本文描述了作為ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道活性的調(diào)節(jié)劑的化合物，制備此類化合物的方法，包含此類化合物的藥物組合物和藥物，以及使用此類化合物治療與ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道活性相關(guān)的病況、疾病或病癥的方法。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2015年1月13日提交的美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)62/103,033的權(quán)益，該申請(qǐng)通過(guò)引用以其全文并入于此。

背景技術(shù)：

ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道是鈣庫(kù)操縱性ca²⁺(soc)通道家族中必需的離子通道。crac通道由駐留于質(zhì)膜的orai和駐留于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的基質(zhì)相互作用分子(stim)蛋白質(zhì)的復(fù)合物組成。orai1、orai2和orai3是orai蛋白質(zhì)家族的成員。orai1在質(zhì)膜上表達(dá)并且是人類白細(xì)胞中主要的ca²⁺選擇性成孔通道亞單位。orai信號(hào)傳導(dǎo)例如與癌癥、免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本文所述的化合物是crac通道活性的抑制劑。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物是oraica²⁺通道活性的抑制劑。在一些實(shí)施方案中，本文所述的抑制劑可用作治療或預(yù)防以下疾病或病況的藥劑，crac和/或orai通道參與該疾病或病況，與該疾病的病因?qū)W或病理學(xué)有關(guān)，或者以其他方式與該疾病的至少一種癥狀相關(guān)。對(duì)crac和/或oraica²⁺通道的生理活性的抑制可用于多種疾病或病況。crac通道和oraica²⁺通道信號(hào)傳導(dǎo)與癌癥、免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。

本文所述的化合物可用于治療以下疾病或病況，在該疾病或病況中，crac通道活性有助于該疾病、病癥或病況的癥狀學(xué)或進(jìn)展。在一個(gè)方面，本文所述的方法、化合物、藥物組合物和藥物包含crac通道抑制劑。另外，本文所述的化合物也用于治療以下疾病或病況，在該疾病或病況中，oraica²⁺通道活性有助于該疾病、病癥或病況的癥狀學(xué)或進(jìn)展。在一個(gè)方面，本文所述的方法、化合物、藥物組合物和藥物包含oraica²⁺通道抑制劑。

在一個(gè)方面，本文描述了式(i)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中，

每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基或c1-c6雜烷基；

r²為c1-c6烷氧基或羥基；

r³為c1-c6烷氧基或羥基；

或者r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成–c(＝o)-、-c(＝nr¹³)-、-c(＝n-or¹³)-或含2個(gè)o原子的雜環(huán)；

r¹³為h或c1-c6烷基；

r⁴為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

r⁵為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

或者r⁴和r⁵與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基環(huán)，或含有1或2個(gè)選自–o-、-nr¹²-和–s-的雜原子的取代或未取代的c3-c6雜環(huán)；

r⁶為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

r⁷為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

或者r⁶和r⁷與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基環(huán)，或含有1或2個(gè)選自–o-、-nr¹²-和–s-的雜原子的取代或未取代的c3-c6雜環(huán)；

r⁸為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-cn、-no2、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-oc(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-oco2r¹¹、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2、-oc(＝o)n(r¹²)2、-nhc(＝o)r¹¹或-nhc(＝o)or¹¹；

r⁹為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-cn、-no2、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-oc(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-oco2r¹¹、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2、-oc(＝o)n(r¹²)2、-nhc(＝o)r¹¹或-nhc(＝o)or¹¹；或者

每個(gè)r¹⁰獨(dú)立地為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-cn、-no2、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-oc(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-oco2r¹¹、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2、-oc(＝o)n(r¹²)2、-nhc(＝o)r¹¹或-nhc(＝o)or¹¹；

每個(gè)r¹¹獨(dú)立地為c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基或c3-c6環(huán)烷基；

每個(gè)r¹²獨(dú)立地為h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基或c3-c6環(huán)烷基；

n為0、1、2或3；且

m為0、1、2或3。

在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、f、cl、br或c1-c6烷基。

在一些實(shí)施方案中，r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成–c(＝o)-、-c(＝nr¹³)-、-c(＝n-or¹³)-或含2個(gè)o原子的雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成–c(＝o)-、-c(＝nh)-、-c(＝n-oh)-或在一些實(shí)施方案中，r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成–c(＝o)-。在一些實(shí)施方案中，r¹³為h或c1-c6烷基。

在一些實(shí)施方案中，r⁴為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁴為h或c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁴為h。

在一些實(shí)施方案中，r⁵為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁵為h或c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁵為h。

