本發(fā)明涉及氟化工技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，是涉及一種5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的制備方法。

背景技術(shù)：

5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶是許多藥物合成的起始原料，特別是很多尿嘧啶化合物的重要中間體，目前已發(fā)現(xiàn)其含有抗腫瘤活性，而國內(nèi)未見報道此化合物的合成方法，國外也僅有少量文獻報道其合成方法，因此開發(fā)一條5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶合成的工業(yè)路線具有很重要的意義。

目前，現(xiàn)有技術(shù)中合成5-三氟甲基-5,6-二氫脲嘧啶的路線較少，主要有：

(1)專利US3201387公開了以2-三氟甲基丙烯腈為原料，先與氫溴酸反應(yīng)合成β-溴-α-三氟甲基丙酰胺，再與尿素反應(yīng)得到單取代的氮-(α-三氟甲基丙酰胺)-尿素，最后經(jīng)水解環(huán)化得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶，多步綜合收率為14％；具體反應(yīng)方程如下：

(2)文獻Fuchikami T,Ojima I.Tetrahedron Letters,1982,23(40):4099-4100公開了以雙三苯基膦氯化鈀為催化劑，使用二甲基酰胺(DMF)作為溶劑，在三乙胺存在下，2-溴-1,1,1-三氟丙烯、尿素及CO在4.5MPa下反應(yīng)18小時，合成5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶，產(chǎn)率為26％；具體反應(yīng)方程如下：

(3)專利US4581452公開了以2-三氟甲基丙烯酸為原料，使用DMF作為溶劑，先與尿素進行加成反應(yīng)，得到(2-羧基-3,3,3-三氟丙基)-尿素，再滴加二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的DMF溶液脫水環(huán)化，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶，收率為35％；具體反應(yīng)方程如下：

同時，在此專利中，還以醋酸酐作溶劑，采用2-三氟甲基丙烯酸和尿素反應(yīng)，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶，收率為40％；具體反應(yīng)方程如下：

上述方法主要存在以下缺點：方法(1)路線反應(yīng)收率較低，工業(yè)價值較??；方法(2)不僅收率較低，同時反應(yīng)壓力較高，對設(shè)備要求較高，并且CO在如此高壓下使用、采購儲運都存在一定的安全隱患；方法(3)雖然收率有所提高，但是需要在90℃以上進行反應(yīng)，會造成2-三氟甲基丙烯酸聚合，造成損失，環(huán)化過程會產(chǎn)生難以分離的未知雜質(zhì)，另外醋酸酐屬于易制毒管制物品，商業(yè)獲得途徑較窄，不利于大規(guī)模生產(chǎn)使用。

因此，上述制備5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的方法收率較低，工藝復(fù)雜，均存在較大的局限性，難以滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的制備方法，本發(fā)明提供的制備方法收率高、成本低，且合成路線簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的制備方法，包括以下步驟：

a)將2-三氟甲基丙烯酸和溴化氫在溶劑中進行加成反應(yīng)，得到3-溴-2-三氟甲基丙烯酸；

b)將步驟a)得到的3-溴-2-三氟甲基丙烯酸和氨水混合，進行氨化反應(yīng)，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸；

c)將步驟b)得到的3-氨基-2-三氟甲基丙酸和氰酸鹽在酸溶液中進行縮合反應(yīng)，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶。

優(yōu)選的，步驟a)中所述2-三氟甲基丙酸和溴化氫的摩爾比為1：(1～3)。

優(yōu)選的，步驟a)中所述溶劑為己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸和乙醇中的一種或多種。

優(yōu)選的，步驟a)中所述加成反應(yīng)的溫度為-40℃～40℃，時間為3h～15h。

優(yōu)選的，步驟b)中所述3-溴-2-三氟甲基丙烯酸和氨水的摩爾比為1：(1～8)。

優(yōu)選的，步驟b)中所述氨化反應(yīng)的溫度為50℃～150℃，時間為1h～24h。

優(yōu)選的，步驟c)中所述3-氨基-2-三氟甲基丙酸和氰酸鹽的摩爾比為1：(1～5)。

優(yōu)選的，步驟c)中所述氰酸鹽為氰酸鈉、氰酸鉀、氰酸銨和氰酸銀中的一種或多種。

優(yōu)選的，步驟c)中所述縮合反應(yīng)的溫度為80℃～150℃，時間為0.5h～8h。

優(yōu)選的，所述步驟c)還包括：

將縮合反應(yīng)后得到的反應(yīng)產(chǎn)物進行重結(jié)晶，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶；

