本發(fā)明涉及一種阿比特龍衍生物的鹽，以及在制備用于預(yù)防和治療癌癥相關(guān)藥物中的用途。

背景技術(shù)：

前列腺癌是常見(jiàn)的惡性致死性癌癥，近年我國(guó)的該病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其市場(chǎng)需求將持續(xù)快速增長(zhǎng)。

雄激素是前列腺癌發(fā)生的關(guān)鍵因素。雄激素生物合成首先通過(guò)17α-羥化酶活化將孕烯醇酮和孕酮轉(zhuǎn)化為17α-羥基衍生物，再通過(guò)c17，20-裂解酶活形成脫氫表雄酮和雄烯二酮，兩者均為睪酮的前體。在這個(gè)過(guò)程中，細(xì)胞色素p450是物合成途徑中的關(guān)鍵酶。cyp17是一種細(xì)胞色素p450酶，它能催化兩種獨(dú)立調(diào)節(jié)類(lèi)固醇17α-羥化酶和c17，20-裂解酶的酶活性，從而調(diào)節(jié)睪丸和身體其他部位的性類(lèi)固醇前體的體內(nèi)合成。

醋酸阿比特龍為阿比特龍前體藥物，是一種cyp17酶抑制劑，于2011年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，適用于前列腺癌(crpc)患者的治療，推薦劑量為口服給予1000mg每天1次與潑尼松5mg口服給藥每天2次聯(lián)用。

pct/cn2015/095776公開(kāi)了一種阿比特龍前體藥物即式(i)化合物及其制備方法，該化合物與醋酸阿比特龍相比具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，但是其游離堿的溶解度較差。為了解決其游離堿的溶解度較差問(wèn)題，有必要尋找溶解度好的且穩(wěn)定性好的相關(guān)鹽。式(i)化合物結(jié)構(gòu)如下所示：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的、溶解度好的阿比特龍衍生物的鹽。

本發(fā)明的另一目的在于提供阿比特龍衍生物鹽的制備方法。

本發(fā)明的又一目的在于提供包含治療有效量的阿比特龍衍生物的鹽的藥物組合物。

本發(fā)明的又一目的在于提供阿比特龍衍生物的鹽在制備治療與癌癥相關(guān)疾病藥物中的用途。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述方案實(shí)現(xiàn)：

本發(fā)明涉及一種式(i)所示化合物的鹽，其特征在于所述的鹽選自除鹽酸鹽外的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽中的一種或多種的組合物，

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(i)所示化合物的鹽，其特征在于，式(i)所示化合物與各酸的比值選自0.5～2。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(i)所示化合物的鹽，其特征在于所述的鹽選自苯磺酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、s-(+)-扁桃酸鹽、丙酸鹽、巴豆酸鹽、糠酸肉桂酸鹽、乙磺酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽或2-羥基丁二酸鹽中的一種或多種的組合物；優(yōu)選甲酸鹽、雙對(duì)甲苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽或丁二酸鹽中的一種或多種的組合物；進(jìn)一步優(yōu)選甲酸鹽或雙對(duì)甲苯磺酸鹽。

本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的本發(fā)明所述的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。

本發(fā)明還涉及一種本發(fā)明的鹽或其藥物組合物在制備治療與癌癥相關(guān)疾病藥物中的用途。

本發(fā)明優(yōu)選方案，其中所述的癌癥為前列腺癌。

本發(fā)明提供了一種式(i)所示化合物的鹽的制備方法，該方法包括：

1)將式(i)化合物溶于適宜溶劑中；

2)加入相應(yīng)酸或其適宜溶劑的溶液，反應(yīng)結(jié)束后分離固體并干燥，

3)如果反應(yīng)后無(wú)固體析出，可加入反溶劑析出固體后分離并干燥。

所述“適宜溶劑”是指對(duì)式(i)所示化合物和酸有一定溶解度，同時(shí)能在其中形成相關(guān)鹽的溶劑。

所述“反溶劑”是指在常溫下對(duì)所形成的式(i)所示化合物的鹽溶解性不好且能與溶解式(i)所示化合物和酸的適宜溶劑混溶的溶劑。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(i)所示化合物的鹽的制備方法，其中

1)所述溶劑選自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇、丙酮、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、氯仿、甲基環(huán)己烷、乙醚、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯等中的一種或多種的混合物；

