本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說(shuō)是涉及非布索坦2－甲基咪唑鹽及其制備方法和包含其的藥物組合物。

背景技術(shù)：

非布索坦(又名：非布司他，結(jié)構(gòu)如下所示)是非嘌呤型的黃嘌呤氧化還原酶(XOR)的選擇性抑制劑，由日本帝人株式會(huì)社研制，2008年4月EMEA批準(zhǔn)上市，2009年2月FDA批準(zhǔn)上市。該藥物能夠有效抑制XOR的活性，可減少嘌呤向尿酸的轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到降低體內(nèi)尿酸的水平，達(dá)到治療痛風(fēng)的目的。

非布索坦與別嘌呤醇相比，對(duì)XOR的抑制作用不受酶的氧化還原狀態(tài)影響，對(duì)氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用；同時(shí)，該藥物具有高度的選擇性，在高達(dá)100μM的濃度下，對(duì)涉及體內(nèi)嘌呤和嘧啶代謝的其它酶的活性沒(méi)有影響，具有更強(qiáng)的活性。

非布索坦存在多種晶型，亦有諸多文章和專(zhuān)利報(bào)道。非布索坦的晶型在不同條件下可以相互轉(zhuǎn)化，穩(wěn)定性差；同時(shí)，其在水中的溶解度很低，在制劑和晶型質(zhì)量控制方面具有一定的難度，因此增加了該產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的技術(shù)難度。

成鹽技術(shù)是解決難溶藥物的一種重要方法，含有羧酸基團(tuán)的藥物常常形成鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽等，還有少數(shù)的與哌嗪、葡甲胺、二乙胺等有機(jī)堿形成鹽，用以改善藥物活性成分的理化性質(zhì)和生物利用度，擴(kuò)大活性藥物原料形態(tài)范圍。

2－甲基咪唑是一種常用的有機(jī)堿，其急性毒性(LD₅₀)為1400m克/k克(小鼠口服)，480m克/k克(大鼠腹膜)，安全性好。采用2－甲基咪唑與非布索坦成鹽，可以解決非布索坦晶型易相互轉(zhuǎn)化、溶解度低等問(wèn)題，同時(shí)本發(fā)明的非布索坦2－甲基咪唑鹽不易形成水合物和溶劑化物，因此開(kāi)發(fā)新的可藥用的非布索坦2－甲基咪唑鹽，能夠促進(jìn)非布索坦產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一個(gè)目的是針對(duì)非布索坦溶解度低和晶型控制難的技術(shù)難題，提供一種可以藥用的非布索坦2－甲基咪唑鹽及其晶型體。

本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種操作簡(jiǎn)單制備非布索坦2－甲基咪唑鹽的方法。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：

一種非布索坦2－甲基咪唑鹽，其化學(xué)式如I所示：

可選的，本發(fā)明中，所述非布索坦2－甲基咪唑鹽的晶體的空間群為三斜晶系，軸長(zhǎng)α＝104.4±0.2°，β＝106.7±0.2°，γ＝94.7±0.2°。

可選的，本發(fā)明中，使用輻射源為Cu－kα的粉末X－射線衍射圖譜中，所述非布索坦2－甲基咪唑鹽包括以下2θ角所示的特征峰：8.87±0.2°、9.08±0.2°、14.44±0.2°、15.88±0.2°、19.48±0.2°、24.94±0.2°、25.60±0.2°、27.67±0.2°、34.87±0.2°。

可選的，本發(fā)明中，使用輻射源為Cu－kα的粉末X－射線衍射圖譜中，所述非布索坦2－甲基咪唑鹽包括以下2θ角所示的特征峰：8.87±0.2°、9.08±0.2°、14.44±0.2°、15.01±0.2°、15.88±0.2°、19.48±0.2°、22.86±0.2°、24.94±0.2°、25.60±0.2°、27.67±0.2°、28.40±0.2°、31.98±0.2°、34.87±0.2°。

