本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種溫度誘導(dǎo)的自愈合多孔材料及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

在植入介入生物醫(yī)用材料與器械領(lǐng)域，材料或者器械與人體的生物相容性是影響手術(shù)成功的一大難題。植入物進(jìn)入人體將首先面臨人體免疫系統(tǒng)的考驗(yàn)，簡而言之：生物相容性不良的材料與器械的介入將在人體能引發(fā)蛋白質(zhì)的非特異性吸附，吸引免疫細(xì)胞與炎癥細(xì)胞的富集，進(jìn)而引起纖維組織沉積增生等不良反應(yīng)。因此采用涂層技術(shù)來改善材料與組織的生物相容性，對(duì)于重構(gòu)正常的組織界面具有十分重要的意義。

傳統(tǒng)的生物醫(yī)用材料與器械涂層通常為生物惰性材料，比如美敦力的Endeavor支架采用聚磷酸膽堿聚合物作為涂層，雅培的Xcience V支架則采用含氟聚合物作為其表面涂層。這類生物惰性涂層盡管能改善材料的生物相容性，減小免疫反應(yīng)的發(fā)生，但是由于其惰性的特點(diǎn)，并不能促進(jìn)植入部位的血管重構(gòu)，改善細(xì)胞在其表面的粘附增殖等功能，因此在植入晚期仍存在一些不良風(fēng)險(xiǎn)?；诖?，近年來，生物活性涂層技術(shù)被不斷開發(fā)和研究，這類涂層通過表面固定生物活性分子，注入多肽、功能蛋白質(zhì)、功能DNA等具有特定功能的分子，通過促進(jìn)材料與組織、細(xì)胞的相互作用，在材料表面快速原位形成細(xì)胞層，從而達(dá)到提高材料生物相容性并且促進(jìn)組織再生的作用。比如通過在惰性涂層上共價(jià)固定包含特異性親和能力序列REDV的活性多肽，血管內(nèi)皮細(xì)胞在其表面的粘附增殖能力要遠(yuǎn)大于平滑肌細(xì)胞，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明植入后能在支架表面重構(gòu)內(nèi)皮層，從而達(dá)到減小支架再狹窄的可能性；而通過層層自組裝的方式在材料表面固定抗體anti-34、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF等能顯著改善材料與內(nèi)皮細(xì)胞的親和性，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的生長，從而同樣達(dá)到在植入物表面快速重構(gòu)內(nèi)皮層、減小再狹窄和血栓的不良事件發(fā)生概率。

盡管在科學(xué)研究領(lǐng)域，生物活性涂層技術(shù)被廣泛地研究與開發(fā)，然而一個(gè)目前為止真正應(yīng)用于實(shí)際臨床的應(yīng)用的鮮有報(bào)道。其中OrbusNeich公司開發(fā)的Genous支架通過在支架表面固定抗體anti-CD34，因此該支架能實(shí)現(xiàn)植入后原位吸引和捕獲內(nèi)皮祖細(xì)胞，從而一定程度上改善支架的療效。雖然Genous支架從原理上有別于傳統(tǒng)的藥物洗脫支架，但是其出現(xiàn)并未獲得相應(yīng)的效果，可能的原因有許多。其中支架在制備過程中必然將面臨滅菌和儲(chǔ)存的過程，尤其是在滅菌過程將對(duì)支架表面固定的生物活性分子造成很大程度不可逆的破壞，使得生物活性分子部分或者全部失效，從而大大減弱生物活性分子的作用。

近年來，通過自愈合材料來固定藥物分子、疫苗、蛋白質(zhì)等生物活性分子的技術(shù)受到廣泛的關(guān)注和研究。這類技術(shù)首先在材料的界面和內(nèi)部形成多孔結(jié)構(gòu)，這些多孔結(jié)構(gòu)可用于吸附和存儲(chǔ)活性組分，隨后在外界環(huán)境的刺激下，這些多孔材料的分子鏈運(yùn)動(dòng)性被激活，通過表面能力最低化原則，這些多孔結(jié)構(gòu)會(huì)逐漸消失，從而達(dá)到固定活性組分的效果。這種通過動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)自愈合的方式來固定生物活性分子，代表了一類更為先進(jìn)的智能響應(yīng)方向。但是，目前用于表界面涂層的自愈合設(shè)計(jì)鮮有報(bào)道，而可用于人體的可降解自愈合涂層設(shè)計(jì)更是空白。

