯硅烷，繼續(xù)反應生成三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔。
作為優(yōu)選，步驟2中，加入三異丙基氯硅烷后的反應溫度控制在25～37℃，反應時間為12～14h。
3、將步驟1制備的1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮溶于溶劑中，在三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下，與步驟2制備的三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔反應，最后在吡啶作用下合成出1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮
作為優(yōu)選，步驟3中，三氟甲磺酸三甲基硅酯與1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質的量之比為1.0～1.3：1，三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔與1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質的量之比為1.0～1.3：1，吡啶與1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質的量之比為1.0～1.3：1。
作為優(yōu)選，步驟3中，所述溶劑為二氯甲烷、乙醚、乙腈、氯仿中的一種或幾種。
作為優(yōu)選，步驟3中，所述溶劑的體積與1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質的量之比為2.5～3.5mL：1mmol。
作為優(yōu)選，步驟3中，將步驟1制備的1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮溶于溶劑中，在-5～5℃下向反應液中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯，攪拌反應10～20min后向反應液中加入步驟2制備的三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔，-5～5℃下攪拌反應30～45min，最后向反應液中加入吡啶，-5～5℃下攪拌反應10～20min，獲得1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮。
4、將步驟3制備的1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮、三氟乙胺鹽酸鹽和亞硝酸鈉溶于溶劑中，在銅催化劑的作用下反應生成三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯
作為優(yōu)選，步驟4中，所述銅催化劑為氰化亞銅、硫氰化亞銅、四乙腈六氟磷酸亞銅、四乙腈四氟硼酸亞銅中的一種或幾種。
作為優(yōu)選，步驟4中，三氟乙胺鹽酸鹽與1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質的量之比為2.5～3.5：1，亞硝酸鈉與1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質的量之比為2.5～3.5：1，銅催化劑添加的物質的量為1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質的量的2～3％。
作為優(yōu)選，步驟4中，所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、水中的的一種或幾種。
作為優(yōu)選，步驟4中，所述溶劑的體積與1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質的量之比為3～6mL：1mmol。
作為優(yōu)選，步驟4中，反應溫度為0℃至室溫，反應時間為5～12h。
5、將步驟4制備的三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯加入溶劑中，在堿性條件下水解，得到1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-醇
作為優(yōu)選，步驟5中，所述在堿性條件下水解是指向反應體系中加入堿液，所述堿液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、碳酸氫鉀溶液中的一種或幾種，所述堿液中堿與三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯的物質的量之比為1.5～2.5：1。
作為優(yōu)選，步驟5中，水解反應的反應溫度為15～30℃，反應時間為2～6h。
作為優(yōu)選，步驟5中，所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃、水中的一種或幾種。
作為優(yōu)選，步驟5中，所述溶劑的體積與三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯的物質的量之比為5～7mL：1mmol。
與已有技術相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
1、本發(fā)明所提供的二級三氟甲基炔丙基醇方法，通過合成出1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，最后通過水解即可獲得二級三氟甲基炔丙基醇；
2、本發(fā)明所獲得的二級三氟甲基炔丙基醇的方法低毒且無其它污染性雜質產(chǎn)生，副產(chǎn)物鄰碘苯甲酸鹽可回收利用；
3、本發(fā)明所合成的二級三氟甲基炔丙基醇，由于具有很好化學穩(wěn)定性、疏水性以及新陳代謝穩(wěn)定性，在藥物合成領域具有很多重要的應用。
具體實施方式
為進一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，下面結合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進行描述。但下列實施例僅為了進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實施例1：
本實施例按如下步驟合成二級三氟甲基炔丙基醇1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-醇：
a、制備1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
向裝有磁力攪拌子的干燥的250mL燒瓶中加入2-碘苯甲酸(8.00g,32.2mmol)和高碘酸鈉(7.24g,33.8mmol)，再加入30vt％(體積百分比)的醋酸水溶液(48mL)。將燒瓶固定在油浴鍋中，接上冷凝回流管并打開冷凝水。將油浴鍋升溫至120℃并回流反應4小時；反應結束后撤去油浴鍋和冷凝回流管，在避光條件下向燒瓶中加入180mL的冰水混合物(0℃)，冷卻至室溫，靜置1h后過濾，依次用水(3*20mL)、丙酮(3*20mL)洗滌，干燥后得到白色晶體8.3g，產(chǎn)率98％。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.02(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H,ArH),7.97(m,1H,ArH),7.85(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H,ArH),7.71(td,J＝7.6,1.2Hz,1H,ArH).13C NMR(100MHz,(CD3)2SO)δ167.7,134.5,131.5,131.1,130.4,126.3,120.4.IR ν3083(w),3060(w),2867(w),2402(w),1601(m),1585(m),1564(m),1440(m),1338(s),1302(m),1148(m),1018(w),834(m),798(w),740(s),694(s),674(m),649(m).