所述重結(jié)晶所用的重結(jié)晶溶劑為水、甲醇、乙醇、甲苯、正己烷、二氯甲烷和二甲基亞砜中的一種或多種。

本發(fā)明提供了一種5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的制備方法，包括以下步驟：a)將2-三氟甲基丙烯酸和溴化氫在溶劑中進行加成反應(yīng)，得到3-溴-2-三氟甲基丙烯酸；b)將步驟a)得到的3-溴-2-三氟甲基丙烯酸和氨水混合，進行氨化反應(yīng)，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸；c)將步驟b)得到的3-氨基-2-三氟甲基丙酸和氰酸鹽在酸溶液中進行縮合反應(yīng)，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備方法以2-三氟甲基丙烯酸為起始原料，依次經(jīng)過溴化氫加成、氨水氨化及氰酸鹽縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物，技術(shù)路線簡單、反應(yīng)條件溫和、原料常規(guī)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)；并且，采用本發(fā)明提供的制備方法能夠大大提高產(chǎn)品收率。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的制備方法得到的5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的總收率能夠達到73％以上。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1制備得到的5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的氫譜譜圖；

圖2為本發(fā)明實施例1制備得到的5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的氟譜譜圖。

具體實施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。

本發(fā)明提供了一種5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的制備方法，包括以下步驟：

a)將2-三氟甲基丙烯酸和溴化氫在溶劑中進行加成反應(yīng)，得到3-溴-2-三氟甲基丙烯酸；

b)將步驟a)得到的3-溴-2-三氟甲基丙烯酸和氨水混合，進行氨化反應(yīng)，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸；

c)將步驟b)得到的3-氨基-2-三氟甲基丙酸和氰酸鹽在酸溶液中進行縮合反應(yīng)，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶。

本發(fā)明首先將2-三氟甲基丙烯酸和溴化氫在溶劑中進行加成反應(yīng)，得到3-溴-2-三氟甲基丙烯酸。在本發(fā)明中，所述2-三氟甲基丙烯酸具有式(I)所示結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明對所述2-三氟甲基丙烯酸和溴化氫的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的市售商品即可。

在本發(fā)明中，所述溶劑優(yōu)選為己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸和乙醇中的一種或多種，更優(yōu)選為二氯甲烷和/或三氯甲烷。本發(fā)明對所述溶劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、醋酸和乙醇的市售商品即可。

在本發(fā)明中，首先將2-三氟甲基丙烯酸、溴化氫和溶劑進行混合，所述混合的過程優(yōu)選具體為：

將2-三氟甲基丙烯酸和溶劑混合均勻，再將氣態(tài)溴化氫緩慢通入上述反應(yīng)體系；本發(fā)明采用上述混合方式，能夠使反應(yīng)原料在溶劑中更好的進行反應(yīng)。在本發(fā)明中，所述2-三氟甲基丙酸和溴化氫的摩爾比優(yōu)選為1：(1～3)，更優(yōu)選為1：(1.2～1.5)。

在本發(fā)明中，所述加成反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-40℃～40℃，更優(yōu)選為0℃～25℃；所述加成反應(yīng)的時間優(yōu)選為3h～15h，更優(yōu)選為12h～14h。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施例中，首先將2-三氟甲基丙烯酸和溶劑混合均勻，然后控制溫度為0℃，再將氣態(tài)溴化氫緩慢通入上述反應(yīng)體系，反應(yīng)1h后，停止冷卻，自然恢復(fù)室溫繼續(xù)反應(yīng)12h，完成加成反應(yīng)過程；在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施例中，首先將2-三氟甲基丙烯酸和溶劑混合均勻，然后控制溫度為40℃，再將氣態(tài)溴化氫緩慢通入上述反應(yīng)體系，反應(yīng)1h后，停止升溫，自然恢復(fù)室溫繼續(xù)反應(yīng)12h，完成加成反應(yīng)過程。