可選的，本發(fā)明中，所述非布索坦2－甲基咪唑鹽的熔點(diǎn)為169±2℃。

同時(shí)，本發(fā)明還提供了所述非布索坦2－甲基咪唑鹽的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)將非布索坦和2－甲基咪唑分別溶解有機(jī)溶劑中，并得到相應(yīng)的溶液；

(2)將所得到的兩種溶液混合，攪拌，濃縮后析晶，得到非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體。

可選的，本發(fā)明中，步驟(1)中所述非布索坦與2－甲基咪唑的摩爾比為(3：1)～(1：1)。

可選的，本發(fā)明中，步驟(1)中所述有機(jī)溶劑與非布索坦或者2－甲基咪唑的體積質(zhì)量比為(5－50)：1。

可選的，本發(fā)明中，所述有機(jī)溶劑為C1－C4的低碳醇、醚類(lèi)、酯類(lèi)、酮類(lèi)或腈類(lèi)中的一種，或者幾種的混合有機(jī)溶劑；

優(yōu)選的，所述C1－C4的低碳醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，或者丁醇中的一種或幾種的混合低碳醇；

所述醚類(lèi)為乙醚、甲乙醚，或者石油醚中的一種或幾種的混合醚；

所述酯類(lèi)為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯，或者甲酸丙酯中的一種或幾種的混合酯；

所述酮類(lèi)為丙酮，或者丁酮中的一種或幾種的混合酮；

所述腈類(lèi)為乙腈，或者丙腈中的一種或幾種的混合腈。

進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明所述的非布索坦2－甲基咪唑鹽。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

(1)本發(fā)明提供了一種新的非布索坦藥用形式；

(2)本發(fā)明所提供的非布索坦2－甲基咪唑鹽晶型穩(wěn)定好，結(jié)晶度高；

(3)本發(fā)明所提供的非布索坦2－甲基咪唑鹽的制備方法操作簡(jiǎn)單，晶體中不含有溶劑；

(4)本發(fā)明提供的一種所述非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體，溶解度大，更加適合做口服制劑。

附圖說(shuō)明

為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，以下將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹。

圖1為本發(fā)明非布索坦2－甲基咪唑晶體結(jié)構(gòu)單元示意圖。

圖2為實(shí)施例1非布索坦2－甲基咪唑鹽的粉末XRD圖。

圖3為實(shí)施例1非布索坦2－甲基咪唑鹽的DSC圖。

圖4為實(shí)施例1非布索坦2－甲基咪唑鹽的IR圖。

圖5為實(shí)驗(yàn)例2穩(wěn)定性試驗(yàn)后的非布索坦2－甲基咪唑鹽的粉末XRD圖。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市售購(gòu)買(mǎi)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

本發(fā)明所提供的非布索坦2－甲基咪唑鹽，是一種非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體，其結(jié)構(gòu)式如下：化合物中非布索坦與2－甲基咪唑的摩爾比為2：1，其晶體結(jié)構(gòu)單元中，一個(gè)咪唑正離子與兩個(gè)羧基氧形成兩個(gè)COO···H－N氫鍵結(jié)構(gòu)，兩個(gè)非布索坦分子失去一個(gè)氫質(zhì)子，形成COO···H⁺···OOC氫鍵結(jié)構(gòu)。

非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體有良好的穩(wěn)定性以及溶解性，同時(shí)不易生成水合物或者溶劑合物，這也能夠進(jìn)一步促進(jìn)非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體在藥用和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中的推廣和應(yīng)用。

本發(fā)明非布索坦2－甲基咪唑鹽的制備方法較為便捷，是以非布索坦與2－甲基咪唑在合適的有機(jī)溶劑中反應(yīng)成鹽制備，具體包括如下步驟：

(1)將非布索坦和2－甲基咪唑分別溶解于有機(jī)溶劑中，并得到相應(yīng)的溶液；

步驟(1)中，優(yōu)選地，原料非布索坦與2－甲基咪唑的摩爾比為(3：1)～(1：1)；更優(yōu)選地，非布索坦與2－甲基咪唑的摩爾比為(2.2：1)～(1.8：1)；