2)其中式(i)化合物與相應(yīng)酸的摩爾比為1：0.5～1：3，優(yōu)選1：0.5～1：2.0；如果反應(yīng)不完全，可以視情況補(bǔ)加相應(yīng)酸；適宜溶劑選自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇、丙酮、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、氯仿、甲基環(huán)己烷、乙醚、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯等中的一種或多種的混合物。

3)所述的反溶劑選自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇、丙酮、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、氯仿、甲基環(huán)己烷、乙醚、甲苯、二甲苯、乙酸異丙酯、石油醚等中的一種或多種的混合物；

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(i)所示化合物的鹽的制備方法，其中反應(yīng)溫度選自10℃～相關(guān)溶劑沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選10℃～60℃。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)具體實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施過(guò)程和產(chǎn)生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和特點(diǎn)，不作為對(duì)本案可實(shí)施范圍的限定。

化合物的結(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(nmr)或(和)質(zhì)譜(ms)來(lái)確定的。nmr位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。nmr的測(cè)定是用(brukeravanceiii400和brukeravance300)核磁儀，測(cè)定溶劑為氘代二甲基亞砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，氘代乙腈(cd3cn)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(tms)。

ms的測(cè)定用(agilent6120b(esi)和agilent6120b(apci))。

hplc的測(cè)定使用安捷倫1260dad高壓液相色譜儀(zorbaxsb-c18100×4.6mm)。

薄層層析硅膠板使用煙臺(tái)黃海hsgf254或青島gf254硅膠板，薄層色譜法(tlc)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.20mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。

柱層析一般使用煙臺(tái)黃海硅膠200～300目硅膠為載體。

本發(fā)明的己知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來(lái)合成，或可購(gòu)買(mǎi)于泰坦科技、安耐吉化學(xué)、上海德默、成都科龍化工、韶遠(yuǎn)化學(xué)科技、百靈威科技等公司。

實(shí)施例1

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.1.5(2r,3r)-2,3-二羥基丁二酸鹽(化合物1)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-

2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylate.sesqui(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(2.37g，5mmol)和二氯甲烷(150ml)，室溫下滴加酒石酸(0.75g，5mmol)的甲醇溶液(3ml)，體系懸濁，室溫反應(yīng)30分鐘，體系澄清，補(bǔ)加酒石酸(0.75g，5mmol)的甲醇溶液(3ml)，體系懸濁，抽濾，將濾餅用二氯甲烷(5ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.1.5(2r,3r)-2,3-二羥基丁二酸鹽(化合物1)(0.7g，產(chǎn)率20％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,1h),8.38(dd,1h),7.88–7.79(m,1h),7.38(dd,1h),6.09(dd,1h),5.45(d,1h),4.60(td,1h),4.45(s,3h),3.43(br,2h),3.10(br,2h),2.84(s,3h),2.66(br,1h),2.43–2.24(m,3h),2.22–2.03(m,5h),2.03–1.57(m,10h),1.50(td,1h),1.23-1.13(m,2h),1.12(s,3h),1.09(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例2

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.二檸檬酸鹽(化合物2)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylate.dicitrate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(2.74g，5.77mmol)和二氯甲烷(120ml)，室溫下滴加檸檬酸(2.3g，11.54mmol)的甲醇溶液(6ml)，室溫反應(yīng)30分鐘，體系中逐漸產(chǎn)生沉淀，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(10ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·二檸檬酸鹽(化合物2)(4.88g，產(chǎn)率98％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,1h),8.39(dd,1h),7.84(d,1h),7.38(dd,1h),6.09(dd,1h),5.45(d,1h),4.66–4.53(m,1h),3.44(br,2h),3.08(br,2h),2.86(d,4h),2.84(s,3h),2.76(d,4h),2.67(d,1h),2.44–2.23(m,3h),2.23–1.43(m,16h),1.13(m,2h),1.11(s,3h),1.08(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例3

