本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種用于制備16(s)-伊洛前列腺素的新中間體及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

伊洛前列素(iloprost)是一種人工合成的前列環(huán)素類似物。具有以下藥理學(xué)作用：抑制血小板聚集、血小板粘附及其釋放反應(yīng)；擴(kuò)張小動(dòng)脈與小靜脈；增加毛細(xì)血管密度以及降低微循環(huán)中存在的炎癥介質(zhì)如5-羥色胺或組胺所導(dǎo)致的血管通透性增加；促進(jìn)內(nèi)源性纖溶活性；抗炎作用，如抑制內(nèi)皮損傷后白細(xì)胞的粘附以及損傷組織中白細(xì)胞的聚集，并減少腫瘤壞死因子的釋放；吸入后可直接擴(kuò)張肺動(dòng)脈血管床，可持續(xù)降低肺動(dòng)脈壓力與肺血管阻力，增加心輸出量，使混合靜脈血氧飽和度得到明顯改善。伊洛前列素的臨床應(yīng)用主要治療中度原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。

伊洛前列素為非單一異構(gòu)體藥物(16(s)-iloprost:16(r)-iloprost＝1:1混合物)。據(jù)文獻(xiàn)biochim.biophys.acta1988,942,p220-226；prostaglandins1992,43,p255-261報(bào)導(dǎo)，其中16(r)-iloprost生物活性極低，主要起效部分為16(s)-iloprost。fda曾建議原研廠應(yīng)分離有效的單一異構(gòu)體作為新藥申請(qǐng)，但由于其單一異構(gòu)體合成難度極大，手性純度難于滿足要求，最終僅以混合物形式上市。

iloprost和16(s)-iloprost合成路線如下：

由手性中間體iv與tbs-coreylactone醛可以合成16(s)-iloprost，其中手性中間體iv通過(guò)以下途徑合成：丙酰氯與手性試劑合成得到苯甲基取代的惡唑烷酮，利用該試劑的高選擇性與1-碘-2-丁炔反應(yīng)得到取代的手性惡唑烷酮，后經(jīng)過(guò)三步反應(yīng)得到手性中間體iv，其中后三步反應(yīng)每一步均要經(jīng)過(guò)柱色譜純化才可以得到手性純度合格的中間體iv，整個(gè)過(guò)程條件復(fù)雜，耗時(shí)長(zhǎng)，效率低。

而rac-iv的合成較為簡(jiǎn)單，且只需要將反應(yīng)得到的rac-iv粗品經(jīng)過(guò)快速柱色譜純化后即可用于iloprost的合成。

因此，本領(lǐng)域需要開(kāi)發(fā)一種生產(chǎn)成本低，過(guò)程高效，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)的關(guān)鍵手性中間體化合物，以及使該中間體適用于合成16(s)-iloprost。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供本式i(4r)所示化合物的制備方法，此中間體可以合成16(s)-伊洛前列腺素。

在第一方面，本發(fā)明提供一種16(s)-伊洛前列腺素的合成方法，所述方法包括以下步驟：

1)在如下所示的兩階段重結(jié)晶中，從式i所示化合物的外消旋混合物中分離得到式i(4r)所示化合物；

和

2)利用步驟1)得到的式i(4r)所示化合物合成得到16(s)-伊洛前列腺素。

在具體的實(shí)施方式中，第一階段的重結(jié)晶包括以下步驟：

步驟a1：將中間體rac-i溶于醇類溶劑中，加熱溶解，自然冷卻降溫后，待有大量固體析出后，0-5度攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅真空干燥得一次結(jié)晶粗品；

步驟b1：將第一次結(jié)晶粗品溶于醇類溶劑中，加熱溶解，自然冷卻降溫后，待有大量固體析出后，0-5度攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅真空干燥得二次結(jié)晶粗品；

步驟c1：重復(fù)步驟b1重結(jié)晶過(guò)程至結(jié)晶中式i(4s):式i(4r)>99:1；和/或

第二階段的重結(jié)晶包括以下步驟：

步驟a2：將第一階段重結(jié)晶得到的結(jié)晶粗品的母液減壓濃縮至干，稱重，溶于甲醇中，加熱溶解，自然冷卻降溫后，加入式i(4r)晶種，待有大量固體析出后，0-5度攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅真空干燥得一次結(jié)晶粗品；