綜上所述，傳統(tǒng)藥物洗脫支架涂層將延緩或者阻礙血管正常組織的重構(gòu)，從而在植入完全存在風(fēng)險(xiǎn)，而研究發(fā)現(xiàn)通過生物活性分子的負(fù)載能加速血管的正向重構(gòu)，但是在進(jìn)入實(shí)際應(yīng)用時(shí)由于滅菌等過程對(duì)于生物活性分子的破壞作用，生物活性分子在當(dāng)前應(yīng)用仍較為困難。因此，設(shè)計(jì)一種涂層，既能實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)藥物分子與活性分子的負(fù)載，同時(shí)避免生物活性分子被制備過程所破壞，對(duì)于新型智能涂層重構(gòu)血管結(jié)構(gòu)具有十分重要的意義。更為重要的是，這種新型的智能自愈合多孔不僅僅能適用于智能涂層的設(shè)計(jì)，同樣也能適用與需要生物活性分子促進(jìn)組織重構(gòu)的生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，隨著基因治療技術(shù)、智能控釋技術(shù)的不斷發(fā)展，這類智能自愈合多孔材料將會(huì)呈現(xiàn)廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種溫度誘導(dǎo)的自愈合多孔材料及其制備方法和應(yīng)用，該多孔材料可通過外界環(huán)境的刺激來誘導(dǎo)多孔結(jié)構(gòu)愈合。

一種溫度誘導(dǎo)的自愈合多孔材料的制備方法，包括：

(1)可降解雙鍵封端嵌段聚合物的合成

在引發(fā)劑或/和催化劑的作用下，單體發(fā)生聚合反應(yīng)得到可降解嵌段聚合物，加入雙鍵封端分子，得到可降解雙鍵封端嵌段聚合物；

所述單體為乙交酯、左旋丙交酯、混旋丙交酯、乙醇酸、乳酸、ε-己內(nèi)酯、二氧環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯和多羥基鏈烷酸酯中的至少一種；

所述雙鍵封端分子為甲基丙烯酰氯、乙基丙烯酰氯或甲基丙烯酰氧乙基異氰酸酯；

(2)將步驟(1)中得到的可降解雙鍵封端嵌段聚合物溶解于溶劑中，加入交聯(lián)劑得混合溶液，混合溶液采用加熱或紫外光輻射的形式交聯(lián)固化得初級(jí)材料，初級(jí)材料放入水浴中浸泡，浸泡后快速冷凍，置于冷凍干燥機(jī)定型得自愈合多孔材料。

所述可降解雙鍵封端嵌段聚合物的合成方法包括開環(huán)聚合法、直接縮聚法等，開環(huán)聚合是環(huán)狀單體在引發(fā)劑或催化劑作用下開環(huán)后聚合；直接縮聚法是指雙官能團(tuán)或多官能團(tuán)單體之間通過重復(fù)的縮合反應(yīng)生成高分子的反應(yīng)，包括熔融縮聚、溶液縮聚、界面縮聚、固相縮聚等。

所述引發(fā)劑為聚乙二醇或n臂聚乙二醇，n≥3，數(shù)均分子量為100～50000；作為自愈合動(dòng)態(tài)涂層，愈合溫度的選擇對(duì)于后期負(fù)載的成功與否關(guān)系重大，由于目前大部分的生物活性分子不能長時(shí)間耐受高于50℃的溫度條件，而對(duì)于一些疫苗或藥物等小分子，其耐受溫度也不宜高于80℃，因此自愈合多孔材料的愈合溫度必須低于80℃而高于室溫25℃，聚乙二醇或n臂聚乙二醇的熔點(diǎn)與其分子量大小有著緊密的聯(lián)系，基于自愈合溫度的要求，作為優(yōu)選，所述引發(fā)劑的數(shù)均分子量為1000～10000。