完成所述加成反應(yīng)后，本發(fā)明采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的旋蒸過程回收溶劑，得到3-溴代-2-三氟甲基丙酸，本發(fā)明對此沒有特殊限制。在本發(fā)明中，所述3-溴代-2-三氟甲基丙酸具有式(II)所示結(jié)構(gòu)：

得到所述3-溴代-2-三氟甲基丙酸后，本發(fā)明將得到的3-溴-2-三氟甲基丙烯酸和氨水混合，進行氨化反應(yīng)，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸。在本發(fā)明中，所述氨化反應(yīng)優(yōu)選在氮氣保護條件下進行；所述氮氣保護條件優(yōu)選在上述混合過程時開始設(shè)置。在本發(fā)明中，所述3-溴-2-三氟甲基丙烯酸和氨水的摩爾比優(yōu)選為1：(1～8)，更優(yōu)選為1：(5～6)。

在本發(fā)明中，所述氨化反應(yīng)的過程優(yōu)選在密閉反應(yīng)系統(tǒng)中進行，本發(fā)明對此沒有特殊限制，如可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)釜。在本發(fā)明中，所述氨化反應(yīng)的溫度優(yōu)選為50℃～150℃，更優(yōu)選為80℃～150℃；所述氨化反應(yīng)的時間優(yōu)選為1h～24h，更優(yōu)選為2h～8h。

完成所述氨化反應(yīng)后，本發(fā)明將物料放出，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的冷卻結(jié)晶、過濾、干燥過程，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸，本發(fā)明對此沒有特殊限制。在本發(fā)明中，所述3-氨基-2-三氟甲基丙酸具有式(III)所示結(jié)構(gòu)：

得到所述3-氨基-2-三氟甲基丙酸后，本發(fā)明將得到的3-氨基-2-三氟甲基丙酸和氰酸鹽在酸溶液中進行縮合反應(yīng)，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶。在本發(fā)明中，所述氰酸鹽優(yōu)選為氰酸鈉、氰酸鉀、氰酸銨和氰酸銀中的一種或多種，更優(yōu)選為氰酸鈉和/氰酸鉀。本發(fā)明對所述氰酸鹽的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述氰酸鈉、氰酸鉀、氰酸銨和氰酸銀的市售溶液即可。

在本發(fā)明中，所述酸溶液優(yōu)選為醋酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液和鹽酸溶液中的一種或多種，更優(yōu)選為硝酸溶液和/或鹽酸溶液。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施例中，所述酸溶液為質(zhì)量濃度為20％的濃鹽酸；在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施例中，所述酸溶液為質(zhì)量濃度為20％的濃硝酸。

在本發(fā)明中，首先將3-氨基-2-三氟甲基丙酸、氰酸鹽和酸溶液進行混合，所述混合的過程優(yōu)選具體為：

將3-氨基-2-三氟甲基丙酸和酸溶液混合均勻，再將氰酸鹽溶液滴加入上述反應(yīng)體系；本發(fā)明采用上述混合方式，能夠使反應(yīng)原料在酸溶液中更好的進行反應(yīng)。本發(fā)明優(yōu)選將滴加時間控制在1h以內(nèi)。在本發(fā)明中，所述3-氨基-2-三氟甲基丙酸和氰酸鹽的摩爾比優(yōu)選為1：(1～5)，更優(yōu)選為1：(1.5～2)。

在本發(fā)明中，所述縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選為80℃～150℃，更優(yōu)選為100℃；所述縮合反應(yīng)的時間優(yōu)選為0.5h～8h，更優(yōu)選為2h～4h。

完成所述縮合反應(yīng)后，本發(fā)明采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的冷卻結(jié)晶、過濾干燥過程，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶粗品，本發(fā)明對此沒有特殊限制。

得到所述5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶粗品后，本發(fā)明優(yōu)選還包括：

將縮合反應(yīng)后得到的反應(yīng)產(chǎn)物進行重結(jié)晶，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶。在本發(fā)明中，所述重結(jié)晶所用的重結(jié)晶溶劑優(yōu)選為水、甲醇、乙醇、甲苯、正己烷、二氯甲烷和二甲基亞砜中的一種或多種，更優(yōu)選為水和/或乙醇。在本發(fā)明中，所述3-氨基-2-三氟甲基丙酸和重結(jié)晶溶劑的摩爾比優(yōu)選為1：(5～26)，更優(yōu)選為1：10。

