本發(fā)明涉及西藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種關(guān)于普拉克索雜質(zhì)C的合成方法。
背景技術(shù)：
普拉克索（Pramipexole），被用來治療特發(fā)性帕金森病的體征和癥狀，普拉克索是一種非麥角類多巴胺激動劑。體外研究顯示，普拉克索對D2受體的特異性較高并具有完全的內(nèi)在活性，對D3受體的親和力高于D2和D4受體。普拉克索口服吸收迅速完全。
普拉克索結(jié)構(gòu)式
混合異構(gòu)體(6S)-6-氮[3-(6S)-2-氨基-4，6-四氫1,3-苯并噻唑-6-基)-1-乙基-2-甲基丙基]-4,5,6,7-四氫1,3-苯并噻唑-2，6-二胺{mixture of diastereoisomers of (6s)-6-N-[3-[(6S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl]-1-ethyl-2-methylpropyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine}是普拉克索成品中所含有的雜質(zhì)之一（雜質(zhì)C），該雜質(zhì)已被列入歐盟檢測標(biāo)準(zhǔn)中。目前該雜質(zhì)C沒有市售標(biāo)準(zhǔn)品，其定制合成價格大約是￥38000/50mg，售價極高。
中國專利申請：201410498904.1中，公開了普拉克索雜質(zhì)C的制備方法，其合成路線如下：
該方法在合成過程中需要金屬催化的高壓氫化反應(yīng)，其反應(yīng)環(huán)境苛刻，且具有一定的危險性。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對上述問題，本發(fā)明提出了一種合成普拉克索雜質(zhì)C的新方法，可以在較為溫和的反應(yīng)條件下、安全、有效的合成普拉克索雜質(zhì)C。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為，一種關(guān)于普拉克索雜質(zhì)C的合成方法包括以下步驟：
（1）采用2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)與(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)發(fā)生酸胺縮合反應(yīng)，得到N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-戊酰胺(Ⅴ)；
（2）化合物V經(jīng)還原反應(yīng)生成1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)后，再氧化得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)；
（3）化合物Ⅶ與(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)經(jīng)還原胺化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。
所述酸胺縮合?；磻?yīng)，是指將羧酸與胺經(jīng)縮合反應(yīng)生成酰胺。
上述縮合反應(yīng)中，所用縮合劑可以選自DCC、DIC、EDCI、HBTU、HATU、TBTU中的一種或多種組合。
進一步，步驟（1）中使用的堿選自有機堿。
進一步，步驟（1）中使用的堿選自三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。
進一步，步驟（1）所用溶劑為非質(zhì)子極性溶劑。
進一步，步驟（1）所用溶劑選自四氫呋喃、二甲亞砜、DMF中的一種或多種組合。
進一步，步驟（2）中所述還原反應(yīng)中，還原劑選自硼烷四氫呋喃、硼烷二甲硫醚、四氫鋁鋰中的一種或多種組合。
進一步,所述步驟（1）中按重量份計2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)： (S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)=1:(1.4～1.7）。當(dāng)然，亦可換算成摩爾用量比使用。