所述引發(fā)劑的投加量為單體質(zhì)量的0.2～2倍。

單體的選擇影響著聚合之后聚合物的結(jié)晶行為，進(jìn)而影響最終材料的愈合溫度，本發(fā)明要求愈合溫度低于80℃，因此選擇的單體不宜結(jié)晶性能過于優(yōu)異，作為優(yōu)選，所述單體為乙交酯、左旋丙交酯、混旋丙交酯和ε-己內(nèi)酯中的至少一種。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(1)中，所述引發(fā)劑為聚乙二醇或三臂聚乙二醇，所述單體為乙交酯、左旋丙交酯、混旋丙交酯和ε-己內(nèi)酯中的至少一種。

所述催化劑為辛酸亞錫或二月桂酸二丁基錫，所述催化劑的投加量為單體質(zhì)量的0.01～0.5％；作為優(yōu)選，所述催化劑的投加量為單體質(zhì)量的0.01～0.1％。

所述聚合反應(yīng)的溫度為120～160℃；所示聚合反應(yīng)的時(shí)間為2～6h。

所述雙鍵封端分子的投加摩爾量與所述引發(fā)劑中羥基的物質(zhì)的量相等。

步驟(1)中，所述可降解雙鍵封端嵌段聚合物的數(shù)均分子量為1000～100000；作為優(yōu)選，所述可降解雙鍵封端嵌段聚合物的數(shù)均分子量為2000～50000；可降解雙鍵封端嵌段聚合物的分子量影響著交聯(lián)后自愈合多孔材料的愈合溫度，因此，分子量過短，愈合溫度則會(huì)過低，而分子量過長，由于結(jié)晶程度的不斷完善，愈合溫度較高，基于愈合溫度要求，進(jìn)一步優(yōu)選，所述可降解雙鍵封端嵌段聚合物的數(shù)均分子量為3000～20000。

步驟(2)中，所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、六氟異丙醇、乙酸乙酯和丙酮中的至少一種。

所述混合溶液中，可降解雙鍵封端嵌段聚合物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1～20wt％；作為優(yōu)選，可降解雙鍵封端嵌段聚合物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.2～10wt％。

所述交聯(lián)劑為熱引發(fā)劑或光引發(fā)劑，包括偶氮二異丁腈(AIBN)、過氧化苯甲酰(BPO)或I2959；所述交聯(lián)劑的投加量為可降解雙鍵封端嵌段聚合物質(zhì)量的0.1～5％，作為優(yōu)選，所述交聯(lián)劑的投加量為可降解雙鍵封端嵌段聚合物質(zhì)量的0.1～2％，進(jìn)一步優(yōu)選，所述交聯(lián)劑的投加量為可降解雙鍵封端嵌段聚合物質(zhì)量的0.2～1％。

作為優(yōu)選，步驟(2)中，將混合溶液涂覆于基體表面進(jìn)行交聯(lián)固化，對(duì)于不同的材料與需求，可選擇不同的涂覆方法，所述涂覆方法包括但不僅限于超聲霧化噴涂、溶液浸涂、旋涂等。進(jìn)一步優(yōu)選，采用超聲霧化噴涂技術(shù)將混合溶液噴涂于基體表面進(jìn)行交聯(lián)固化，超聲霧化噴涂技術(shù)能實(shí)現(xiàn)復(fù)雜界面的涂層制備，并且滿足穩(wěn)定的工藝調(diào)控。

作為優(yōu)選，步驟(2)中，混合溶液涂覆于基體表面的厚度為5～50μm。進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(2)中，混合溶液涂覆于基體表面的厚度為10～25μm。