步驟b2：將一次結(jié)晶粗品溶于醇類溶劑中，加熱溶解，自然冷卻降溫后，待有大量固體析出后，0-5度攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅真空干燥得二次結(jié)晶粗品；

步驟c2：重復(fù)步驟b2重結(jié)晶過(guò)程至結(jié)晶中式i(4r):式i(4s)>99:1。

在具體的實(shí)施方式中，重結(jié)晶中所用的溶液濃度為0.2-0.25g/ml。

在具體的實(shí)施方式中，重結(jié)晶采用的醇是低級(jí)醇，例如c1-3醇，優(yōu)選甲醇或乙醇。

在具體的實(shí)施方式中，在第二階段的重結(jié)晶中，步驟a2中加入式i(4r)晶種誘導(dǎo)重結(jié)晶。

在第二方面，本發(fā)明提供一種式i(4r)的制備方法，在如下所示的兩階段重結(jié)晶中，從式i所示化合物的外消旋混合物中分離得到式i(4r)所示化合物：

在具體的實(shí)施方式中，第一階段的重結(jié)晶包括以下步驟：

步驟a1：將中間體rac-i溶于醇類溶劑中，加熱溶解，自然冷卻降溫后，待有大量固體析出后，0-5度攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅真空干燥得一次結(jié)晶粗品；

步驟b1：將第一次結(jié)晶粗品溶于醇類溶劑中，加熱溶解，自然冷卻降溫后，待有大量固體析出后，0-5度攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅真空干燥得二次結(jié)晶粗品；

步驟c1：重復(fù)步驟b1重結(jié)晶過(guò)程至結(jié)晶中式i(4s):式i(4r)>99:1；和/或

第二階段的重結(jié)晶包括以下步驟：

步驟a2：將第一階段重結(jié)晶得到的結(jié)晶粗品的母液減壓濃縮至干，稱重，溶于甲醇中，加熱溶解，自然冷卻降溫后，加入式i(4r)晶種，待有大量固體析出后，0-5度攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅真空干燥得一次結(jié)晶粗品；

步驟b2：將一次結(jié)晶粗品溶于醇類溶劑中，加熱溶解，自然冷卻降溫后，待有大量固體析出后，0-5度攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅真空干燥得二次結(jié)晶粗品；

步驟c2：重復(fù)步驟b2重結(jié)晶過(guò)程至結(jié)晶中式i(4r):式i(4s)>99:1。

在具體的實(shí)施方式中，重結(jié)晶中所用的溶液濃度為0.2-0.25g/ml。

在具體的實(shí)施方式中，重結(jié)晶采用的醇是低級(jí)醇，例如c1-3醇，優(yōu)選地甲醇或乙醇。

在具體的實(shí)施方式中，在第二階段的重結(jié)晶中，步驟a2中加入式i(4r)晶種誘導(dǎo)重結(jié)晶。

在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述方法還包括：

步驟d：將重結(jié)晶第一階段得到的結(jié)晶固體與重結(jié)晶第二階段得到的結(jié)晶母液回收，并如下所示在堿性溶液中消旋后酸化成式i所示化合物的外消旋混合物；