同時(shí)，步驟(1)中，優(yōu)選地，有機(jī)溶劑與非布索坦或者2－甲基咪唑的體積質(zhì)量比為(5－50)：1；更優(yōu)選地，有機(jī)溶劑與非布索坦或者2－甲基咪唑的體積質(zhì)量比為(8－20)：1；

同時(shí)，所述有機(jī)溶劑為C1－C4的低碳醇、醚類(lèi)、酯類(lèi)、酮類(lèi)或腈類(lèi)中的一種，或幾種的混合有機(jī)溶劑；

優(yōu)選的，所述醇類(lèi)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇；醚類(lèi)有乙醚、甲乙醚、石油醚；酯類(lèi)有乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯；酮類(lèi)有丙酮、丁酮；腈類(lèi)有乙腈、丙腈；因而，進(jìn)一步的，本發(fā)明中所用溶劑即為上述具體溶劑中的一種，或者兩種、三種甚至更多種溶劑的混合有機(jī)溶劑；

(2)將所得到的兩種溶液混合，攪拌，濃縮后析晶，得到非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體；

優(yōu)選地，步驟(2)中，所述析晶的溫度為0－50℃，更優(yōu)選的，析晶的溫度為5－20℃。

進(jìn)一步的，本發(fā)明也提供了包含所述非布索坦2－甲基咪唑鹽的藥物組合物。該組合物中，以非布索坦2－甲基咪唑鹽為藥效成分，同時(shí)還可以包含崩解劑、賦形劑、粘合劑等藥用輔料。

本發(fā)明所用測(cè)試儀器具體可參考如下：晶體結(jié)構(gòu)由X射線單晶衍射儀測(cè)定，全稱(chēng)為：Bruker Apex II CCD單晶衍射儀；

粉末XRD圖譜采用德國(guó)Bruker公司生產(chǎn)的型號(hào)為D8 ADVANCE衍射儀測(cè)定；

熱重分析采用德國(guó)NETZSCH公司STA449 F3同步熱分析儀測(cè)定，采用氮?dú)鈿夥眨郎厮俣?0℃/min。

紅外光譜采用德國(guó)Bruker公司VERTEX 33 FT－IR紅外光譜儀器測(cè)定，KBr壓片。

實(shí)施例1

取10.0克非布索坦溶解于100mL甲醇中；取1.1克2－甲基咪唑溶解于10mL甲醇中，將所得兩種溶液混合攪拌后濃縮，冷卻到10℃析晶，過(guò)濾得到無(wú)色晶體3.3克；

該晶體的¹H NMR顯示：δ：8.22(s，2H)，8.17(d，2H)，7.33(d，2H)，7.18(s，2H)，3.98(d，4H)，2.64(s，6H)，2.44(s，3H)，2.08(hept，2H)，1.01(d，12H)；

晶體的粉末XRD圖如圖2所示，由圖2可知，所得晶體在2θ角度為8.82°、9.13°、14.38°、15.88°、19.53°、24.90°、25.61°、27.70°、32.00°，以及34.80°處有明顯衍射峰；

晶體的DSC如圖3所示；由圖3可知該鹽的熔點(diǎn)為169±2℃。

晶體的紅外光譜如圖4所示，由圖4紅外光譜圖示可知，本發(fā)明非布索坦2－甲基咪唑晶體在2228±2cm^－1、1686±2cm^－1、1611±2cm^－1、1512±2cm^－1、1452±2cm^－1、1369±2cm^－1、1282±2cm^－1、1023±2cm^－1、489±2cm^－1處有吸收峰。

將過(guò)濾后的溶液在室溫下緩慢蒸發(fā)，得到非布索坦2－甲基咪唑的單晶，該晶體的結(jié)構(gòu)單元示意圖如圖1所示。

實(shí)施例2

取6.3克非布索坦溶解于40mL乙腈中，取1.2克2－甲基咪唑溶解于5mL乙腈中，將所得兩種溶液混合攪拌后濃縮，冷卻到5℃析晶，過(guò)濾后得到無(wú)色晶體4.0克。