本發(fā)明還原反應(yīng)中，所用還原劑都是先還原獨立羰基（至少一個當(dāng)量的還原劑），再還原酰胺羰基（至少兩個當(dāng)量的還原劑），所以反應(yīng)需要3--8當(dāng)量的還原劑。因結(jié)構(gòu)不同其還原程度也不一樣。過量的還原劑也不會對產(chǎn)物造成影響，但基于成本考量，可以適當(dāng)選擇還原劑用量。
進一步，步驟（2）中還原反應(yīng)中所用溶劑為四氫呋喃、二惡烷、乙二醇二甲醚中的一種或多種組合。
本發(fā)明步驟（2）中所述的氧化反應(yīng)，為氧化成酮反應(yīng)，實質(zhì)是將前一步的還原產(chǎn)物氧化生成酮?？梢园凑罩俅佳趸赏某Ｒ?guī)反應(yīng)進行。
本發(fā)明一個具體實施方式中，氧化劑選自氯鉻酸吡啶（PCC）、重鉻酸吡啶鎓（PDC）、戴斯-馬丁氧化劑、DMSO-親電試劑。
其中，DMSO在親電試劑作用下活化，所述親電試劑可以選自草酰氯、碳二亞胺、SO3·Py絡(luò)合物，若選用上述試劑，依次為Swern氧化、Pfitzener-Moffatt氧化、Parikh-Doering氧化。
進一步，步驟（2）所述氧化反應(yīng)中，溶劑選自二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃中一種或多種。
本發(fā)明所述還原胺化反應(yīng)，又稱鮑奇還原（Borch reduction，區(qū)別于伯奇Birch還原反應(yīng)），是一種簡便的把醛酮轉(zhuǎn)換成胺的方法。反應(yīng)通常在弱酸條件下進行，弱酸條件一方面使羰基質(zhì)子化增強了親電性促進了反應(yīng)，另一方面也避免了胺過度質(zhì)子化造成親核性下降的發(fā)生。
進一步，所述步驟（3）中，所用還原劑選自硼氫化物。本發(fā)明一個具體實施方式中選用三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉中的一種或多種組合。
進一步，所述步驟（3）中，使用的酸為弱酸，進一步選自醋酸、苯磺酸、對甲苯磺酸。
進一步，步驟（3）所需溶劑為四氫呋喃、二惡烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種組合。
進一步，步驟（3）中按重量份計，1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)：(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)=(1.45～1.7):1。當(dāng)然，亦可換算成摩爾用量比使用。
本發(fā)明中各步驟的反應(yīng)溫度，可以通過常規(guī)的實驗篩選獲得適宜的范圍，通?？紤]的指標(biāo)有收率、純度、成本等因素。
本發(fā)明一個具體實施方式中，步驟（1）中反應(yīng)溫度為10℃～50℃，可以是10～15℃，15～25℃，25～30℃，30～40℃，40～50℃等。
步驟（2）還原反應(yīng)溫度選自50℃～100℃，可以是50～60℃，60～70℃，70～80℃，80～90℃，90～100℃等。
步驟（2）中氧化反應(yīng)溫度為-70℃～60℃，可以是-70～-50℃，-50～0℃，0～4℃，5～10℃，10～15℃，15～25℃，25～30℃，30～40℃，40～50℃，50～60℃等。其中，Swern氧化反應(yīng)的溫度一般在-70℃，但目前有人報道在-50℃時亦可實現(xiàn)反應(yīng)。
步驟（3）中，反應(yīng)溫度為20℃～60℃，可以是20～25℃，25～30℃，30～40℃，40～50℃，50～60℃。
各步驟反應(yīng)時間范圍可以通過跟蹤監(jiān)測或常規(guī)的條件篩選獲知。
本發(fā)明反應(yīng)完成后，還可以包括常規(guī)的純化手段，如萃取、柱層析等方式。
采用本發(fā)明所屬的方法制備普拉克索雜質(zhì)C工藝簡單、易于操作，各步反應(yīng)條件溫和、原料易得、成本低、制備周期短、安全性高，提供了一種更加可行的普拉克索雜質(zhì)C制備新工藝。
附圖說明
圖1本發(fā)明制備產(chǎn)品的核磁圖。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明做進一步的詳細描述。