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯檸檬酸鹽(化合物3)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatecitrate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和二氯甲烷(15ml)，室溫下滴加檸檬酸(0.38g，2.0mmol)的甲醇溶液(1.8ml)，室溫反應(yīng)60分鐘，體系中逐漸產(chǎn)生沉淀，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(10ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·檸檬酸鹽(化合物3)(1.07g，產(chǎn)率80％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,1h),8.38(dd,1h),8.00–7.73(m,1h),7.37(dd,1h),6.08(dd,1h),5.45(d,1h),4.67–4.47(m,1h),3.41(br,2h),3.06(br,2h),2.83(t,5h),2.74(d,2h),2.70-2.60(m,1h),2.44–2.23(m,3h),2.22–1.44(m,16h),1.23-1.15(m,2h),1.12(s,3h),1.08(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例4

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·二對(duì)甲苯磺酸鹽(化合物4)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylate·di(4-methylbenzenesulfonate)

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(7.6g，16.0mmol)和二氯甲烷(152ml)，室溫下分批多次加入對(duì)甲苯磺酸(6.09g，32.0mmol)，室溫反應(yīng)10分鐘，體系中逐漸產(chǎn)生沉淀，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(20ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·二對(duì)甲苯磺酸鹽(化合物4)(9.2g，產(chǎn)率67％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.83(d,1h),8.68(d,1h),8.65–8.53(m,1h),8.02(dd,1h),7.79–7.64(m,4h),7.32–7.13(m,4h),6.47(dd,1h),5.45(d,1h),4.71–4.52(m,1h),3.48(dd,2h),3.04(ddd,2h),2.86(s,3h),2.69-2.55(m,1h),2.45–2.28(m,9h),2.28–1.98(m,5h),1.98–1.42(m,11h),1.22–1.14(m,2h),1.13(s,3h),1.12(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例5

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·對(duì)甲苯磺酸鹽(化合物5)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylate·4-methyl4-methylbenzenesulfonate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和二氯甲烷(5ml)，室溫下分批多次加入對(duì)甲苯磺酸(0.38g，2.0mmol)，室溫反應(yīng)30分鐘，體系無(wú)沉淀，向體系內(nèi)滴加甲基叔丁基醚(50ml)，析出固體，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(20ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·對(duì)甲苯磺酸鹽(化合物5)(1.22g，產(chǎn)率91.7％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,1h),8.38(dd,1h),7.84(dt,1h),7.71(d,2h),7.38(dd,1h),7.23(d,2h),6.09(dd,1h),5.45(d,1h),4.65-4.53(m,1h),3.48(br,2h),3.04(br,2h),2.86(s,3h),2.66(br,1h),2.44–2.25(m,6h),2.25–2.01(m,5h),1.99-1.44(m,11h)1.23-1.13(m,2h),1.12(s,3h),1.09(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例6

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·馬來(lái)酸鹽(化合物6)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylate·maleate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5ml)，50℃下分批多次加入馬來(lái)酸固體(0.23g，2.0mmol)，體系逐漸澄清，室溫反應(yīng)30分鐘，體系無(wú)沉淀，向體系內(nèi)滴加甲基叔丁基醚(30ml)，析出固體，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(20ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·馬來(lái)酸鹽(化合物6)(1.22g，產(chǎn)率91.7％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,1h),8.38(dd,1h),7.91–7.70(m,1h),7.38(ddd,1h),6.25(s,2h),6.09(dd,1h),5.45(d,1h),4.71–4.51(m,1h),3.48(br,2h),3.11(br,2h),2.86(s,3h),2.68(br,1h),2.49–2.26(m,3h),2.22–2.02(m,5h),2.02–1.44(m,11h),1.18–1.13(m,2h),1.12(s,3h),1.09(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例7

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·1.5馬來(lái)酸鹽(化合物7)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylate.1.5maleate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5ml)，50℃下分批多次加入馬來(lái)酸固體(0.46g，4.0mmol)，體系逐漸澄清，室溫反應(yīng)30分鐘，體系無(wú)沉淀，向體系內(nèi)滴加甲基叔丁基醚(30ml)，析出固體，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(20ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·1.5馬來(lái)酸鹽(化合物7)(1.2g，產(chǎn)率82％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.58(s,1h),8.43(d,1h),7.95(s,1h),7.57–7.26(m,1h),6.27(s,3h),6.14(s,1h),5.45(d,1h),4.59(s,1h),3.59(br,2h),3.04(br,2h),2.87(s,3h),2.66(br,1h),2.43–2.27(m,3h),2.26–2.01(m,5h),2.01–1.44(m,11h),1.23-1.15(m,2h),1.12(s,3h),1.09(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例8

