本發(fā)明涉及天然藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種利用金屬還原劑由氧化苦參堿制備苦參堿的方法。

背景技術(shù)：

豆科植物苦參、苦豆子和山豆根都具有清熱解毒、祛風(fēng)殺蟲、利咽消腫等功效，物質(zhì)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)這些植物中含有不同程度的喹諾里西丁類生物堿，如苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、槐果堿等。其中，氧化苦參堿的含量最高。

氧化苦參堿，又名苦參素，分子式為C₁₅H₂₄N₂O₂，分子量為264.36。白色針形棱柱形晶體或白色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦。熔點(diǎn)207℃-208℃，易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、苯，難溶于乙醚。藥效學(xué)研究表明，氧化苦參堿具有利尿，抗乙型和丙型肝炎病毒，免疫調(diào)節(jié)等作用，此外，對(duì)肺癌、胃癌細(xì)胞誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖具有抑制作用。目前以氧化苦參堿為原料的藥物主要有苦參素注射液和苦參素膠囊等。

苦參堿分子式為C₁₅H₂₄N₂O，分子量為248.37。白色針狀或棱柱晶體，無臭，味苦?，F(xiàn)代藥理研究表明，苦參堿具有抗菌、抗病毒、抗寄生蟲、抗心律失常和抗癌等作用，臨床常用于治療細(xì)菌性痢疾和腸炎。目前以苦參堿為原料的藥物主要有苦參堿栓等。

苦參堿具有很高的藥用價(jià)值。目前，從豆科植物苦參、苦豆子和山豆根中提取分離苦參堿的專利技術(shù)主要用于制備氧化苦參堿和苦參堿。專利文獻(xiàn)CN102617575A公布了一種將苦參堿轉(zhuǎn)化為氧化苦參堿的方法，但未見有由氧化苦參堿制備苦參堿的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種由氧化苦參堿制備苦參堿的方法，對(duì)于生產(chǎn)苦參堿和氧化苦參堿的企業(yè)來說，可以實(shí)現(xiàn)兩個(gè)主要產(chǎn)品間的靈活轉(zhuǎn)換，以適應(yīng)市場(chǎng)對(duì)氧化苦參堿和苦參堿的需求變化，實(shí)現(xiàn)效益最大化。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種利用金屬還原劑由氧化苦參堿制備苦參堿的方法，其特征在于，包括如下步驟：

a. 將氧化苦參堿溶于含水50%-100%的強(qiáng)極性溶劑中；

b. 向溶液中加入金屬還原劑和電解質(zhì)，于40℃-100℃反應(yīng)0.5小時(shí)-8小時(shí)；

c. 減壓濃縮至50℃熱測(cè)相對(duì)密度為1.02～1.06；

d. 濃縮液采用極性2.0-4.5的不溶于水的有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取；

e. 萃取液經(jīng)蒸發(fā)、結(jié)晶、離心分離、干燥，得到白色晶體苦參堿。

步驟a中所述原料氧化苦參堿純度為65%-100%。這是本發(fā)明的一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)，采用本發(fā)明方法，即使使用較低純度的氧化苦參堿原料，也可以得到純度達(dá)到98.0%以上的苦參堿產(chǎn)品。

步驟a中所述含水50%-100%的強(qiáng)極性溶劑為水，或水和甲醇、乙醇中的任意一種或兩種的混合溶液，用量為氧化苦參堿的30倍-100倍。其中加入一定量的甲醇、乙醇可以達(dá)到很好的增溶作用，有利于氧化苦參堿原料，得到純度較低的氧化苦參堿原料的快速溶解。

步驟b中所述金屬還原劑的加入量與步驟a中氧化苦參堿加入量的摩爾比為0.5-5:1，優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為60℃-80℃，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)-4小時(shí)。