以下實施例均采用如下流程中部分流程進行：
本發(fā)明2-甲基-3-氧代戊酸為已知化合物，可以通過購買相關(guān)產(chǎn)品獲得，亦可以通過現(xiàn)有方法制備獲得。如本發(fā)明中，式III化合物采用如下途徑制備得到：
3-氧代戊酸甲酯(Ⅰ)與碘甲烷在堿性條件下反應(yīng)得到2-甲基-3-氧代戊酸甲酯(Ⅱ)；2-甲基-3-氧代戊酸甲酯(Ⅱ)水解得到2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)。
當(dāng)然，實際操作過程中不限制按照上述路徑以外的方式獲得2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)。
實施例1：一種關(guān)于普拉克索雜質(zhì)C的合成方法包括以下步驟：
①稱取1.5g 2-甲基-3-氧代戊酸、1.9g (S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑及2.3g三乙胺置于100mL單口瓶中，加入20mL DMF攪拌均勻，然后加入5.2g HBTU。反應(yīng)體系室溫攪拌3h。反應(yīng)完畢后加入50mL水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后所得殘余物柱層析得2.4g淡黃色固體，產(chǎn)率為74.1%；
②稱取1.2g N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-戊酰胺于50mL單口瓶中，加入20mL四氫呋喃攪拌溶解，然后緩慢加入5.3mL硼烷二甲硫醚的四氫呋喃溶液(2M)，上述反應(yīng)混合物在氮氣保護下回流過夜，反應(yīng)完畢后反應(yīng)體系旋干，向殘余物中加入5mL約6M的鹽酸并攪拌半h，乙酸乙酯萃取兩次，有機相棄置不用，水相用氫氧化鈉調(diào)至pH為10，再次用乙酸乙酯萃取三次，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得0.8g淡黃色固體，產(chǎn)率為69.6%；
③稱取0.5g 1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇于50mL單口瓶中，加入10mL二氯甲烷溶解，然后分批加入1.6g戴斯-馬丁氧化劑。加料完畢后于室溫攪拌過夜。反應(yīng)完畢后向反應(yīng)液中加入50mL飽和碳酸鈉水溶液并攪拌10min，用二氯甲烷萃取三次，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后所得殘余物柱層析得0.36g淡黃色固體。產(chǎn)率為72.6%；
④稱取267mg 1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮及169mg (S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑于25mL單口瓶中，加入10mL 1,2-二氯乙烷攪拌均勻，然后再依次加入17mg對甲苯磺酸及424mg三乙酰氧基硼氫化鈉，上述反應(yīng)混合物于30℃反應(yīng)過夜，反應(yīng)完畢后向反應(yīng)液中加入20mL飽和碳酸鈉水溶液并攪拌10min，用二氯甲烷萃取三次，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后所得殘余物柱層析得280mg淡黃色固體，產(chǎn)率為66.7%。
目標(biāo)化合物檢測數(shù)據(jù)：
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.78-0.85 (3H, m,), 0.87-0.95 (3H, m,), 1.23-1.40 (3H, m,), 1.47-1.49 (2H, m,), 1.73-1.77 (2H, m,), 1.88-1.91 (2H, m,), 2.19-2.23 (2H, m), 2.33-2.43 (5H, m), 2.62-2.78 (5H, m), 2.91-2.93 (1H, m), 6.60-6.61(4H, m).