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·丁二酸鹽(化合物8)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatesuccinate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5ml)，50℃下分批多次加入丁二酸固體(0.47g，4.0mmol)，體系逐漸澄清，室溫反應(yīng)30分鐘，體系無(wú)沉淀，向體系內(nèi)滴加甲基叔丁基醚(30ml)，析出固體，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(20ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·丁二酸鹽(化合物8)(0.33g，產(chǎn)率28％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,1h),8.38(dd,1h),7.89–7.78(m,1h),7.41-7.32(m,1h),6.08(dd,1h),5.45(d,1h),4.68–4.49(m,1h),3.26(br,2h),2.84(t,2h),2.69(s,3h),2.62-2.54(m,1h),2.53(s,4h),2.43–2.23(m,3h),2.16–1.43(m,16h),1.22–1.13(m,2h),1.12(s,3h),1.09(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例9

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·草酸鹽(化合物9)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylateoxalate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5ml)，50℃下分批多次加入草酸固體(0.18g，2.0mmol)，體系產(chǎn)生沉淀，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(20ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·草酸鹽(化合物9)(0.36g，產(chǎn)率32％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.57(d,1h),8.43(dd,1h),8.01–7.85(m,1h),7.46(dd,1h),6.14(dd,1h),5.45(d,1h),4.58(s,1h),3.57–3.49(br,2h),3.01(br,2h),2.85(s,3h),2.63(br,1h),2.46–2.26(m,3h),2.25–2.01(m,5h),1.98–1.45(m,11h),1.23–1.13(m,2h),1.12(s,3h),1.09(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例10

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·二草酸鹽(化合物10)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatedioxalate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5ml)，50℃下分批多次加入草酸固體(0.36g，2.0mmol)，體系變澄清，然后逐漸產(chǎn)生沉淀，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(20ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·二草酸鹽(化合物10)(1.3g，產(chǎn)率100％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.62(d,1h),8.47(dd,1h),8.05(d,1h),7.55(dd,1h),6.19(dd,1h),5.45(d,1h),4.58(s,1h),3.58(br,2h),3.02(t,2h),2.86(s,3h),2.62(br,1h),2.44–1.46(m,19h),1.15(d,2h),1.12(s,3h),1.10(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例11

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·丙二酸鹽(化合物11)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatemalonate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5ml)，50℃下分批多次加入草酸固體(0.21g，2.0mmol)，體系變澄清，室溫反應(yīng)30分鐘，體系無(wú)沉淀，向體系內(nèi)滴加甲基叔丁基醚(50ml)，析出固體，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(20ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·丙二酸鹽(化合物11)(0.84g，產(chǎn)率73％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,1h),8.39(dd,1h),7.92–7.78(m,1h),7.38(dd,1h),6.09(dd,1h),5.45(d,1h),4.68–4.50(m,1h),3.45(br,2h),3.06(br,2h),2.86(s,3h),2.68(s,1h),2.45–2.24(m,3h),2.24–2.02(m,5h),2.02–1.42(m,11h),1.23-1.15(m,2h),1.12(s,3h),1.09(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例12

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·蘋(píng)果酸鹽(化合物12)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylate·malate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(0.95g，2.0mmol)和乙醇(5ml)，50℃下分批多次加入蘋(píng)果酸固體(0.27g，2.0mmol)，體系變澄清，室溫反應(yīng)30分鐘，體系無(wú)沉淀，向體系內(nèi)滴加甲基叔丁基醚(50ml)，析出固體，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(20ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·蘋(píng)果酸鹽(化合物12)(0.89g，產(chǎn)率73％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,1h),8.38(dd,1h),7.87–7.80(m,1h),7.37(dd,1h),6.09(dd,1h),5.45(d,1h),4.57-4.50(m,1h),4.30(dd,1h),3.34(br,2h),2.96(br,2h),2.83–2.75(m,4h),2.62(br,1h),2.53(dd,1h),2.42–2.24(m,3h),2.22–2.02(m,5h),2.02–1.44(m,11h),1.18–1.13(m,2h),1.12(s,3h),1.09(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例13