實(shí)施例2所得晶體的核磁、粉末XRD衍射以及紅外光譜測(cè)試均與實(shí)施例1中結(jié)果一致，其熔點(diǎn)為169.3℃。

實(shí)施例3

取31.5克非布索坦溶解于400mL丙酮中，取4.2克2－甲基咪唑溶解于50mL丙酮中，將所得兩種溶液混合攪拌后濃縮，冷卻到15℃析晶，得到無(wú)色晶體16.2克。

實(shí)施例3所得晶體的核磁、粉末XRD衍射，以及紅外光譜測(cè)試均與實(shí)施例1中結(jié)果一致，其熔點(diǎn)為168.9℃。

實(shí)施例4

取63.0克非布索坦溶解于1100mL乙酸乙酯中，取8.0克2－甲基咪唑溶解于100mL乙酸乙酯中，將二溶液混合攪拌后濃縮，冷卻到20℃析晶，得到無(wú)色晶體47.6克。

實(shí)施例4所得晶體的核磁、粉末XRD衍射，以及紅外光譜測(cè)試均與實(shí)施例1中結(jié)果一致，其熔點(diǎn)為169.3℃。

實(shí)驗(yàn)例1

非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體穩(wěn)定性試驗(yàn)1

取適量由實(shí)施例3方法所制得的非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體，分為3份，并置于編號(hào)為1、2和3的平面皿中，然后將三個(gè)平面皿分別置于下述條件(存貯條件1：4500±500lx光照；存貯條件2：60℃高溫；存儲(chǔ)條件3：相對(duì)濕度92.5高濕)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。測(cè)試結(jié)果如表1所示：

表1 非布索坦2－甲基咪唑鹽穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，與實(shí)驗(yàn)開(kāi)始的樣品相比，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，非布索坦2－甲基咪唑鹽的晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)化，由此可見(jiàn)，本發(fā)明的非布索坦2－甲基咪唑鹽晶型結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，適合長(zhǎng)期存儲(chǔ)。

實(shí)驗(yàn)例2

非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體穩(wěn)定性試驗(yàn)2

取實(shí)施例4得到的非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體22.3克，加入到10mL水中，37度保溫?cái)嚢?4h后過(guò)濾，得到2.1克樣品，將所得樣品進(jìn)行粉末XRD衍射分析，測(cè)試結(jié)果如圖5所示。

由圖1所示實(shí)驗(yàn)前非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體粉末XRD衍射圖與圖5所示實(shí)驗(yàn)后非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體粉末XRD衍射圖的對(duì)比可知，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)后，本發(fā)明非布索坦2－甲基咪唑鹽的晶型沒(méi)有發(fā)生改變，由此可見(jiàn)，本發(fā)明非布索坦2－甲基咪唑鹽晶體具有良好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，沒(méi)有形成水合物。

實(shí)驗(yàn)例3

非布索坦2－甲基咪唑鹽純水中溶解度試驗(yàn)

分別取非布索坦37℃的飽和溶液，以及實(shí)驗(yàn)例2過(guò)濾后所得非布索坦2－甲基咪唑鹽溶液，測(cè)定其在水中的溶解度；

結(jié)果表明：非布索坦的溶解度為0.011mg/mL；非布索坦2－甲基咪唑鹽的溶解度為1.825mg/mL。說(shuō)明非布索坦與2－甲基咪唑成鹽后大大提升了非布索坦的溶解度，大約為非布索坦的166倍。

本發(fā)明所提供的非布索坦2－甲基咪唑鹽具有良好的穩(wěn)定性，能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存，即使重新溶解析晶后，其晶體結(jié)構(gòu)也不會(huì)發(fā)生變化；同時(shí)，本發(fā)明非布索坦2－甲基咪唑鹽也具有良好的溶解性，而這些都為非布索坦產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)提供了新的思路。進(jìn)一步的，本發(fā)明非布索坦2－甲基咪唑鹽制備方法簡(jiǎn)便，而這也使得其適于大規(guī)模的工業(yè)化的生產(chǎn)和制備。

盡管已用具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識(shí)到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。