本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及了兩個富馬酸替諾福韋酯雜質(zhì)的制備工藝。
背景技術(shù)：
富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)是一種新型的核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，該藥于2001年在美國上市，由美國Gilead Sciences公司研發(fā)而成。2013年，該藥正式通過了國家食品藥品監(jiān)督管理局的審核，可在中國上市銷售，主要用于治療成人HIV感染。
目前文獻(xiàn)報道出來的，關(guān)于富馬酸替諾福韋酯不同的合成路線中，出現(xiàn)的相關(guān)雜質(zhì)，主要有以下幾個：替諾福韋酯異丙酯雜質(zhì)(III)，替諾福韋酯甲氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)(IV)，替諾福韋酯正丙氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)(V)，替諾福韋酯單酯雜質(zhì)(VI)，替諾福韋酯乙氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)(VII)，其結(jié)構(gòu)式如下：
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了富馬酸替諾福韋酯兩個雜質(zhì)的合成工藝，這兩個雜質(zhì)不同于已報道出來的雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如式I和式II所示，它們可以作為雜質(zhì)對照品以控制富馬酸替諾福韋酯原料藥以及制劑的純度。
關(guān)于這兩個雜質(zhì)的制備和分離方法，尚未見文獻(xiàn)報道。
12.本發(fā)明所選擇的合成路線為，以富馬酸替諾福韋酯為原料，通過準(zhǔn)確的控制與多聚甲醛的反應(yīng)條件，經(jīng)過純化，柱層析分離，可得到式I化合物和式II化合物的純品，具體包括如下步驟。
(1)將富馬酸替諾福韋酯溶于反應(yīng)溶劑中，根據(jù)所需要的目標(biāo)化合物，準(zhǔn)確加入相應(yīng)比例的多聚甲醛，在依次加入甲酸，并在惰性氣體保護(hù)下，加熱回流反應(yīng)，并控制反應(yīng)時間。
(2)反應(yīng)畢，冷卻至室溫，萃取，干燥，減壓濃縮，得到含有目標(biāo)化合物的粗品。
(3)使用柱層析的方法，將上述粗品中含有式I化合物和式II化合物進(jìn)行分離。
其中步驟(1)中反應(yīng)溶劑為：乙腈。
其中步驟(1)富馬酸替諾福韋酯與多聚甲醛的摩爾比為1∶0.15。
其中步驟(1)中富馬酸替諾福韋酯與甲酸的摩爾比為1∶0.1。
其中步驟(1)中反應(yīng)時間控制在2-3小時。
其特征在于：其中步驟(1)中反應(yīng)溫度為50-60℃。
其中步驟(3)中，所述柱層析方法中用的洗脫劑為：乙酸乙酯(EA)∶/甲醇(MeOH)＝20∶1(V/V)。
其中步驟(1)富馬酸替諾福韋酯與多聚甲醛的摩爾比為1∶0.5。
其中步驟(1)中反應(yīng)時間控制在3-5小時。
其中步驟(3)中，所述柱層析方法中用的洗脫劑為：乙酸乙酯(EA)∶/甲醇(Me0H)＝30∶1(V/V)。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了兩個富馬酸替諾福韋酯雜質(zhì)，并通過實(shí)驗(yàn)摸索，定向合成出了兩個雜質(zhì)，并對其進(jìn)行分離純化，得到了較高純度的產(chǎn)物。這兩個物質(zhì)可作為富馬酸替諾福韋酯原料藥及其制劑檢測的雜質(zhì)對照品，對富馬酸替諾福韋酯的質(zhì)量控制起重要作用，從而保證富馬酸替諾福韋酯制劑有效、安全的用于臨床。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1本發(fā)明式I化合物的制備
在100ml的單口瓶中將富馬酸替諾福韋酯(2g，3.85mmol)和多聚甲醛(0.052g，0.578mmol)溶解在乙腈(50ml)中，加入甲酸(0.018g，0.385mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下50-70℃反應(yīng)，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯(50ml*4)萃取，收集有機(jī)層用無水NaSO4干燥，減壓濃縮，得黃色液體粗品，將粗品用柱層析分離純化，洗脫劑為：乙酸乙酯(EA)∶/甲醇(MeOH)＝20∶1(V/V)。得到透明液體0.43g。
富馬酸替諾福韋酯式I化合物的結(jié)構(gòu)確證
1H-NMR(DMSO)，：1.047-1.060(d，6H)；1.208-1.224(d，27H)；3.963-4.037(m，5H)；4.209-4.317(m，3H)；4.767-4.836(m，3H)；5.486-5.567(m，10H)；8.048-8.329(s，4H)；M/S：1073.9[M+Na]+。
IR(KBr)v，cm-1：3289.74；3371.34；2930.53；1804.19；1754.21；1620.85；1541.58；1450.15；1375.28；1230.66；1180.63；1108.07，1050.04，1026.21，990.789；781.10cm-1。
實(shí)施例2本發(fā)明式II化合物的制備
在100ml的單口瓶中將富馬酸替諾福韋酯(2g，3.85mmol)和多聚甲醛(0.173g，1.925mmol)溶解在乙腈(50ml)中，加入甲酸(0.018g，0.385mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下50-70℃反應(yīng)，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯(50ml*4)萃取，收集有機(jī)層用無水NaSO4干燥，減壓濃縮，得黃色液體粗品，將粗品用柱層析分離純化，洗脫劑為：乙酸乙酯(EA)∶/甲醇(MeOH)＝30∶1(V/V)。得到透明液體0.34g。
1H-NMR(DMSO)，：1.224-1.239(d，3H)；1.301-1.312(d，12H)；3.675-3.733(m，1H)；3.942-3.998(m，3H)；4.113-4.198(m，2H)；4.390-4.426(m，1H)；4.896-4.943(m，3H)；5.170-5.185(m，2H)；5.571-5.676(m，3H)；8.092(s，1H)8.376(s，1H)；M/S：572.5[M+Na]+。
IR(KBr)v，cm-1：3421.34，3289.74；2950.19；2890.67；1800.19；1740.21；1610.97；1550.62；1460.11；1375.18；1210.66；1191.63；1100.87，1050.54，1025.03，995.89；781.10，745.49cm-1。