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·2苯磺酸鹽(化合物13)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylate·dibenzenesulfonate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(2.37g，5.0mmol)和二氯甲烷(25ml)，室溫下分批多次加入苯磺酸(1.85g，10.0mmol)，室溫反應(yīng)10分鐘，體系中逐漸產(chǎn)生沉淀，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(20ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·2苯磺酸鹽(化合物13)(3.2g，產(chǎn)率76％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.84(d,1h),8.69(d,1h),8.64(dd,1h),8.02(dd,1h),7.87–7.78(m,4h),7.46–7.37(m,6h),6.47(dd,1h),5.45(d,1h),4.66-4.51(m,1h),3.59-3.37(m,2h),3.14–2.96(m,2h),2.86(s,3h),2.68–2.58(m,1h),2.45–2.28(m,3h),2.27–2.07(m,5h),2.05–1.47(m,11h),1.23-1.15(m,2h),1.14(s,3h),1.12(s,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例14

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·對(duì)甲苯磺酸鹽(化合物14)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatebenzenesulfonate

向反應(yīng)瓶中加入[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a)(4.74g，10.0mmol)和二氯甲烷(30ml)，室溫下分批多次加入苯磺酸(1.85g，10.0mmol)，室溫反應(yīng)30分鐘，體系無(wú)沉淀，向體系內(nèi)滴加甲基叔丁基醚(100ml)，析出固體，抽濾，將濾餅用甲基叔丁基醚(30ml×2)洗滌，得到白色固狀的[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯·苯磺酸鹽(化合物14)(4.15g，產(chǎn)率66％)。

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.54(d,1h),8.39(dd,1h),7.93–7.78(m,3h),7.53–7.31(m,4h),6.17–6.05(m,1h),5.45(d,1h),4.58(s,1h),3.53(br,2h),3.08(br,2h),2.86(s,3h),2.64(br,1h),2.43–1.43(m,19h),1.23-1.15(m,2h),1.11(d,3h),1.08(d,3h).

msm/z(esi):475.4[m+1]。

實(shí)施例15

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯甲磺酸鹽(化合物15)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatemethanesulfonate

將[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a，0.95g，0.002mol)和乙醇(5ml)加入25ml單口瓶中，攪拌下得白色懸濁液；攪拌下滴入甲磺酸(0.192g，0.002mol)的乙醇(1ml)溶液，迅速溶清，溶清后迅速析出大量固體，結(jié)塊。50℃加熱，攪拌下逐漸溶清，溶清后水浴冷卻下攪拌析晶30分鐘，抽濾，濾餅室溫真空干燥1小時(shí)，得白色固體[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯甲磺酸鹽(化合物15)(0.6g，收率：52.63％)。

msm/z(esi):475.4.

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,1h),8.39(dd,1h),7.90–7.78(m,1h),7.39(dd,1h),6.09(dd,1h),5.44(d,1h),4.68–4.50(m,1h),3.58–3.38(m,2h),3.08(d,2h),2.88(s,3h),2.71(s,4h),2.40–2.24(m,3h),2.24–2.03(m,5h),1.99–1.55(m,10h),1.49(td,1h),1.16–1.02(m,8h).

實(shí)施例16

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.2甲磺酸鹽(化合物16)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatedimethanesulfonate

將[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a，0.95g，0.002mol)和乙醇(5ml)加入25ml單口瓶中，50℃攪拌下得白色懸濁液；攪拌下滴入甲磺酸(0.384g，0.004mol)的乙醇(1ml)溶液，迅速溶清。室溫冷卻攪拌析晶，析出大量固體，結(jié)塊；補(bǔ)加乙醇6ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，濾餅室溫真空干燥1小時(shí)小時(shí)，得白色固體[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.2甲磺酸鹽(化合物16)(0.9g，收率：67.66％)。

msm/z(esi):475.4.

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.86(d,1h),8.71(d,1h),8.70–8.60(m,1h),8.05(dd,1h),6.50(dd,1h),5.47(s,1h),4.67–4.50(m,1h),3.57(d,2h),3.04(d,2h),2.88(d,3h),2.71(s,6h),2.63(ddd,1h),2.37(dd,3h),2.26–2.07(m,5h),1.99–1.60(m,10h),1.55(td,1h),1.22-1.12(m,8h).