和

步驟e：將步驟d得到的式i所示化合物的外消旋混合物重復(fù)上述兩階段重結(jié)晶，從而自式i所示化合物的外消旋混合物中分離得到式i(4r)所示化合物。

應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附圖說(shuō)明

圖1顯示實(shí)施例1得到的式rac-i所示化合物的hplc圖譜；

圖2-1顯示了實(shí)施例2得到的結(jié)晶固體的hplc圖譜；

圖2-2顯示了實(shí)施例2得到的結(jié)晶母液的hplc圖譜；

圖3-1顯示了實(shí)施例3得到的結(jié)晶固體的hplc圖譜；

圖3-2顯示了實(shí)施例3得到的結(jié)晶母液的hplc圖譜；

圖4-1顯示了實(shí)施例4得到的結(jié)晶固體的hplc圖譜；

圖4-2顯示了實(shí)施例4得到的結(jié)晶母液的hplc圖譜；

圖5-1顯示了實(shí)施例5得到的結(jié)晶固體的hplc圖譜；

圖5-2顯示了實(shí)施例5得到的結(jié)晶母液的hplc圖譜；

圖6顯示了實(shí)施例6得到的結(jié)晶固體的hplc圖譜；

圖7顯示了實(shí)施例7得到的結(jié)晶固體的hplc圖譜；

圖8顯示了實(shí)施例8得到的結(jié)晶固體的hplc圖譜；

圖9顯示了式i(4r)所示化合物的nmr圖譜；

圖10顯示了式i(4s)所示化合物的nmr圖譜。

具體實(shí)施方式

發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，出乎意料地發(fā)現(xiàn)采用重結(jié)晶的方法并且利用特定的重結(jié)晶溶劑和控制結(jié)晶溶液的濃度能夠分別從式i所示外消旋體的溶液中結(jié)晶得到式i(4s)所示化合物和式i(4r)所示化合物，從而無(wú)需使用手性中間體iv就可以得到合成16(s)-iloprost的關(guān)鍵手性中間體i(4r)。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。

如本文的背景部分所述，伊洛前列素為16(s)-iloprost和16(r)-iloprost的1:1混合物，其中主要起效部分為16(s)-iloprost。然而，在現(xiàn)有技術(shù)中，無(wú)論是將伊洛前列素進(jìn)行拆分，還是合成手性中間體iv，再合成得到16(s)-iloprost均存在工藝條件復(fù)雜、耗時(shí)長(zhǎng)、效率低、成本高等技術(shù)上的難題。

為此，本發(fā)明提供了通過(guò)溶劑重結(jié)晶得到式i(4r)所示化合物的方法，此中間體可以合成16(s)-伊洛前列腺素。該制備方法的優(yōu)勢(shì)在于不使用手性中間體iv就可以合成得到關(guān)鍵的手性中間體i(4r)，進(jìn)而得到16(s)-iloprost。該方法合成簡(jiǎn)單，節(jié)省手性試劑的使用，可以縮短16(s)-iloprost合成步驟，提高合成效率，降低生產(chǎn)成本。

具體地說(shuō)，本發(fā)明提供一種式i(4r)所示化合物的制備方法，所述方法進(jìn)行兩階段的重結(jié)晶，其中在第一階段重結(jié)晶中，從式i所示化合物的外消旋混合物中先除去式i(4s)所示化合物，然后在第二階段的重結(jié)晶中分離得到式i(4r)所示化合物。具體方法如以下流程所示：

在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明方法的第一階段的重結(jié)晶包括以下步驟：

步驟a：將中間體rac-i溶于醇類溶劑中，加熱溶解，自然冷卻降溫后，待有大量固體析出后，0-5度攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅真空干燥得一次結(jié)晶粗品；

步驟b：將第一次結(jié)晶粗品溶于醇類溶劑中，加熱溶解，自然冷卻降溫后，待有大量固體析出后，0-5度攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅真空干燥得二次結(jié)晶粗品；

步驟c：重復(fù)步驟b重結(jié)晶過(guò)程至結(jié)晶中式i(4s):式i(4r)>99:1。

在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明方法的第二階段的重結(jié)晶包括以下步驟：

步驟a：將第一階段重結(jié)晶得到的結(jié)晶粗品的母液減壓濃縮至干，稱重，溶于甲醇中，加熱溶解，自然冷卻降溫后，加入式i(4r)晶種，待有大量固體析出后，0-5度攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅真空干燥得一次結(jié)晶粗品；

步驟b：將一次結(jié)晶粗品溶于醇類溶劑中，加熱溶解，自然冷卻降溫后，待有大量固體析出后，0-5度攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅真空干燥得二次結(jié)晶粗品；

步驟c：重復(fù)步驟b重結(jié)晶過(guò)程至結(jié)晶中式i(4r):式i(4s)>99:1。

本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，重結(jié)晶的結(jié)果受到各種因素的影響，例如所用溶液的濃度、所用具體的溶劑以及具體的操作步驟等等。不同的工藝參數(shù)會(huì)造成重結(jié)晶產(chǎn)生截然不同的結(jié)果，甚至無(wú)法得到結(jié)晶固體或者不需要的結(jié)晶固體。例如，對(duì)于包含一對(duì)對(duì)映體的外消旋混合物，不合適的重結(jié)晶條件會(huì)使得兩種對(duì)映體同時(shí)析出，或者不析出，從而無(wú)法得到單一的對(duì)映體。