步驟b中所述金屬還原劑為堿金屬、堿土金屬、鋁、錫、鐵，以及這些金屬的合金及其鹽類中的任意一種或多種。

所述金屬的合金為鈉汞齊、鋅汞齊、鋁汞齊或鎂汞齊中的任意一種或多種，所述鹽類為這些金屬的硫酸鹽、鹽酸鹽或硝酸鹽中的任意一種或多種。

步驟b中所述電解質(zhì)為無機(jī)酸、無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽中的任意一種或多種，加入量與步驟a中氧化苦參堿加入量的摩爾比為0.1-1:1。優(yōu)選的，所述無機(jī)酸為鹽酸；無機(jī)酸鹽為無機(jī)酸的銨鹽、鐵鹽、鈉鹽、鈣鹽、鋇鹽、鉀鹽中的任意一種或多種；有機(jī)酸鹽為有機(jī)酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽中的任意一種或多種。

步驟b反應(yīng)原理方程式如下：

。

步驟c中所述減壓濃縮至50℃熱測(cè)相對(duì)密度為1.02～1.06的主要目的有兩個(gè)，其一是適度縮小溶液體積以利于下一步的萃取操作；其二是盡可能除去有機(jī)溶劑，以保證萃取效果、收率及所得到苦參堿產(chǎn)品純度。

步驟d中所述極性2.0-4.5的不溶于水的有機(jī)溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯中的任意一種或多種。采用這些有機(jī)溶劑可以取得最佳的萃取效果

步驟e中所述白色晶體苦參堿的純度為98.0%以上。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)。

1. 產(chǎn)品純度高：采用高效液相色譜面積歸一化法檢測(cè)所得產(chǎn)物，以干燥品計(jì)算，苦參堿純度可達(dá)98%以上。

2. 轉(zhuǎn)化率高：采用本發(fā)明提供的方法，可以使氧化苦參堿定量轉(zhuǎn)化為苦參堿，轉(zhuǎn)化收得率以摩爾數(shù)計(jì)算，可達(dá)96%以上。

3. 制備工藝簡(jiǎn)單、成本低廉，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

4. 對(duì)于生產(chǎn)氧化苦參堿的企業(yè)，采用本發(fā)明提供的方法，可以很容易實(shí)現(xiàn)由氧化苦參堿到苦參堿的轉(zhuǎn)化，以適應(yīng)市場(chǎng)對(duì)氧化苦參堿和苦參堿的需求變化。

附圖說明

圖1為苦參堿、氧化苦參堿對(duì)照品的高效液相色譜色譜（HPLC）圖（圖1a）及由實(shí)施例3得到的苦參堿樣品的高效液相色譜色譜（HPLC）圖（圖1b），保留時(shí)間在10.5min左右的為苦參堿的色譜峰，保留時(shí)間在20.6min左右的為氧化苦參堿的色譜峰，證明由實(shí)施例3得到的苦參堿樣品的純度；圖2為由實(shí)施例3得到的苦參堿樣品的¹H-NMR譜，圖3為由實(shí)施例3得到的苦參堿樣品的¹³C-NMR譜，證明產(chǎn)物為苦參堿。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明。

實(shí)施例1

將氧化苦參堿純品100g溶于水中，轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，加入40g二氯化錫，20g硫酸銨，于50℃下反應(yīng)4小時(shí)后，停止反應(yīng)，減壓濃縮至比重為1.03，用甲苯萃取；將萃取液減壓回收甲苯完全，加入丙酮熱熔、冷卻結(jié)晶，離心分離得到苦參堿精品91.5g，高效液相歸一化法測(cè)得純度為99.5%，氧化苦參堿轉(zhuǎn)化為苦參堿的轉(zhuǎn)化收得率以摩爾數(shù)計(jì)算為96.9%。