b、制備三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔
在N2保護下，向裝有磁力攪拌子的干燥的100mL燒瓶中加入三甲基硅基乙炔(4.2mL,30mmol)和THF(48mL)，然后在-78℃下加入正丁基鋰(12mL)并攪拌10min，隨后再加入三異丙基氯硅烷(6.4mL,30mmol)并攪拌5min，升溫至室溫并攪拌反應12h；反應結束后向反應液中加入NH4Cl飽和溶液(40mL)，然后用Et2O(2*60mL)萃取，有機相用水萃取，鹵水洗，干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(洗脫液為石油醚)，得到無色液體7.16g，產(chǎn)率92％。
c、制備1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
在N2保護下，向裝有磁力攪拌子的干燥的100mL燒瓶中加入1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(2.64g,10mmol)和無水CH3CN(45mL)，冷卻至0℃，然后向燒瓶中滴加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(2mL)并攪拌15min，再向燒瓶中加入三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔(2.8g,11mmol)并攪拌30min，隨后向燒瓶中滴加吡啶(0.88mL)，攪拌15min，將反應液轉移到100mL單口燒瓶中，濃縮至出現(xiàn)固體，固體用二氯甲烷(25mL)溶解，有機相用1M HCl(25mL)洗，水相用二氯甲烷(25mL)洗，合并有機相，用飽和NaHCO3(2*25mL)洗，干燥，過濾，濃縮，用乙腈(15mL)重結晶，得到白色晶體3.62g，產(chǎn)率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(m,1H,ArH),8.28(m,1H,ArH),7.72(m,2H,ArH),1.13(m,21H,TIPS).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.4,134.5,132.3,131.4,131.4,126.1,115.6,113.9,64.7,18.4,11.1.
d、制備三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯
在N2保護下，向裝有磁力攪拌子的干燥的試管中加入硫氰化亞銅(0.7mg,0.00625mmol)、1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(105mg,0.25mmol)、三氟乙胺鹽酸鹽(101.3mg,0.75mmol)以及亞硝酸鈉(52.5mg,0.75mmol)，加入1mL氯仿和0.3mL水，0℃下攪拌5h，干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(洗脫液為石油醚)，得到黃色油狀液體88mg，產(chǎn)率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.81(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.38(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.15(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.01(d,J＝5.7Hz,1H),1.01(s,21H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.32(s),144.43(s),136.27(s),135.35(s),134.28(s),130.75(s),125.33(s),123.47(s),97.33(d,J＝18.8Hz),95.16(s),79.90(s),79.69(s),79.48(s),65.57(s),65.32(s),65.07(s),64.82(s),32.39(s),21.48–20.92(m),13.82–13.31(m).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-76.26(d,J＝5.7Hz).
e、制備1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-醇
在室溫下，向裝有磁力攪拌子的干燥的燒瓶中加入1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯(1.63g,3mmol)和四氫呋喃(15mL)，攪拌5min，滴加3mL 2M NaOH水溶液，反應4h，反應液用水稀釋，再用二氯甲烷(3*20mL)萃取，合并有機相，干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(洗脫液為石油醚:乙酸乙酯＝20:1，v/v)，得到黃色油狀液體650mg，產(chǎn)率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.77–4.60(m,1H),2.83–2.59(m,1H),1.08(d,J＝2.1Hz,21H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ124.09(s),121.29(s),98.24(d,J＝2.0Hz),90.98(s),77.32(s),77.00(s),76.68(s),62.88(s),62.52(s),18.35(s),10.93(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-79.65(dd,J＝5.4,1.3Hz).
