本發(fā)明涉及的化合物 叔丁基-8-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法。
背景技術(shù)：
化合物叔丁基-8-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷-2-羧酸酯（CAS :1779396-21-2）及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前叔丁基-8-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷-2-羧酸酯工業(yè)化合成沒有文獻報道。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的叔丁基-8-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法。主要解決目前沒有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。
本發(fā)明的技術(shù)方案：一種叔丁基-8-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法，本發(fā)明分四步，第一步，由化合物1在正丁基鋰堿性條件下和3-甲基-3-丁烯-1-醇加成，得到化合物2，第二步，化合物2用正丁基鋰關(guān)環(huán)生成化合物3，第三步，化合物3臭氧化反應(yīng)得到化合物4，第四步，用硼氫化鈉還原化羰基化合物4得到最終化合物5。反應(yīng)式如下：
反應(yīng)式中的溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷或水中的一種；第一步反應(yīng)中溶劑為四氫呋喃，研究發(fā)現(xiàn)加入四甲基乙二胺加強堿性，利于反應(yīng)進行；第二步反應(yīng)溶劑優(yōu)選四氫呋喃；第三步研究發(fā)現(xiàn)溶劑為甲醇時，可縮短反應(yīng)時間；第四步反應(yīng)溶劑優(yōu)選甲醇；室溫反應(yīng)1小時。
本發(fā)明縮寫的中文釋義：TLC： 薄層色譜法，Rf ：比移值。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計合理，其采用了易得、能規(guī)?；a(chǎn)的原料1-Boc-3-氮雜環(huán)丁酮，通過四步合成叔丁基-8-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷-2-羧酸酯的方法，該方法路線短，收率可高達6.9%，反應(yīng)易于放大，操作方便。
具體實施方式
本發(fā)明反應(yīng)式如下：
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實施例1：將正丁基鋰 (697 mL, 174.3 mmol， 2.5 M)溶于四氫呋喃 (900 mL) 中，然后0-10攝氏度滴加3-甲基-3-丁烯-1-醇 (500 g, 5.81 mol)和四甲基乙二胺 (20.25 g, 17.4 mmol)溶于四氫呋喃 （200 mL）的混合物, 滴加完畢， 攪拌1h， 再0-10攝氏度滴加化合物1 （107 g， 62.7 mmol）溶于四氫呋喃 (200 mL)， 然后在0-10攝氏度攪拌2h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯體積比 = 3/1, Rf = 0.1) 顯示反應(yīng)完畢。飽和氯化銨水溶液（500 mL）滴加淬滅， 乙酸乙酯 （500 mL）萃取3次， 有機相干燥旋干得粗品， 三個批次粗品硅膠色譜柱純化 （石油醚/乙酸乙酯體積比 = 5:1 ～ 0:1）共得到粗品化合物2 （120.4 g）, 收率：25.3%。
將化合物2 (25.3 g, 93.82 mmol)溶于四氫呋喃 (110 mL）， 在-40攝氏度氮氣保護下滴加正丁基鋰 (39.33 mL, 98.32 mmol， 2.5 M)， 滴加完畢， 攪拌0.5h， 再-40攝氏度滴加對甲苯磺酰氯 （18.74 g，98.32 mmol）溶于四氫呋喃 (20 mL)，滴加完畢， 在0攝氏度下攪拌0.5h后， 再滴加正丁基鋰 (39.33 mL, 98.32 mmol， 2.5 M)， 這個混合物在25攝氏度下攪拌4h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯體積比 = 3/1, Rf = 0.8) 顯示反應(yīng)完畢。 飽和氯化銨水溶液（500 mL）滴加淬滅， 三個批次反應(yīng)液用乙酸乙酯 （500 mL）萃取3次， 有機相干燥旋干得粗品， 粗品用硅膠色譜柱純化 （石油醚/乙酸乙酯體積比 = 20:1 ～ 5:1）共得到粗品化合物3 （79.3 g）, 收率：54.3%。
將化合物3 (10 g, 41.78 mmol)溶于二氯甲烷 (150 mL）和甲醇 （5 mL），在-78攝氏度通入臭氧1.3h， 然后通入氧氣移除臭氧， 在-78攝氏度滴加二甲硫醚并在20攝氏度攪拌1h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯體積比 = 5/1, Rf = 0.1) 顯示反應(yīng)完畢。 這個反應(yīng)加入水 （40 mL）并用二氯甲烷 （50 mL）萃取3次，有機相干燥旋干得粗品， 二個批次粗品用硅膠色譜柱純化 （石油醚/乙酸乙酯體積比 = 8:1 ～ 3:1）得到化合物4 （13.2 g）, 收率：59.3%。