在一些實(shí)施方案中，r⁶為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁶為h或c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁶為h。

在一些實(shí)施方案中，r⁷為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁷為h或c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁷為h。

在一些實(shí)施方案中，r⁸為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-n(r¹²)2或-c(＝o)n(r¹²)2。在其他實(shí)施方案中，r⁸為f、cl、br、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基或c1-c6雜烷基。

在一些實(shí)施方案中，r⁹為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-cn、-no2、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-oc(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-oco2r¹¹、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2、-oc(＝o)n(r¹²)2、-nhc(＝o)r¹¹或-nhc(＝o)or¹¹。在其他實(shí)施方案中，r⁹為f、cl、br、c1-c6烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-oh、-or¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2或-nhc(＝o)r¹¹。在某些實(shí)施方案中，r⁹為f、cl、br、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-oh或-or¹¹，其中r¹¹為c1-c6烷基。

在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹⁰獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-n(r¹²)2或-c(＝o)n(r¹²)2。在其他實(shí)施方案中，r¹⁰為f、cl、br、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基或c1-c6雜烷基。

在一些實(shí)施方案中，n為2或3。在一些實(shí)施方案中，m為1。

在一個(gè)方面，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物具有以下式(ii)的結(jié)構(gòu)：

本文考慮到以上針對(duì)各種變量所描述的基團(tuán)的任意組合。在整個(gè)說(shuō)明書中，由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇其基團(tuán)和取代基以提供穩(wěn)定的部分和化合物。

在一個(gè)方面，本文描述了一種藥物組合物，其包含本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，將該藥物組合物配制成通過(guò)靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、口服給藥、吸入、鼻內(nèi)給藥、皮膚給藥或眼部給藥而施用于哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物為片劑、丸劑、膠囊、液體、懸浮液、凝膠、分散體、溶液、乳劑、軟膏或洗劑的形式。

在一個(gè)方面，本文描述了治療或預(yù)防本文所述的疾病或病況中的任何一種的方法，其包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

在另一方面，本文描述了用于治療受試者中ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，該ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥是免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥，其涉及炎癥、癌癥或其他增生性疾病、肝疾病或病癥或腎疾病或病癥。在一些實(shí)施方案中，該ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥是炎癥、腎小球腎炎、葡萄膜炎、肝疾病或病癥、腎疾病或病癥、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、血管炎、皮炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性肌肉疾病、變應(yīng)性鼻炎、陰道炎、間質(zhì)性膀胱炎、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、濕疹、同種異體或異種移植、移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、肺纖維化、皮肌炎、甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、自身免疫性溶血性貧血、囊性纖維化、慢性復(fù)發(fā)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、變應(yīng)性結(jié)膜炎、肝炎、特應(yīng)性皮炎、哮喘、舍格倫綜合征、器官移植排斥反應(yīng)、多發(fā)性硬化、吉蘭-巴雷綜合征(guillain-barre)、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫性血小板減少癥、顳動(dòng)脈炎、抗磷脂綜合征、血管炎如韋格納肉芽腫病、貝切特病、銀屑病、皰疹樣皮炎、尋常型天皰瘡、白癜風(fēng)、克羅恩病、結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、1型或免疫介導(dǎo)性糖尿病、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、自身免疫性卵巢炎和睪丸炎、腎上腺自身免疫性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多肌炎、皮肌炎、強(qiáng)直性脊柱炎、移植排斥反應(yīng)、皮膚移植物排斥反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、與骨吸收增加相關(guān)的骨疾病、回腸炎、巴雷特綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性氣道疾??；角膜營(yíng)養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、交感性眼炎、眼內(nèi)炎；牙齦炎、牙周炎；結(jié)核?。宦轱L(fēng)；尿毒癥并發(fā)癥、腎?。挥不云ぱ?、銀屑病、神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、aids相關(guān)的神經(jīng)變性、阿爾茨海默病、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化和病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫性疾病、免疫復(fù)合性血管炎、系統(tǒng)性狼瘡和紅斑病(systemiclupusanderythematodes)；系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)；心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、先兆子癇；慢性肝衰竭、腦和脊髓創(chuàng)傷或癌癥。在一些實(shí)施方案中，該ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥是移植物抗宿主病。

在一些實(shí)施方案中，本文提供了用于治療或預(yù)防受試者的癌癥的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，該癌癥是淋巴譜系的造血腫瘤、白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、b細(xì)胞淋巴瘤、t細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓譜系的造血腫瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、早幼粒細(xì)胞白血病；膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、鱗狀細(xì)胞癌；間質(zhì)起源的腫瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病(xenoderomapigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾泡癌或卡波西肉瘤。