本發(fā)明中由冷凍干燥得到多孔結(jié)構(gòu)，具體原理如下：首先在水浴浸泡過程中，由于可降解雙鍵封端嵌段聚合物的兩親性質(zhì)，水分子會(huì)逐漸滲透到初級(jí)材料中，當(dāng)水浴溫度高于可降解雙鍵封端嵌段聚合物的熔點(diǎn)時(shí)，由于鏈段運(yùn)動(dòng)性被激活，隨著水分子的滲入，初級(jí)材料發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)；接著將初級(jí)材料快速冷凍，初級(jí)材料鏈段運(yùn)動(dòng)被凍結(jié)，水分子凝結(jié)成冰晶，隨后的凍干過程除去涂層中的水分，孔洞結(jié)構(gòu)得以保留。步驟(2)中，水浴溫度為10～90℃，浸泡時(shí)間為1～24h。

初級(jí)材料中分子鏈段的重排過程隨著時(shí)間的延長將會(huì)逐漸趨于穩(wěn)定，進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(2)中，水浴溫度為20～60℃，浸泡時(shí)間為2～12h。

本發(fā)明還提供了一種由上述制備方法得到的自愈合多孔材料，所述自愈合多孔材料通過溫度的改變誘導(dǎo)多孔結(jié)構(gòu)愈合，通過這種自愈合的方式，可滿足不同生物活性分子的負(fù)載；更為重要地，該自愈合多孔材料可滿足在支架植入之前完成生物活性分子的可控負(fù)載。

所述自愈合多孔材料中，溫度誘導(dǎo)自愈合的機(jī)理如下：冷凍干燥過程中形成的多孔結(jié)構(gòu)本質(zhì)上是由于除去水分后分子鏈重新形成結(jié)晶從而阻止孔洞的閉合，因此，當(dāng)這種多孔結(jié)構(gòu)遇到一定溫度的時(shí)候，聚合物晶區(qū)發(fā)生熔融，鎖定分子鏈運(yùn)動(dòng)的限制作用被解除，因此，分子鏈能快速地發(fā)生運(yùn)動(dòng)，從而依據(jù)表面能最低化的原則導(dǎo)致微孔結(jié)構(gòu)的消失，這種多孔結(jié)構(gòu)的形成與愈合過程，本質(zhì)上是微觀尺度上分子鏈運(yùn)動(dòng)的打開與鎖定所引起的。

所述自愈合多孔材料的自愈合溫度為25～80℃，當(dāng)外界溫度達(dá)到自愈合溫度時(shí)，所述自愈合多孔材料的多孔結(jié)構(gòu)消失。

作為優(yōu)選，所述自愈合多孔材料的自愈合溫度為30～60℃，該自愈合溫度范圍有利于提高負(fù)載生物活性分子的成功率。

本發(fā)明還提供了一種上述自愈合多孔材料在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域的應(yīng)用。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1制備的自愈合多孔材料橫斷面的SEM顯微形貌圖；

圖2為實(shí)施例1制備的自愈合多孔材料上表面的SEM顯微形貌圖；

圖3為實(shí)施例1制備的自愈合多孔材料的愈合過程實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖；

圖4為表面涂覆實(shí)施例1制備的自愈合多孔材料的心血管支架的光學(xué)照片，其中，(A)為表面涂覆自愈合多孔材料的心血管支架在愈合前的光學(xué)照片，(B)為表面涂覆自愈合多孔材料的心血管支架愈合后的光學(xué)照片，(C)為表面涂覆自愈合多孔材料的心血管支架在愈合前的SEM顯微形貌圖，(D)為表面涂覆自愈合多孔材料的心血管支架愈合后的SEM顯微形貌圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

PDLLA-PEG-PDLLA-25自愈合多孔材料

(1)可降解雙鍵封端嵌段聚合物的合成：

將1L的玻璃反應(yīng)釜在80℃下真空干燥1h，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將200g數(shù)均分子量為2000的聚乙二醇，升溫至120℃下抽真空干燥2h。然后加入300g混旋丙交酯到反應(yīng)釜中，在120℃下繼續(xù)真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亞錫，將溫度提高到150℃，并保持在150℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)3h，然后加入0.5g阻聚劑4-甲氧基苯酚，均勻攪拌30min后，采用滴加的方式加入31g甲基丙烯酰氧乙基異氰酸酯，得到數(shù)均分子量約為5000的可降解雙鍵封端嵌段聚合物(PDLLA-PEG-PDLLA-25)。