在本發(fā)明中，所述5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶具有式(IV)所示結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明提供了一種5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的制備方法，包括以下步驟：a)將2-三氟甲基丙烯酸和溴化氫在溶劑中進行加成反應(yīng)，得到3-溴-2-三氟甲基丙烯酸；b)將步驟a)得到的3-溴-2-三氟甲基丙烯酸和氨水混合，進行氨化反應(yīng)，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸；c)將步驟b)得到的3-氨基-2-三氟甲基丙酸和氰酸鹽在酸溶液中進行縮合反應(yīng)，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備方法以2-三氟甲基丙烯酸為起始原料，依次經(jīng)過溴化氫加成、氨水氨化及氰酸鹽縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物，技術(shù)路線簡單、反應(yīng)條件溫和、原料常規(guī)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)；并且，采用本發(fā)明提供的制備方法能夠大大提高產(chǎn)品收率。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的制備方法得到的5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的總收率能夠達到73％以上。

為了進一步說明本發(fā)明，下面通過以下實施例進行詳細說明。以下實施例中所用的原料均為市售商品。

實施例1

(1)將56.0g(0.40mol)2-三氟甲基丙烯酸和120mL三氯甲烷加入250mL四口反應(yīng)瓶中，在機械攪拌下混合均勻，然后將反應(yīng)瓶降溫至0℃，在流量計控制下緩慢通入溴化氫氣體38.9g(0.48mol)，氣體通完后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后停止冷卻，自然恢復(fù)室溫繼續(xù)反應(yīng)12h，旋蒸回收溶劑后，得到3-溴代-2-三氟甲基丙酸84.0g；收率為95％，純度為98.5％。

(2)氮氣保護下，將88.4g(0.4mol)3-溴代-2-三氟甲基丙酸緩慢倒入反應(yīng)釜，再加入300mL(2.16mol)氨水，密閉反應(yīng)系統(tǒng)，將反應(yīng)釜溫度升至80℃，并在80℃保溫反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后將物料放出，冷卻結(jié)晶、過濾、干燥，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸60.8g；收率為98％，純度為99.2％。

(3)將62.0g(0.4mol)3-氨基-2-三氟甲基丙酸、80.3g(0.44mol)質(zhì)量濃度為20％的濃鹽酸加入500mL三口反應(yīng)瓶，將反應(yīng)瓶溫度升至100℃，再將195g(0.6mol)質(zhì)量濃度為20％的氰酸鈉溶液在1h內(nèi)滴加入反應(yīng)瓶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3h，然后冷卻結(jié)晶、過濾干燥，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶粗品，最后經(jīng)過184g(4.0mol)無水乙醇重結(jié)晶，得到白色5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶晶體56.8g；收率為78％，純度為99.9％。

計算得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的總收率為73％。

采用BRUKER AVANCE-500型核磁共振儀對本發(fā)明實施例1制備得到的5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶分別進行氫譜和氟譜的分析，結(jié)果如圖1～2所示，其中，圖1為本發(fā)明實施例1制備得到的5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的氫譜譜圖；圖2為本發(fā)明實施例1制備得到的5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的氟譜譜圖。由圖1～2可知，本發(fā)明實施例1制備得到的產(chǎn)品為5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶。

實施例2

(1)將56.0g(0.40mol)2-三氟甲基丙烯酸和120mL三氯甲烷加入250mL四口反應(yīng)瓶中，在機械攪拌下混合均勻，然后將反應(yīng)瓶降溫至0℃，在流量計控制下緩慢通入溴化氫氣體38.9g(0.48mol)，氣體通完后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后停止冷卻，自然恢復(fù)室溫繼續(xù)反應(yīng)12h，旋蒸回收溶劑后，得到3-溴代-2-三氟甲基丙酸84.0g；收率為95％，純度為98.5％。

(2)氮氣保護下，將88.4g(0.4mol)3-溴代-2-三氟甲基丙酸緩慢倒入反應(yīng)釜，再加入300mL(2.16mol)氨水，密閉反應(yīng)系統(tǒng)，將反應(yīng)釜溫度升至80℃，并在80℃保溫反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后將物料放出，冷卻結(jié)晶、過濾、干燥，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸50.9g；收率為82％，純度為98.5％。