實施例2：
本實施例按如下步驟合成二級三氟甲基炔丙基醇1,1,1-三氟-4-苯基-3-丁炔-2-醇：
a、制備1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
b、制備三甲基硅基(苯基)乙炔
在N2保護下，向裝有磁力攪拌子的干燥的100mL燒瓶中加入三甲基硅基乙炔(4.2mL,30mmol)和THF(48mL)，然后在-78℃下加入正丁基鋰(12mL)并攪拌15min，隨后再加入碘苯(6.73g,33mmol)并攪拌5min，升溫至室溫并攪拌反應6h；反應結束后向反應液中加入NH4Cl飽和溶液(40mL)，然后用CH2Cl2(2*60mL)萃取，有機相用水萃取，鹵水洗，干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(洗脫液為石油醚)，得到無色液體3.65g，產(chǎn)率70％。
c、制備1-[(苯基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
在N2保護下，向裝有磁力攪拌子的干燥的100mL燒瓶中加入1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(2.64g,10mmol)和CH2Cl2(40mL)，冷卻至0℃，然后向燒瓶中滴加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(2mL)并攪拌15min，再向燒瓶中加入三甲基硅基(苯基)乙炔(1.9g,11mmol)并攪拌6h，隨后向燒瓶中滴加吡啶(0.88mL)，攪拌5min，將反應液過濾，用飽和NaHCO3(50mL)萃取，干燥，過濾，濃縮，將之前過濾所得的固體與濃縮液合并，用乙腈(50mL)重結晶，得到無色晶體1.76g，產(chǎn)率46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(m,1H,ArH),8.28(m,1H,ArH),7.80(m,2H,ArH),7.63(m,2H,ArH),7.48(m,3H,ArH).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.9,134.9,132.9,132.5,131.6,131.3.130.8,128.8,126.2,120.5,116.2,106.6,50.2.
d、制備三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-苯基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯
在N2保護下，向裝有磁力攪拌子的干燥的試管中加入氰化亞銅(0.6mg,0.00625mmol)、1-[(苯基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(87mg,0.25mmol)、三氟乙胺鹽酸鹽(101.3mg,0.75mmol)以及亞硝酸鈉(52.5mg,0.75mmol)，加入1mL氯仿和0.2mL水，室溫下攪拌12h，干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(洗脫液為石油醚)，得到黃色油狀液體56mg，產(chǎn)率52％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.50(m,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.23(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.32(q,J＝5.7Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.24(s),144.54(d,J＝13.2Hz),136.43(s),136.29(s),134.91(s),134.52(s),134.28(s),132.38(s),131.08(s),130.78(d,J＝3.4Hz),125.46(s),123.59(s),123.27(s),97.65(s),91.25(s),79.96(d,J＝15.0Hz),79.70(s),79.49(s),65.85(s),65.60(s),65.34(s),65.10(s),63.67(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-76.26(d,J＝5.7Hz).
e、制備1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-醇
在室溫下，向裝有磁力攪拌子的干燥的燒瓶中加入1,1,1-三氟-4-苯基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯(0.86g,2mmol)和四氫呋喃(14mL)，攪拌5min，滴加3mL 2M KOH水溶液，反應8h，反應液用水稀釋，再用二氯甲烷(3*20mL)萃取，合并有機相，干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(洗脫液為石油醚:乙酸乙酯＝20:1，v/v)，得到黃色油狀液體240mg，產(chǎn)率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.4Hz,2H),7.28(dd,J＝13.1,7.2Hz,3H),4.83(dd,J＝10.8,5.3Hz,1H),2.83(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ132.05(s),129.54(s),128.46(s),120.90(s),87.96(s),77.37(s),77.05(s),76.74(s),63.13(s),62.77(s)..19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-79.31(d,J＝5.7Hz).
以上對本發(fā)明提供的合成二級三氟甲基炔丙基醇的方法進行了詳細介紹。以上所述僅為本發(fā)明的實施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍。在不脫離本發(fā)明原理的前提下，可對本發(fā)明進行改進和修飾，這些改進和修飾也包括在本發(fā)明的專利保護范圍內。