(2)自愈合多孔材料的制備

將步驟(1)得到的PDLLA-PEG-PDLLA-25溶解于乙酸乙酯中，加入光引發(fā)劑I2959，制成混合溶液?；旌先芤褐蠵DLLA-PEG-PDLLA-25的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2wt％，光引發(fā)劑I2959的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.02wt％。采用超聲霧化技術(shù)噴涂制備初級(jí)涂層，涂層厚度為10～20μm。隨后采用紫外光輻照的方式將涂層交聯(lián)固化得初級(jí)材料，輻照光強(qiáng)度50mW/cm²，輻照時(shí)間2～10min。交聯(lián)固化完成后，將初級(jí)材料放入無菌水浴中浸泡，水浴溫度為40～45℃，浸泡時(shí)間為8h，接著用超低溫冰箱將溶脹后涂層快速冷凍，隨后放入冷凍干燥機(jī)中干燥去除水分，定型成為自愈合多孔材料。

制得的自愈合多孔材料橫斷面的SEM顯微形貌圖如圖1所示，上表面的SEM顯微形貌圖如圖2所示，由SEM顯微形貌圖可知，該材料愈合前具有多孔結(jié)構(gòu)。

所得自愈合多孔材料的平均孔徑為1μm，完全降解時(shí)間為1個(gè)月。

所得自愈合多孔材料的愈合過程如圖3所示，該自愈合多孔材料在37℃下保持多孔結(jié)構(gòu)，而當(dāng)溫度上升至40℃時(shí)，在10分鐘之內(nèi)，微孔結(jié)構(gòu)逐漸自愈合，由于孔洞的逐漸消失，原本由于微孔對(duì)光散射引起的白色外形逐漸演化成透明結(jié)構(gòu)。圖3中的SEM顯微形貌圖為該自愈合多孔材料在40℃時(shí)不同時(shí)間的微孔微觀結(jié)構(gòu)，由SEM顯微形貌圖可以看出，該材料的微孔結(jié)構(gòu)在10分鐘之內(nèi)逐漸消失。

更為重要的是，這種具有溫度自愈合效應(yīng)的多孔材料可在復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)物體表面實(shí)現(xiàn)，因此，這種自愈合多孔材料可應(yīng)用于心血管支架涂層材料、載藥球囊涂層、骨修復(fù)材料涂層等諸多生物醫(yī)用材料涂層。

將所得自愈合多孔材料作為生物醫(yī)用材料涂層涂覆在心血管支架表面，其光學(xué)照片如圖4所示，其中，圖4(A)為表面涂覆自愈合多孔材料的心血管支架在愈合前的光學(xué)照片，圖4(B)為表面涂覆自愈合多孔材料的心血管支架愈合后的光學(xué)照片，圖4(C)為表面涂覆自愈合多孔材料的心血管支架在愈合前的SEM顯微形貌圖，圖4(D)為表面涂覆自愈合多孔材料的心血管支架愈合后的SEM顯微形貌圖。

實(shí)施例2

PDLLA-PEG-PDLLA-210自愈合多孔材料

(1)可降解雙鍵封端嵌段聚合物的合成：

將1L的玻璃反應(yīng)釜在80℃下真空干燥1h，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將80g數(shù)均分子量為2000的聚乙二醇，升溫至120℃下抽真空干燥2h。然后加入320g混旋丙交酯到反應(yīng)釜中，在120℃下繼續(xù)真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亞錫，將溫度提高到150℃,并保持在150℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)3h，然后加入0.5g阻聚劑4-甲氧基苯酚，均勻攪拌30min后，采用滴加的方式加入12.5g甲基丙烯酰氧乙基異氰酸酯，得到數(shù)均分子量約為10000的可降解雙鍵封端嵌段聚合物(PDLLA-PEG-PDLLA-210)。