將化合物4 (9.8 g, 40.61 mmol)溶于甲醇 (100 mL）， 在0攝氏度分批加入硼氫化鈉 (0.46 g, 12.18 mmol)， 25攝氏度攪拌1h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯體積比 = 1/1, Rf = 0.3) 顯示反應(yīng)完畢。 滴加加入水 （50 mL）淬滅并移除大部分溶劑， 然后加入水 （30 mL）并用乙酸乙酯 (50 mL)萃取3次， 有機相干燥旋干得化合物5 （9.02 g）, 收率：92.0%。
1CDCl3，δ1.33 - 1.44 (m, 9 H) 1.46 - 1.58 (m, 1 H) 1.66 (dd, J=12.57, 9.48 Hz, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 2.03 (s, 1 H) 2.12 (dd, J=12.79, 2.21 Hz, 1 H) 3.38 - 3.53 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 5 H)。
實施例2：將正丁基鋰 (6972 mL, 17.43 mol， 2.5 M)溶于四氫呋喃 (9000 mL) 中，然后0-10攝氏度滴加3-甲基-3-丁烯-1-醇 (500 g, 5.81 mol)和四甲基乙二胺 (202.54 g, 1.74 mol)溶于四氫呋喃 （2000 mL）的混合物, 滴加完畢， 攪拌1h， 再0-10攝氏度滴加化合物1 （1.07 Kg，6.27 mol）溶于四氫呋喃 (2000 mL)， 然后在0-10攝氏度攪拌2h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯體積比 = 3/1, Rf = 0.1) 顯示反應(yīng)完畢。飽和氯化銨水溶液（5 L）滴加淬滅， 乙酸乙酯 （5 L）萃取3次， 有機相干燥旋干得粗品， 三個批次粗品硅膠色譜柱純化 （石油醚/乙酸乙酯體積比 = 5:1 ～ 0:1）共得到粗品化合物2 （1.13 Kg）, 收率：25.08%。
將化合物2 (253 g, 938.17 mmol)溶于四氫呋喃 (1.1 L）， 在-40攝氏度氮氣保護下滴加正丁基鋰 (393.27 mL, 983.17 mmol， 2.5 M)， 滴加完畢， 攪拌0.5h， 再-40攝氏度滴加對甲苯磺酰氯 （187.44 g，983.17 mmol）溶于四氫呋喃 (200 mL)，滴加完畢， 在0攝氏度下攪拌0.5h后， 再滴加正丁基鋰 (393.27 mL, 983.17 mmol， 2.5 M)， 這個混合物在25攝氏度下攪拌4h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯體積比 = 3/1, Rf = 0.8) 顯示反應(yīng)完畢。 飽和氯化銨水溶液（500 mL）滴加淬滅， 三個批次反應(yīng)液用乙酸乙酯 （5 L）萃取3次， 有機相干燥旋干得粗品， 粗品用硅膠色譜柱純化 （石油醚/乙酸乙酯體積比 = 20:1 ～ 5:1）共得到粗品化合物3 （750 g）, 收率：53.1%。
將化合物3 (100 g, 417.87 mmol)溶于二氯甲烷 (1500 mL）和甲醇 （50 mL），在-78攝氏度通入臭氧1.3h， 然后通入氧氣移除臭氧， 在-78攝氏度滴加二甲硫醚并在20攝氏度攪拌1h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯體積比 = 5/1, Rf = 0.1) 顯示反應(yīng)完畢。 這個反應(yīng)加入水 （200 mL）并用二氯甲烷 （500 mL）萃取3次，有機相干燥旋干得粗品， 二個批次粗品用硅膠色譜柱純化 （石油醚/乙酸乙酯體積比 = 8:1 ～ 3:1）得到化合物4 （117 g）, 收率：58.02%。
將化合物4 (98 g, 406.17 mmol)溶于甲醇 (1 L）， 在0攝氏度分批加入硼氫化鈉 (4.61 g, 121.85 mmol)， 25攝氏度攪拌1h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯體積比 = 1/1, Rf = 0.3) 顯示反應(yīng)完畢。 滴加加入水 （100 mL）淬滅并移除大部分溶劑， 然后加入水 （300 mL）并用乙酸乙酯 (500 mL)萃取3次， 有機相干燥旋干得化合物5 （90 g）, 收率：91.8%。
1CDCl3，δ1.33 - 1.44 (m, 9 H) 1.46 - 1.58 (m, 1 H) 1.66 (dd, J=12.57, 9.48 Hz, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 2.03 (s, 1 H) 2.12 (dd, J=12.79, 2.21 Hz, 1 H) 3.38 - 3.53 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 5 H)。