例如，在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明方法的重結(jié)晶所用的溶液濃度為0.2-0.25g/ml。在另一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明方法的重結(jié)晶利用的醇是低級(jí)醇，例如c1-3醇。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述低級(jí)醇是甲醇或乙醇。在具體的實(shí)施方式中，在本發(fā)明方法的第二階段的重結(jié)晶中，步驟a中需要加入式i(4r)晶種誘導(dǎo)重結(jié)晶。

在式i(4r)所示化合物的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從式i(4r)所示化合物制備16(s)-iloprost，從而無(wú)需手性中間體iv。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉從式i(4r)所示化合物制備16(s)-iloprost的過(guò)程。

本發(fā)明方法創(chuàng)造性地通過(guò)兩階段的重結(jié)晶將式i所示化合物的外消旋混合物拆分成相應(yīng)的異構(gòu)體，式i(4r)所示化合物和式i(4s)所示化合物。在利用式i(4r)所示化合物制備得到16(s)-iloprost后，本發(fā)明人進(jìn)一步地將得到的式i(4s)所示化合物以及式i(4r)所示化合物重結(jié)晶過(guò)程中得到的結(jié)晶母液重新消旋得到式i所示化合物的外消旋混合物，隨后得到的式i所示化合物的外消旋混合物可以再次通過(guò)兩階段的重結(jié)晶拆分成相應(yīng)的異構(gòu)體，式i(4r)所示化合物和式i(4s)所示化合物。得到的式i(4r)所示化合物可以進(jìn)一步制備得到16(s)-iloprost，從而顯著提高了式i所示化合物的利用率。

在具體的實(shí)施方式中，將式i(4s)所示化合物以及式i(4r)所示化合物重結(jié)晶過(guò)程中得到的結(jié)晶母液重新消旋得到式i所示化合物的外消旋混合物的方法包括：

步驟d：將重結(jié)晶第一階段得到的結(jié)晶固體與重結(jié)晶第二階段得到的結(jié)晶母液回收，并如下所示在堿性溶液中消旋后酸化成式i所示化合物的外消旋混合物；

和

步驟e：將步驟d得到的式i所示化合物的外消旋混合物重復(fù)上述兩階段重結(jié)晶，從而自式i所示化合物的外消旋混合物中分離得到式i(4r)所示化合物。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明涉及一種結(jié)構(gòu)如式i化合物的制備方法，此中間體可以合成16(s)-伊洛前列腺素。該制備方法的優(yōu)勢(shì)在于不使用手性中間體iv就可以合成得到關(guān)鍵的手性中間體i(4r),該方法合成簡(jiǎn)單，節(jié)省手性試劑的使用，可以縮短16(s)-iloprost合成步驟，提高合成效率，降低生產(chǎn)成本。

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。反應(yīng)中用到的試劑和原材料均為市售可得或可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備得到。

實(shí)施例1

式rac-i所示化合物的制備

將側(cè)鏈rac-iv所示化合物255.2g(1.10mol)溶于二氯甲烷1020ml中，攪拌溶清，冰鹽浴降溫至-5度，滴加30％氫氧化鈉溶液149.4g(1.12mol)，反應(yīng)液變渾濁，繼續(xù)攪拌15分鐘后，在-5度下滴加tbs-coreylactone醛284.0g(1.0mol)和二氯甲烷1420ml的混合液，約20分鐘滴加完畢，繼續(xù)在0度下反應(yīng)45分鐘，后處理：將反應(yīng)液倒入10％檸檬酸水溶液中分層，有機(jī)層用飽和鹽水洗2次，水層合并用二氯甲烷提取2次，有機(jī)層合并，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得油狀物,油狀物上硅膠柱純化，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮得白色固體rac-i粗品310.0g(收率79.5％)。

hplc檢測(cè)：4r:4s＝50.94:49.06(見(jiàn)附圖1)

實(shí)施例2

式rac-i的重結(jié)晶(第一次)