(2)自愈合多孔材料的制備

將步驟(1)得到的PDLLA-PEG-PDLLA-210溶解于乙酸乙酯中，加入光引發(fā)劑I2959，制成混合溶液?；旌先芤褐蠵DLLA-PEG-PDLLA-210的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2wt％，光引發(fā)劑I2959的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.02wt％。采用超聲霧化技術(shù)噴涂制備初級(jí)涂層，涂層厚度為10～20μm。隨后采用紫外光輻照的方式將涂層交聯(lián)固化得初級(jí)材料，輻照光強(qiáng)度50mW/cm²，輻照時(shí)間2～10min。交聯(lián)固化完成后，將初級(jí)材料放入無菌水浴中浸泡，水浴溫度為45～50℃，浸泡時(shí)間為12h，接著用超低溫冰箱將溶脹后涂層快速冷凍，隨后放入冷凍干燥機(jī)中干燥去除水分，定型成為自愈合多孔材料。

所得自愈合多孔材料的平均孔徑為1μm，自愈合溫度為45℃，完全降解時(shí)間為2個(gè)月。

實(shí)施例3

PDLLA-PEG-PDLLA-110自愈合多孔材料

(1)可降解雙鍵封端嵌段聚合物的合成：

將1L的玻璃反應(yīng)釜在80℃下真空干燥1h，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將50g數(shù)均分子量為1000的聚乙二醇，升溫至120℃下抽真空干燥2h。然后加入450g混旋丙交酯到反應(yīng)釜中，在120℃下繼續(xù)真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亞錫，將溫度提高到150℃,并保持在150℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)3h，然后加入0.5g阻聚劑4-甲氧基苯酚，均勻攪拌30min后，采用滴加的方式加入15.5g甲基丙烯酰氧乙基異氰酸酯，得到數(shù)均分子量約為10000的可降解雙鍵封端嵌段聚合物(PDLLA-PEG-PDLLA-110)。

(2)自愈合多孔材料的制備

將步驟(1)得到的PDLLA-PEG-PDLLA-110溶解于乙酸乙酯中，加入光引發(fā)劑I2959，制成混合溶液。混合溶液中PDLLA-PEG-PDLLA-110的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2wt％，光引發(fā)劑I2959的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.02wt％。采用超聲霧化技術(shù)噴涂制備初級(jí)涂層，涂層厚度為10～20μm。隨后采用紫外光輻照的方式將涂層交聯(lián)固化得初級(jí)材料，輻照光強(qiáng)度50mW/cm²，輻照時(shí)間2～10min。交聯(lián)固化完成后，將初級(jí)材料放入無菌水浴中浸泡，水浴溫度為50～60℃，浸泡時(shí)間為12h，接著用超低溫冰箱將溶脹后涂層快速冷凍，隨后放入冷凍干燥機(jī)中干燥去除水分，定型成為自愈合多孔材料。

所得自愈合多孔材料的平均孔徑為1μm，自愈合溫度為55℃，完全降解時(shí)間為2個(gè)月。

實(shí)施例4

PLGA-PEG-PLGA-25自愈合多孔材料

(1)可降解雙鍵封端嵌段聚合物的合成：

將1L的玻璃反應(yīng)釜在80℃下真空干燥1h，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將200g數(shù)均分子量為2000的聚乙二醇，升溫至120℃下抽真空干燥2h。然后加入150g左旋丙交酯和150g乙交酯到反應(yīng)釜中，在120℃條件下繼續(xù)真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亞錫，將溫度提高到150℃,并保持在150℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)3h，然后加入0.5g阻聚劑4-甲氧基苯酚，均勻攪拌30min后，采用滴加的方式加入31g甲基丙烯酰氧乙基異氰酸酯，得到數(shù)均分子量約為5000的可降解雙鍵封端嵌段聚合物(PLGA-PEG-PLGA-25)。

(2)自愈合多孔材料的制備

將步驟(1)得到的PLGA-PEG-PLGA-25溶解于丙酮中，加入光引發(fā)劑I2959，制成混合溶液。混合溶液中PLGA-PEG-PLGA-25的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2wt％，光引發(fā)劑I2959的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.02wt％。采用超聲霧化技術(shù)噴涂制備初級(jí)涂層，涂層厚度為10～20μm。隨后采用紫外光輻照的方式將涂層交聯(lián)固化得初級(jí)材料，輻照光強(qiáng)度50mW/cm²，輻照時(shí)間2～10min。交聯(lián)固化完成后，將初級(jí)材料放入無菌水浴中浸泡，水浴溫度為40～45℃，浸泡時(shí)間為8h，接著用超低溫冰箱將溶脹后涂層快速冷凍，隨后放入冷凍干燥機(jī)中干燥去除水分，定型成為自愈合多孔材料。