(3)將62.0g(0.4mol)3-氨基-2-三氟甲基丙酸、80.3g(0.44mol)質(zhì)量濃度為20％的濃鹽酸加入500mL三口反應(yīng)瓶，將反應(yīng)瓶溫度升至100℃，再將195g(0.6mol)質(zhì)量濃度為20％的氰酸鈉溶液在1h內(nèi)滴加入反應(yīng)瓶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3h，然后冷卻結(jié)晶、過濾干燥，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶粗品，最后經(jīng)過184g(4.0mol)無水乙醇重結(jié)晶，得到白色5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶晶體56.8g；收率為78％，純度為99.9％。

計算得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的總收率為61％。

實施例3

(1)將56.0g(0.40mol)2-三氟甲基丙烯酸和120mL三氯甲烷加入250mL四口反應(yīng)瓶中，在機械攪拌下混合均勻，然后將反應(yīng)瓶降溫至0℃，在流量計控制下緩慢通入溴化氫氣體38.9g(0.48mol)，氣體通完后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后停止冷卻，自然恢復(fù)室溫繼續(xù)反應(yīng)12h，旋蒸回收溶劑后，得到3-溴代-2-三氟甲基丙酸84.0g；收率為95％，純度為98.5％。

(2)氮氣保護下，將88.4g(0.4mol)3-溴代-2-三氟甲基丙酸緩慢倒入反應(yīng)釜，再加入300mL(2.16mol)氨水，密閉反應(yīng)系統(tǒng)，將反應(yīng)釜溫度升至80℃，并在80℃保溫反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后將物料放出，冷卻結(jié)晶、過濾、干燥，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸61.0g；收率為98％，純度為99.0％。

(3)將62.0g(0.4mol)3-氨基-2-三氟甲基丙酸、80.3g(0.44mol)質(zhì)量濃度為20％的濃鹽酸加入500mL三口反應(yīng)瓶，將反應(yīng)瓶溫度升至100℃，再將195g(0.6mol)質(zhì)量濃度為20％的氰酸鈉溶液在1h內(nèi)滴加入反應(yīng)瓶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3h，然后冷卻結(jié)晶、過濾干燥，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶粗品，最后經(jīng)過184g(4.0mol)無水乙醇重結(jié)晶，得到白色5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶晶體56.8g；收率為78％，純度為99.9％。

計算得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的總收率為73％。

實施例4

(1)將56.0g(0.40mol)2-三氟甲基丙烯酸和120mL三氯甲烷加入250mL四口反應(yīng)瓶中，在機械攪拌下混合均勻，然后將反應(yīng)瓶降溫至0℃，在流量計控制下緩慢通入溴化氫氣體38.9g(0.48mol)，氣體通完后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后停止冷卻，自然恢復(fù)室溫繼續(xù)反應(yīng)12h，旋蒸回收溶劑后，得到3-溴代-2-三氟甲基丙酸84.0g；收率為95％，純度為98.5％。

(2)氮氣保護下，將88.4g(0.4mol)3-溴代-2-三氟甲基丙酸緩慢倒入反應(yīng)釜，再加入300mL(2.16mol)氨水，密閉反應(yīng)系統(tǒng)，將反應(yīng)釜溫度升至150℃，并在150℃保溫反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后將物料放出，冷卻結(jié)晶、過濾、干燥，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸46.5g；收率為75％，純度為98.1％。

(3)將62.0g(0.4mol)3-氨基-2-三氟甲基丙酸、80.3g(0.44mol)質(zhì)量濃度為20％的濃鹽酸加入500mL三口反應(yīng)瓶，將反應(yīng)瓶溫度升至100℃，再將195g(0.6mol)質(zhì)量濃度為20％的氰酸鈉溶液在1h內(nèi)滴加入反應(yīng)瓶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3h，然后冷卻結(jié)晶、過濾干燥，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶粗品，最后經(jīng)過184g(4.0mol)無水乙醇重結(jié)晶，得到白色5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶晶體56.8g；收率為78％，純度為99.9％。