將實(shí)施例1得到的rac-i粗品100.0g溶于無(wú)水乙醇450.0ml，加熱溶清，自然冷卻降溫至室溫析晶，至有大量固體析出后，降溫至0-5度繼續(xù)攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅少量無(wú)水乙醇淋洗，減壓真空干燥得白色固體一次結(jié)晶粗品45.0g(收率45.0％)。結(jié)晶母液減壓濃縮得油狀物。

hplc檢測(cè)：一次結(jié)晶固體4r:4s＝12.15:87.85(見(jiàn)附圖2-1)

結(jié)晶母液油狀物4r:4s＝76.99:23.01(見(jiàn)附圖2-2)

實(shí)施例3

式i(4s)的重結(jié)晶(第二次)

將實(shí)施例2得到的結(jié)晶固體45.0g溶于無(wú)水乙醇202.5ml，加熱溶清，自然冷卻降溫至室溫析晶，至有大量固體析出后，降溫至0-5度繼續(xù)攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅少量無(wú)水乙醇淋洗，減壓真空干燥得白色固體二次結(jié)晶粗品36.9g(收率82.0％)。

hplc檢測(cè)：二次結(jié)晶固體4r:4s＝2.5:97.5(見(jiàn)附圖3-1)

結(jié)晶母液油狀物4r:4s＝68.38:31.62(見(jiàn)附圖3-2)

實(shí)施例4

式i(4s)的重結(jié)晶(第三次)

將實(shí)施例3得到的結(jié)晶固體36.9g溶于無(wú)水乙醇184.5ml，加熱溶清，自然冷卻降溫至室溫析晶，至有大量固體析出后，降溫至0-5度繼續(xù)攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅少量無(wú)水乙醇淋洗，減壓真空干燥得白色固體三次結(jié)晶34.3g(收率93.0％)。

hplc檢測(cè)：三次結(jié)晶固體4r:4s＝1.31:98.69(見(jiàn)附圖4-1)

結(jié)晶母液油狀物4r:4s＝25.22:74.78(見(jiàn)附圖4-2)

實(shí)施例5

式i(4s)的重結(jié)晶(第四次)

將實(shí)施例4得到的結(jié)晶固體34.3g溶于無(wú)水乙醇171.5ml，加熱溶清，自然冷卻降溫至室溫析晶，至有大量固體析出后，降溫至0-5度繼續(xù)攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅少量無(wú)水乙醇淋洗，減壓真空干燥得白色固體三次結(jié)晶31.5g(收率91.8％)。

hplc檢測(cè)：三次結(jié)晶固體4r:4s＝0:100(見(jiàn)附圖5-1)

結(jié)晶母液油狀物4r:4s＝3.67:96.33(見(jiàn)附圖5-2)

實(shí)施例6

結(jié)晶母液重結(jié)晶以分離式i(4r)(第一次)

將實(shí)施例2中結(jié)晶母液油狀(4r:4s＝76.99：23.01)50.0g溶于無(wú)水甲醇250.0ml，加熱溶清，自然冷卻降溫至室溫，加入晶種(i(4r))0.1g，緩慢攪拌析晶，至有大量固體析出后，降溫至0-5度繼續(xù)攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅少量無(wú)水甲醇淋洗，減壓真空干燥得白色固體一次結(jié)晶28.0g(收率56.0％)。

hplc檢測(cè)：一次結(jié)晶固體4r:4s＝93.05:6.95(見(jiàn)附圖6)

實(shí)施例7

結(jié)晶母液分離式i(4r)重結(jié)晶(第二次)

將實(shí)施例6得到的結(jié)晶固體28.0g溶于無(wú)水乙醇140.0ml，加熱溶清，自然冷卻降溫至室溫析晶，至有大量固體析出后，降溫至0-5度繼續(xù)攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅少量無(wú)水乙醇淋洗，減壓真空干燥得白色固體一次結(jié)晶22.5g(收率80.4％)。

hplc檢測(cè)：二次結(jié)晶固體4r:4s＝97.46：2.54(見(jiàn)附圖7)

實(shí)施例8

結(jié)晶母液分離式i(4r)重結(jié)晶(第三次)