所得自愈合多孔材料的平均孔徑為1μm，自愈合溫度為40℃，完全降解時(shí)間為3周。

實(shí)施例5

PLGA-PEG-PLGA-25-2自愈合多孔材料

(1)可降解雙鍵封端嵌段聚合物的合成：

將1L的玻璃反應(yīng)釜在80℃下真空干燥1h，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將200g數(shù)均分子量為2000的聚乙二醇，升溫至120℃下抽真空干燥2h。然后加入210g左旋丙交酯和90g乙交酯到反應(yīng)釜中，在120℃下繼續(xù)真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亞錫，將溫度提高到150℃,并保持在150℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)3h，然后加入0.5g阻聚劑4-甲氧基苯酚，均勻攪拌30min后，采用滴加的方式加入31g甲基丙烯酰氧乙基異氰酸酯，得到數(shù)均分子量約為5000的可降解雙鍵封端嵌段聚合物(PLGA-PEG-PLGA-25-2)。

(2)自愈合多孔材料的制備

將步驟(1)得到的PLGA-PEG-PLGA-25-2溶解于乙酸乙酯中，加入光引發(fā)劑I2959，制成混合溶液。混合溶液中PLGA-PEG-PLGA-25-2的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2wt％，光引發(fā)劑I2959的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.02wt％。采用超聲霧化技術(shù)噴涂制備初級(jí)涂層，涂層厚度為10～20μm。隨后采用紫外光輻照的方式將涂層交聯(lián)固化得初級(jí)材料，輻照光強(qiáng)度50mW/cm²，輻照時(shí)間2～10min。交聯(lián)固化完成后，將初級(jí)材料放入無菌水浴中浸泡，水浴溫度為40～45℃，浸泡時(shí)間為8h，接著用超低溫冰箱將溶脹后涂層快速冷凍，隨后放入冷凍干燥機(jī)中干燥去除水分，定型成為自愈合多孔材料。

所得自愈合多孔材料的平均孔徑為1μm，自愈合溫度為40℃，完全降解時(shí)間為1個(gè)月。

實(shí)施例6

PLGA-PEG-PLGA-210自愈合多孔材料

(1)可降解雙鍵封端嵌段聚合物的合成：

將1L的玻璃反應(yīng)釜在80℃下真空干燥1h，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將80g數(shù)均分子量為2000的聚乙二醇，升溫至120℃下抽真空干燥2h。然后加入160g左旋丙交酯和160g乙交酯到反應(yīng)釜中，在120℃下繼續(xù)真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亞錫，將溫度提高到150℃,并保持在150℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)3h，然后加入0.5g阻聚劑4-甲氧基苯酚，均勻攪拌30min后，采用滴加的方式加入12.5g甲基丙烯酰氧乙基異氰酸酯，得到數(shù)均分子量約為10000的可降解雙鍵封端嵌段聚合物(PLGA-PEG-PLGA-210)。

(2)自愈合多孔材料的制備

將步驟(1)得到的PLGA-PEG-PLGA-210溶解于三氯甲烷中，加入光引發(fā)劑I2959，制成混合溶液?；旌先芤褐蠵LGA-PEG-PLGA-210的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2wt％，光引發(fā)劑I2959的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.02wt％。采用超聲霧化技術(shù)噴涂制備初級(jí)涂層，涂層厚度為10～20μm。隨后采用紫外光輻照的方式將涂層交聯(lián)固化得初級(jí)材料，輻照光強(qiáng)度50mW/cm²，輻照時(shí)間2～10min。交聯(lián)固化完成后，將初級(jí)材料放入無菌水浴中浸泡，水浴溫度為45～50℃，浸泡時(shí)間為12h，接著用超低溫冰箱將溶脹后涂層快速冷凍，隨后放入冷凍干燥機(jī)中干燥去除水分，定型成為自愈合多孔材料。