計算得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的總收率為56％。

實施例5

(1)將56.0g(0.40mol)2-三氟甲基丙烯酸和120mL三氯甲烷加入250mL四口反應(yīng)瓶中，在機械攪拌下混合均勻，然后將反應(yīng)瓶升溫至40℃，在流量計控制下緩慢通入溴化氫氣體38.9g(0.48mol)，氣體通完后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后停止升溫，自然恢復(fù)室溫繼續(xù)反應(yīng)12h，旋蒸回收溶劑后，得到3-溴代-2-三氟甲基丙酸75.1g；收率為85％，純度為98.6％。

(2)氮氣保護下，將88.4g(0.4mol)3-溴代-2-三氟甲基丙酸緩慢倒入反應(yīng)釜，再加入300mL(2.16mol)氨水，密閉反應(yīng)系統(tǒng)，將反應(yīng)釜溫度升至80℃，并在80℃保溫反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后將物料放出，冷卻結(jié)晶、過濾、干燥，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸60.8g；收率為98％，純度為99.2％。

(3)將62.0g(0.4mol)3-氨基-2-三氟甲基丙酸、80.3g(0.44mol)質(zhì)量濃度為20％的濃鹽酸加入500mL三口反應(yīng)瓶，將反應(yīng)瓶溫度升至100℃，再將195g(0.6mol)質(zhì)量濃度為20％的氰酸鈉溶液在1h內(nèi)滴加入反應(yīng)瓶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3h，然后冷卻結(jié)晶、過濾干燥，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶粗品，最后經(jīng)過184g(4.0mol)無水乙醇重結(jié)晶，得到白色5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶晶體56.8g；收率為78％，純度為99.9％。

計算得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的總收率為65％。

實施例6

(1)將56.0g(0.40mol)2-三氟甲基丙烯酸和120mL二氯甲烷加入250mL四口反應(yīng)瓶中，在機械攪拌下混合均勻，然后將反應(yīng)瓶降溫至0℃，在流量計控制下緩慢通入溴化氫氣體38.9g(0.48mol)，氣體通完后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后停止冷卻，自然恢復(fù)室溫繼續(xù)反應(yīng)12h，旋蒸回收溶劑后，得到3-溴代-2-三氟甲基丙酸81.3g；收率為92％，純度為98.0％。

(2)氮氣保護下，將88.4g(0.4mol)3-溴代-2-三氟甲基丙酸緩慢倒入反應(yīng)釜，再加入300mL(2.16mol)氨水，密閉反應(yīng)系統(tǒng)，將反應(yīng)釜溫度升至80℃，并在80℃保溫反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后將物料放出，冷卻結(jié)晶、過濾、干燥，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸60.8g；收率為98％，純度為99.2％。

(3)將62.0g(0.4mol)3-氨基-2-三氟甲基丙酸、80.3g(0.44mol)質(zhì)量濃度為20％的濃鹽酸加入500mL三口反應(yīng)瓶，將反應(yīng)瓶溫度升至100℃，再將195g(0.6mol)質(zhì)量濃度為20％的氰酸鈉溶液在1h內(nèi)滴加入反應(yīng)瓶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3h，然后冷卻結(jié)晶、過濾干燥，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶粗品，最后經(jīng)過184g(4.0mol)無水乙醇重結(jié)晶，得到白色5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶晶體56.8g；收率為78％，純度為99.9％。

計算得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的總收率為70％。

實施例7

(1)將56.0g(0.40mol)2-三氟甲基丙烯酸和120mL三氯甲烷加入250mL四口反應(yīng)瓶中，在機械攪拌下混合均勻，然后將反應(yīng)瓶降溫至0℃，在流量計控制下緩慢通入溴化氫氣體48.5g(0.6mol)，氣體通完后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后停止冷卻，自然恢復(fù)室溫繼續(xù)反應(yīng)12h，旋蒸回收溶劑后，得到3-溴代-2-三氟甲基丙酸79.5g；收率為90％，純度為98.2％。

(2)氮氣保護下，將88.4g(0.4mol)3-溴代-2-三氟甲基丙酸緩慢倒入反應(yīng)釜，再加入300mL(2.16mol)氨水，密閉反應(yīng)系統(tǒng)，將反應(yīng)釜溫度升至80℃，并在80℃保溫反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后將物料放出，冷卻結(jié)晶、過濾、干燥，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸60.8g；收率為98％，純度為99.2％。