實(shí)施例17

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯富馬酸鹽(化合物17)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatefumarate

將[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a，0.95g，0.002mol)和乙醇(5ml)加入25ml單口瓶中，50℃攪拌下得白色懸濁液；攪拌下加入富馬酸(0.232g，0.002mol)，攪拌下逐漸溶清，加入叔丁基甲基醚15ml。冰水冷卻攪拌析晶1小時(shí)，抽濾，濾餅室溫真空干燥1小時(shí)小時(shí)，得白色固體[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯富馬酸鹽(化合物17)(0.7g，收率：59.3％)。

msm/z(esi):475.4.

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,1h),8.38(dd,1h),7.89–7.77(m,1h),7.38(ddd,1h),6.71(d,2h),6.09(dd,1h),5.45(d,1h),4.59(ddd,1h),3.42(d,2h),3.04(t,2h),2.82(s,3h),2.72–2.59(m,1h),2.40–2.24(m,3h),2.10(tdd,5h),2.02–1.58(m,10h),1.50(td,1h),1.17–1.04(m,8h).

實(shí)施例18

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯甲酸鹽(化合物18)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylateformate

將[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a，0.95g，0.002mol)和乙醇(5ml)加入50ml單口瓶中，50℃攪拌下得白色懸濁液；攪拌下加入甲酸(0.184g，0.004mol)的乙醇溶液2ml，攪拌下逐漸溶清，加入叔丁基甲基醚21ml。冰水冷卻攪拌析晶1小時(shí)，抽濾，濾餅室溫真空干燥1小時(shí)，得白色固體[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯甲酸鹽(化合物18)(0.85g，收率：81.73％)。

msm/z(esi):475.4.

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,1h),8.49(s,1h),8.38(dd,1h),7.87–7.77(m,1h),7.37(ddd,1h),6.09(dd,1h),5.45(d,1h),4.59(tdd,1h),3.36(d,2h),2.96(t,2h),2.77(s,3h),2.63(ddd,1h),2.39–2.23(m,3h),2.20–2.02(m,5h),2.01–1.56(m,10h),1.50(td,1h),1.24–1.04(m,8h).

實(shí)施例19

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯硫酸鹽(化合物19)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatesulfate

將[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a，0.95g，0.002mol)和乙酸乙酯(15ml)加入50ml單口瓶中，室溫?cái)嚢柘碌冒咨珣覞嵋?；攪拌下加入硫?0.196g，0.002mol)的乙酸乙酯溶液6ml，反應(yīng)1小時(shí)，抽濾，濾餅室溫真空干燥1小時(shí)，得白色固體[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯硫酸鹽(化合物19)(1g，收率：87.34％)。

msm/z(esi):475.4.

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.76(s,1h),8.64(d,1h),8.41(d,1h),7.89(dd,1h),6.40(s,1h),5.44(d,1h),4.66–4.46(m,1h),3.54(dd,2h),3.03(dd,2h),2.89(d,3h),2.76–2.60(m,1h),2.44–2.29(m,3h),2.25–2.06(m,5h),2.00–1.57(m,10h),1.49(td,1h),1.10(d,8h).

實(shí)施例20

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.2氫溴酸鹽(化合物20)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatedihydrobromide

將[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a，0.95g，0.002mol)和乙醇(15ml)加入50ml單口瓶中，室溫?cái)嚢柘碌冒咨珣覞嵋?；攪拌下加入氫溴?40％，0.85g，0.0042mol)，迅速溶清后，快速析出白色固體，室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)小時(shí)，抽濾，濾餅40℃真空干燥1小時(shí)，得白色固體[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.2氫溴酸鹽(化合物20)(0.85g，收率：81.73％)。

msm/z(esi):475.4.

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.85(s,1h),8.68(dd,2h),8.04(dd,1h),6.49(dd,1h),5.46(d,1h),4.68–4.49(m,1h),3.59–3.40(m,2h),3.06(d,2h),2.88(d,3h),2.71–2.60(m,1h),2.46–2.30(m,3h),2.29–2.03(m,5h),1.99–1.60(m,10h),1.59–1.48(m,1h),1.17–1.10(m,8h).

實(shí)施例21

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯氫溴酸鹽(化合物21)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatehydrobromide

將[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a，0.95g，0.002mol)和乙醇(10ml)加入50ml單口瓶中，50℃攪拌下得白色懸濁液；攪拌下加入氫溴酸(40％，0.40g，0.002mol)，迅速溶清后，快速析出白色固體，室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，抽濾，濾餅40℃真空干燥1小時(shí)，得白色固體[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯氫溴酸鹽(化合物21)(0.95g，收率：85.58％)。

msm/z(esi):475.4.