EM（計算值）：420.2；MS(ESI) m/e (M+1H)+：421.2。
實施例2：一種關(guān)于普拉克索雜質(zhì)C的合成方法包括以下步驟：
①2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)與(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)縮合得到N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-戊酰胺(Ⅴ)，所需縮合劑選用HBTU、所需堿為三乙胺、所用溶劑為DMF、反應(yīng)溫度為30℃、時間為3.5h,按重量份計2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ): (S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)=1: 1.4；
②N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-戊酰胺(Ⅴ)還原得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)，還原劑選用硼烷二甲硫醚、所用溶劑為四氫呋喃、反應(yīng)溫度為75℃、反應(yīng)時間為15h；
③1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)氧化得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)，所用氧化劑為戴斯-馬丁氧化劑、所需溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時間為13h；
④1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)與(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)經(jīng)還原胺化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(6R)-N6-(1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基))-2-甲基戊烷-3基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2,6-二胺(C)，所需催化量的酸采用對甲苯磺酸、所用還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉、所用溶劑采用二氯乙烷、反應(yīng)溫度為40℃、反應(yīng)時間為16h, 按重量份計，1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)：(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)=1.45:1。
實施例3: 一種關(guān)于普拉克索雜質(zhì)C的合成方法包括以下步驟：
①2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)與(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)縮合得到N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-戊酰胺(Ⅴ)，所需縮合劑選用DCC、所需堿為N,N-二異丙基乙胺、所用溶劑為二甲亞砜、反應(yīng)溫度為50℃、時間為1h,按重量份計2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ): (S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)=1: 1.6；
②N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-戊酰胺(Ⅴ)還原得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)，還原劑選用四氫鋁鋰、所用溶劑為乙二醇二甲醚、反應(yīng)溫度為100℃、反應(yīng)時間為6h；
③1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)氧化得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)，所用氧化劑為PDC、所需溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時間為8h；
④1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)與(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)經(jīng)還原胺化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(6R)-N6-(1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基))-2-甲基戊烷-3基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2,6-二胺(C)，所需催化量的酸采用苯磺酸、所用還原劑為硼氫化鈉、所用溶劑采用四氫呋喃、反應(yīng)溫度為60℃、反應(yīng)時間為8h, 按重量份計，1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)：(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)=1.6:1。
實施例4：一種關(guān)于普拉克索雜質(zhì)C的合成方法包括以下步驟：
①2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)與(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)縮合得到N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-戊酰胺(Ⅴ)，所需縮合劑選用HATU與DIC的組合、所需堿為三乙胺與N,N-二異丙基乙胺的組合，所用溶劑為DMF與二甲亞砜的組合、反應(yīng)溫度為10℃、時間為6h, ,按重量份計2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ): (S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)=1: 1.7；
②N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-戊酰胺(Ⅴ)還原得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)，還原劑選用硼烷二甲硫醚與四氫鋁鋰的組合、所用溶劑為二惡烷與乙二醇二甲醚的組合、反應(yīng)溫度為50℃、反應(yīng)時間為24h；
③1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)氧化得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)，所用氧化劑為戴斯-馬丁氧化劑與PCC的組合、所需溶劑為三氯甲烷與二氯甲烷的組合，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時間為18h；
④1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)與(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)經(jīng)還原胺化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(6R)-N6-(1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基))-2-甲基戊烷-3基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2,6-二胺(C)，所需催化量的酸采用對甲苯磺酸與醋酸的組合、所用還原劑為氰基硼氫化鈉與硼氫化鈉的組合、所用溶劑采用乙醇與異丙醇的組合、反應(yīng)溫度為20℃、反應(yīng)時間為24h,按重量份計，1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)：(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)=1.7:1。
實施例5：與實施例1基本相似，其不同之處在于：所述步驟③采用Swern氧化法,反應(yīng)溫度為-70℃。
實施例6：一種關(guān)于普拉克索雜質(zhì)C的合成方法,包括以下步驟：
①2-甲基-3-氧代戊酸(Ⅲ)與(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)縮合得到N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-戊酰胺(Ⅴ)，反應(yīng)在堿性溶液中通過縮合劑作用進行；
②N-((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-3-戊酰胺(Ⅴ)還原得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)，反應(yīng)在溶劑中通過還原劑作用進行；
③1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊醇(Ⅵ)氧化得到1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)，反應(yīng)在溶劑中在氧化劑作用下進行；
④1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基)-2-甲基-3-戊酮(Ⅶ)與(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(Ⅳ)經(jīng)還原胺化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(6R)-N6-(1-(((S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)氨基))-2-甲基戊烷-3基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2,6-二胺(C)，反應(yīng)在溶劑中在酸的催化作用下與還原劑反應(yīng)。
實施例7：與實施例6基本相似，其不同之處在于：所述步驟③采用Swern氧化法,反應(yīng)溫度為-70℃。
以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在本發(fā)明的精神和原則內(nèi)可以有各種更改和變化，這些等同的變型或替換等，均包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。