所得自愈合多孔材料的平均孔徑為1μm，自愈合溫度為42℃，完全降解時(shí)間為1個(gè)月。

實(shí)施例7

PCL-PEG-PCL-25自愈合多孔材料

(1)可降解雙鍵封端嵌段聚合物的合成：

將1L的玻璃反應(yīng)釜在80℃下真空干燥1h，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將200g數(shù)均分子量為2000的聚乙二醇，升溫至120℃下抽真空干燥2h。然后加入300gε-己內(nèi)酯到反應(yīng)釜中，在120℃下繼續(xù)真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亞錫，將溫度提高到140℃,并保持在140℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)3h，然后加入0.5g阻聚劑4-甲氧基苯酚，均勻攪拌30min后，采用滴加的方式加入31g甲基丙烯酰氧乙基異氰酸酯，得到數(shù)均分子量約為5000的的可降解雙鍵封端嵌段聚合物(PCL-PEG-PCL-25)。

(2)自愈合多孔材料的制備

將步驟(1)得到的PCL-PEG-PCL-25溶解于乙酸乙酯中，加入光引發(fā)劑I2959，制成混合溶液。混合溶液中PCL-PEG-PCL-25的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2wt％，光引發(fā)劑I2959的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.02wt％。采用超聲霧化技術(shù)噴涂制備初級(jí)涂層，涂層厚度為10～20μm。隨后采用紫外光輻照的方式將涂層交聯(lián)固化得初級(jí)材料，輻照光強(qiáng)度50mW/cm²，輻照時(shí)間2～10min。交聯(lián)固化完成后，將初級(jí)材料放入無菌水浴中浸泡，水浴溫度為40～45℃，浸泡時(shí)間為8h，接著用超低溫冰箱將溶脹后涂層快速冷凍，隨后放入冷凍干燥機(jī)中干燥去除水分，定型成為自愈合多孔材料。

所得自愈合多孔材料的平均孔徑為1μm，自愈合溫度為42℃，完全降解時(shí)間為3個(gè)月。

實(shí)施例8

PCL-PEG-PCL-210自愈合多孔材料

(1)可降解雙鍵封端嵌段聚合物的合成：

將1L的玻璃反應(yīng)釜在80℃下真空干燥1h，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將80g數(shù)均分子量為2000的聚乙二醇，升溫至120℃下抽真空干燥2h。然后加入320gε-己內(nèi)酯到反應(yīng)釜中，在120℃下繼續(xù)真空干燥1h。然后加入0.5g辛酸亞錫，將溫度提高到140℃,并保持在140℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)3h，然后加入0.5g阻聚劑4-甲氧基苯酚，均勻攪拌30min后，采用滴加的方式加入12.5g甲基丙烯酰氧乙基異氰酸酯，得到數(shù)均分子量約為10000的可降解雙鍵封端嵌段聚合物(PCL-PEG-PCL-210)。

(2)自愈合多孔材料的制備

將步驟(1)得到的PCL-PEG-PCL-210溶解于三氯甲烷中，加入光引發(fā)劑I2959，制成混合溶液?；旌先芤褐蠵CL-PEG-PCL-210的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2wt％，光引發(fā)劑I2959的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.02wt％。采用超聲噴涂制備初級(jí)涂層，涂層厚度為10～20μm。隨后采用紫外光輻照的方式將涂層固化得初級(jí)材料，輻照光強(qiáng)度50mW/cm²，輻照時(shí)間2～10min。交聯(lián)固化完成后，將初級(jí)材料放入無菌水浴中浸泡，水浴溫度為45～50℃，浸泡時(shí)間為12h，接著用超低溫冰箱將溶脹后涂層快速冷凍，隨后放入冷凍干燥機(jī)中干燥去除水分，定型成為自愈合多孔材料。

所得自愈合多孔材料的平均孔徑為1μm，自愈合溫度為45℃，完全降解時(shí)間為3個(gè)月。