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.52(d,1h),8.39(dd,1h),7.90–7.77(m,1h),7.40(dd,1h),6.09(dd,1h),5.45(d,1h),4.62–4.51(m,1h),3.48(s,2h),3.11(s,2h),2.87(s,3h),2.70(d,1h),2.41–2.25(m,3h),2.25–2.03(m,5h),1.97–1.55(m,10h),1.47(td,1h),1.09(d,8h).

實(shí)施例22

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯磷酸鹽(化合物22)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatephosphate

將[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a，0.95g，0.002mol)和二氯甲烷(20ml)加入50ml單口瓶中，室溫?cái)嚢柘轮饾u溶清；攪拌下加入磷酸(0.196g，0.002mol)的二氯甲烷(5ml)溶液，攪拌下逐漸析出膠狀固體，室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，抽濾，濾餅40℃真空干燥1小時(shí)，得白色固體[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯磷酸鹽(化合物22)(0.90g，收率：78.95％)。

msm/z(esi):475.4.

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.50(d,1h),8.39(dd,1h),7.81(d,1h),7.39(dd,1h),6.08(s,1h),5.41(d,1h),4.60–4.41(m,1h),3.54(s,2h),3.03(s,2h),2.86(s,3h),2.68(s,1h),2.40–2.13(m,5h),2.05(dd,3h),1.98–1.48(m,10h),1.47–1.35(m,1h),1.04(d,j＝15.3hz,8h).

實(shí)施例23

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.2(三氟乙酸)鹽(化合物23)

[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]1-methylpiperidine-4-carboxylatedi(2,2,2-trifluoroacetate)

將[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯(1a，0.95g，0.002mol)和乙醇(6ml)加入50ml單口瓶中，50℃攪拌下得白色懸濁液；攪拌下加入三氟乙酸(40％，0.46g，0.004mol)，攪拌下逐漸溶清，加入叔丁基甲基醚30ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)，未析出固體，減壓濃縮干，殘留物中加入叔丁基甲基醚20ml，攪拌下逐漸析出固體，攪拌析晶4小時(shí)，抽濾，濾餅40℃真空干燥1小時(shí)，得白色固體[(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15十氫-1h-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基]1-甲基哌啶-4-甲酸酯.2(三氟乙酸)鹽(化合物23)(0.95g，收率：80.71％)。

msm/z(esi):475.4.

1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.68(d,1h),8.53(dd,1h),8.25–8.13(m,1h),7.68(dd,1h),6.27(dd,1h),5.46(d,1h),4.59(d,1h),3.56(d,2h),3.04(dd,2h),2.87(s,3h),2.65(dd,1h),2.34(ddd,3h),2.27–2.06(m,5h),1.98–1.59(m,10h),1.52(td,1h),1.12(d,8h).

測(cè)試?yán)?/p>

1、溶解度測(cè)試

取2ml生理鹽水和2ml0.5％cmc-na溶液分別加入于bd離心管中，逐次加入樣品，每次加入樣品后在37℃水浴中加熱并強(qiáng)力振搖或超聲。待加入一定量樣品后溶液變渾濁，在37℃水浴中加熱30分鐘并強(qiáng)力振搖或超聲也不能使渾濁現(xiàn)象消失。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1溶解度測(cè)試結(jié)果

結(jié)論：本發(fā)明化合物均具有良好的溶解度，與游離堿式(i)化合物相比，溶解度得到了很好的改善。

2、穩(wěn)定性測(cè)試

取樣品分別在高溫(40℃和60℃，10天)、高濕(rh75％和rh92.50％，10天)、光照(5500±500lx，10天)條件下進(jìn)行試驗(yàn)，hplc檢測(cè)純度(百分?jǐn)?shù)表示)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

hplc檢測(cè)純度條件為：色譜柱：xselectcshc18(4.6×150mm,3.5um)；柱溫：35℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：275nm；流動(dòng)相：按表3進(jìn)行梯度洗脫；流速1.0ml/min。

表2穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果

結(jié)論：本發(fā)明化合物均具有良好的穩(wěn)定性。