將實(shí)施例7得到的結(jié)晶固體22.5g溶于無(wú)水乙醇112.5ml，加熱溶清，自然冷卻降溫至室溫析晶，至有大量固體析出后，降溫至0-5度繼續(xù)攪拌30-60分鐘后，過(guò)濾，濾餅少量無(wú)水乙醇淋洗，減壓真空干燥得白色固體一次結(jié)晶20.3g(收率90.2％)。

hplc檢測(cè)：三次結(jié)晶固體4r:4s＝99.07:0.93(見(jiàn)附圖8)

4r構(gòu)型¹h-nmr(cdcl3)δ-0.043-0(dm,6h),δ0.812-0.826(s,9h),δ1.138-1.156(d,3h)(4r-ch3),δ1.709-1.722(s,3h),δ2.371-2.804(m,9h),δ4.008-4.024(dm,1h),δ4.922(m,1h),6.202-6.243(d,1h),6.580-6.640(m,1h)。(見(jiàn)附圖9)

4s構(gòu)型¹h-nmr(cdcl3)δ-0.023-0.019(dm,6h),δ0.831-0.845(s,9h),δ1.152-1.170(d,3h)(4s-ch3),δ1.734-1.746(s,3h),δ2.377-2.802(m,9h),δ4.027-4.042(dm,1h),δ4.922(m,1h),6.229-6.269(d,1h),6.602-6.662(m,1h)。(見(jiàn)附圖10)

實(shí)施例9

式i(4r)所示化合物和/或式i(4s)所示化合物在堿性溶液中消旋后酸化成式i(rac)化合物，回收再利用。

取實(shí)施例5得到的結(jié)晶固體(4s:4r＝100:0)10.0g加入反應(yīng)瓶，加入甲苯500.0ml、dbu8.0g，升溫至50-55度反應(yīng)4-6小時(shí)，hplc檢測(cè)消旋程度不再變化。后處理：反應(yīng)液冷卻至室溫后，將反應(yīng)液傾入冰的飽和氯化銨溶液中攪拌10分鐘，水溶液ph＝6，分層，水層繼續(xù)用甲苯提取2-3次至產(chǎn)物提取完全，合并有機(jī)層，依次水洗，飽和鹽水洗，分層，有機(jī)層無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓至干，上硅膠柱純化得目標(biāo)產(chǎn)物7.6g(收率76.0％)

hplc檢測(cè)：結(jié)晶固體4r:4s＝46.8：53.2

取實(shí)施例8得到的結(jié)晶固體(4s:4r＝0.93:99.07)10.0g加入反應(yīng)瓶，加入甲苯500.0ml、dbu8.0g，升溫至50-55度反應(yīng)4-6小時(shí)，hplc檢測(cè)消旋程度不再變化。后處理：反應(yīng)液冷卻至室溫后，將反應(yīng)液傾入冰的飽和氯化銨溶液中攪拌10分鐘，水溶液ph＝6，分層，水層繼續(xù)用甲苯提取2-3次至產(chǎn)物提取完全，合并有機(jī)層，依次水洗，飽和鹽水洗，分層，有機(jī)層無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓至干，上硅膠柱純化得目標(biāo)產(chǎn)物6.8g(收率68.0％)

hplc檢測(cè)：結(jié)晶固體4r:4s＝55.7:44.3

對(duì)比例1

發(fā)明人重復(fù)了實(shí)施例2和實(shí)施例6，其區(qū)別在于利用丙酮而非乙醇進(jìn)行rac-i粗品的重結(jié)晶，結(jié)果沒(méi)有固體析出。

對(duì)比例2

發(fā)明人重復(fù)了實(shí)施例2，其區(qū)別在于將結(jié)晶溶液的濃度控制在0.15g/ml進(jìn)行重結(jié)晶，結(jié)果沒(méi)有固體析出。

對(duì)比例3

發(fā)明人重復(fù)了實(shí)施例2，其區(qū)別在于將結(jié)晶溶液的濃度控制在0.30g/ml進(jìn)行重結(jié)晶，結(jié)果有白色固體析出。但hplc檢測(cè)析出的固體發(fā)現(xiàn)，式i(4r)所示化合物和式i(4s)所示化合物的比例與實(shí)施例1得到的rac-i粗品幾乎相同。說(shuō)明式i(4r)所示化合物和式i(4s)所示化合物同時(shí)析出。

在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。