實(shí)施例2

將氧化苦參堿粗品（含氧化苦參堿75%）100g溶于50%乙醇中，轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，加入35g金屬鎂，20g醋酸鈉，于80℃下反應(yīng)6小時(shí)后，停止反應(yīng)，減壓濃縮至比重為1.03，用二甲苯萃??；將萃取液減壓回收二甲苯完全，加入丙酮熱熔、冷卻結(jié)晶，離心分離得到苦參堿精品72.3g，高效液相歸一化法測(cè)得純度為98.3%，氧化苦參堿轉(zhuǎn)化為苦參堿的轉(zhuǎn)化收得率以摩爾數(shù)計(jì)算為100.9%。

實(shí)施例3

將氧化苦參堿粗品（含氧化苦參堿65%）1600g溶于水中，轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，加入250g金屬鐵，500g氯化鈉，于60℃下反應(yīng)8小時(shí)后，停止反應(yīng)，減壓濃縮至比重為1.03，用甲苯萃取；將萃取液減壓回收甲苯完全，加入丙酮熱熔、冷卻結(jié)晶，離心分離得到苦參堿精品992.5g，高效液相歸一化法測(cè)得純度為99.0%，氧化苦參堿轉(zhuǎn)化為苦參堿的轉(zhuǎn)化收得率以摩爾數(shù)計(jì)算為100.6%。

對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行高效液相色譜（HPLC）分析，HPLC色譜條件為：以十八烷基鍵合相硅膠為固定相，甲醇-0.2%磷酸溶液（10:90，V/V）為流動(dòng)相，流速為1mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為205nm，柱溫為25-50℃。

圖1為苦參堿、氧化苦參堿對(duì)照品及由實(shí)施例3得到的苦參堿樣品的高效液相色譜（HPLC）圖。其中，圖1a為苦參堿、氧化苦參堿對(duì)照品的高效液相色譜圖，圖1b為由實(shí)施例3得到的苦參堿樣品的高效液相色譜圖。保留時(shí)間在10.5min左右的為苦參堿的色譜峰，保留時(shí)間在20.6min左右的為氧化苦參堿的色譜峰。

經(jīng)對(duì)由實(shí)施例3得到的苦參堿樣品，用高效液相色譜歸一化法（對(duì)應(yīng)圖1b）進(jìn)行純度測(cè)定，具體結(jié)果見表1。

表1、苦參堿樣品的高效液相色譜歸一化法結(jié)果

由表1可見，測(cè)得苦參堿的純度為99.27%。

圖2和圖3為由實(shí)施例3得到的苦參堿樣品的核磁共振圖譜，證明產(chǎn)物為苦參堿。其中，圖2為¹H-NMR圖譜（CDCl₃-d，400MHz），圖3為¹³C-NMR圖譜（CDCl₃-d，100MHz）。具體信號(hào)歸屬如下：

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¹H NMR（CDCl₃-d，400MHz）：4.40（dd，1H，J=12，4Hz，H-17e），3.82（dt，1H，J =8，8Hz，H-11），3.05（t，1H，J=12Hz，H-17a），2.81（m，2H， H-2e，H-10e），2.43（dt，1H，J=4，16Hz，H-14e），2.27（ddd，1H，J=4，8Hz，H-14a），2.09（m，2H，H-4e，H-7），1.98（m，3H，H-2a，H-10a，H-8e），1.66（m，1H，H-5），1.58（m，6H，H-9e，H-6，H-8a，H-12，H-13e），1.43（m，5H，H-3，H-4a，H-9a，H-13a）。

¹³C NMR（CDCl₃-d，100MHz）： 57.28（C-2），20.84（C-3），27.23（C-4），35.37（C-5），43.27（C-6），63.83（C-7），26.52（C-8），21.25（C-9），57.36（C-10），53.25（C-11），27.81（C-12），19.07（C-13），32.93（C-14），169.48（C-15），41.48（C-17）。

上述實(shí)施例僅為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，可以設(shè)計(jì)出很多其他的修改或優(yōu)化實(shí)施方式，這些修改或優(yōu)化實(shí)施方式將落在本申請(qǐng)公開的范圍之內(nèi)。