(3)將62.0g(0.4mol)3-氨基-2-三氟甲基丙酸、80.3g(0.44mol)質(zhì)量濃度為20％的濃鹽酸加入500mL三口反應(yīng)瓶，將反應(yīng)瓶溫度升至100℃，再將195g(0.6mol)質(zhì)量濃度為20％的氰酸鈉溶液在1h內(nèi)滴加入反應(yīng)瓶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3h，然后冷卻結(jié)晶、過濾干燥，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶粗品，最后經(jīng)過184g(4.0mol)無水乙醇重結(jié)晶，得到白色5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶晶體56.8g；收率為78％，純度為99.9％。

計算得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的總收率為69％。

實施例8

(1)將56.0g(0.40mol)2-三氟甲基丙烯酸和120mL三氯甲烷加入250mL四口反應(yīng)瓶中，在機械攪拌下混合均勻，然后將反應(yīng)瓶降溫至0℃，在流量計控制下緩慢通入溴化氫氣體38.9g(0.48mol)，氣體通完后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后停止冷卻，自然恢復(fù)室溫繼續(xù)反應(yīng)12h，旋蒸回收溶劑后，得到3-溴代-2-三氟甲基丙酸84.0g；收率為95％，純度為98.5％。

(2)氮氣保護下，將88.4g(0.4mol)3-溴代-2-三氟甲基丙酸緩慢倒入反應(yīng)釜，再加入300mL(2.16mol)氨水，密閉反應(yīng)系統(tǒng)，將反應(yīng)釜溫度升至80℃，并在80℃保溫反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后將物料放出，冷卻結(jié)晶、過濾、干燥，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸60.8g；收率為98％，純度為99.2％。

(3)將62.0g(0.4mol)3-氨基-2-三氟甲基丙酸、80.3g(0.44mol)質(zhì)量濃度為20％的濃硝酸加入500mL三口反應(yīng)瓶，將反應(yīng)瓶溫度升至100℃，再將195g(0.6mol)質(zhì)量濃度為20％的氰酸鈉溶液在1h內(nèi)滴加入反應(yīng)瓶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3h，然后冷卻結(jié)晶、過濾干燥，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶粗品，最后經(jīng)過184g(4.0mol)無水乙醇重結(jié)晶，得到白色5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶晶體45.2g；收率為62％，純度為99.9％。

計算得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的總收率為58％。

實施例9

(1)將56.0g(0.40mol)2-三氟甲基丙烯酸和120mL三氯甲烷加入250mL四口反應(yīng)瓶中，在機械攪拌下混合均勻，然后將反應(yīng)瓶降溫至0℃，在流量計控制下緩慢通入溴化氫氣體38.9g(0.48mol)，氣體通完后，繼續(xù)反應(yīng)1h，然后停止冷卻，自然恢復(fù)室溫繼續(xù)反應(yīng)12h，旋蒸回收溶劑后，得到3-溴代-2-三氟甲基丙酸84.0g；收率為95％，純度為98.5％。

(2)氮氣保護下，將88.4g(0.4mol)3-溴代-2-三氟甲基丙酸緩慢倒入反應(yīng)釜，再加入300mL(2.16mol)氨水，密閉反應(yīng)系統(tǒng)，將反應(yīng)釜溫度升至80℃，并在80℃保溫反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后將物料放出，冷卻結(jié)晶、過濾、干燥，得到3-氨基-2-三氟甲基丙酸60.8g；收率為98％，純度為99.2％。

(3)將62.0g(0.4mol)3-氨基-2-三氟甲基丙酸、80.3g(0.44mol)質(zhì)量濃度為20％的濃鹽酸加入500mL三口反應(yīng)瓶，將反應(yīng)瓶溫度升至100℃，再將195g(0.6mol)質(zhì)量濃度為20％的氰酸鈉溶液在1h內(nèi)滴加入反應(yīng)瓶，滴加完畢后，保溫反應(yīng)3h，然后冷卻結(jié)晶、過濾干燥，得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶粗品，最后經(jīng)過186g(10.3mol)水重結(jié)晶，得到白色5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶晶體45.2g；收率為62％，純度為99.9％。

計算得到5-三氟甲基-5,6-二氫尿嘧啶的總收率為58％。

所公開的實施例的上述說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明。對這些實施例的多種修改對本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現(xiàn)。因此，本發(fā)明將不會被限制于本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一致的最寬的范圍。