在一些實(shí)施方案中，本文提供了減輕有需要的受試者中的神經(jīng)炎癥的方法，其包括向該受試者施用治療有效量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥。在一些實(shí)施方案中，該受試者患有阿爾茨海默病、進(jìn)行性多發(fā)性硬化、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化或帕金森病。在一些實(shí)施方案中，小膠質(zhì)的炎癥減輕。

在涉及治療ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥的任何前述方面中是進(jìn)一步的實(shí)施方案，其包括向受試者施用一種或多種額外的治療劑。在各種實(shí)施方案中，每種藥劑以任意順序施用，包括同時(shí)施用。在一些實(shí)施方案中，該額外的治療劑是抗炎劑、抗癌劑、免疫抑制劑、類固醇、非甾體抗炎藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)痛藥。

在任何上述方面中是進(jìn)一步的實(shí)施方案，其中將有效量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽全身性地施用于受試者；和/或口服施用于受試者；和/或靜脈內(nèi)施用于受試者；和/或通過(guò)吸入施用；和/或通過(guò)鼻內(nèi)給藥來(lái)施用；和/或通過(guò)注射施用于受試者；和/或局部施用于受試者；和/或通過(guò)眼部給藥來(lái)施用；和/或經(jīng)直腸施用于受試者；和/或非全身性地或局部地施用于受試者。

在任何上述方面中是進(jìn)一步的實(shí)施方案，其包括單次施用有效量的所述化合物，包括進(jìn)一步的實(shí)施方案，其中該化合物每日一次施用于受試者，或該化合物在一天的跨度內(nèi)多次施用于受試者。在一些實(shí)施方案中，該化合物按連續(xù)給藥時(shí)間表來(lái)施用。在一些實(shí)施方案中，該化合物按連續(xù)每日給藥時(shí)間表來(lái)施用。

在本文公開的任何實(shí)施方案中，所述受試者是哺乳動(dòng)物。在本文公開的任何實(shí)施方案中，該哺乳動(dòng)物是人。在一些實(shí)施方案中，將本文提供的化合物施用于人。

提供了制品，其包括包裝材料，該包裝材料內(nèi)的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及標(biāo)簽，該標(biāo)簽指示該化合物或組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的n-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上可接受的溶劑化物用于抑制crac通道的活性，或用于治療、預(yù)防或改善將會(huì)受益于crac通道活性抑制的疾病或病況的一種或多種癥狀。

通過(guò)以下詳細(xì)描述，本文所述的化合物、方法和組合物的其他目標(biāo)、特征和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)變得顯而易見(jiàn)。然而，應(yīng)當(dāng)理解，盡管表示了具體的實(shí)施方案，但該詳細(xì)描述和具體實(shí)例僅以說(shuō)明的方式給出，因?yàn)楦鶕?jù)該詳細(xì)描述，本公開內(nèi)容的精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將會(huì)變得顯而易見(jiàn)。

附圖說(shuō)明

圖1描繪了t細(xì)胞中的ca²⁺信號(hào)級(jí)聯(lián)。

圖2描繪了作為鈣庫(kù)操縱性ca²⁺(soc)通道的調(diào)節(jié)劑的化合物2。

圖3描繪了作為原代人t細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)劑的化合物2。

圖4描繪了作為癌細(xì)胞活力的調(diào)節(jié)劑的化合物2。

圖5描繪了作為小膠質(zhì)細(xì)胞中鈣庫(kù)操縱性ca²⁺(soc)通道的調(diào)節(jié)劑的化合物2。

圖6描繪了化合物1的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)。

圖7描繪了化合物1的mdck-mdr1滲透性。

圖8描繪了作為鈣庫(kù)操縱性ca²⁺(soc)通道的調(diào)節(jié)劑的化合物1。白色矩形表示2mm外部ca²⁺濃度溶液、散列矩形表示0mm外部ca²⁺濃度溶液，帶斜線的矩形表示具有2μm毒胡蘿卜素的0mm外部ca²⁺濃度溶液，灰色矩形表示在2mm外部ca²⁺濃度溶液中的10μm化合物1，黑色矩形表示在2mm外部ca²⁺濃度溶液中的50μm2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯。細(xì)胞#1和細(xì)胞#2表示用重組人orail和重組人stim1成功轉(zhuǎn)染的兩種單獨(dú)的人胚腎293細(xì)胞。

圖9描繪了在二甲基亞砜、30μm化合物1或30μm化合物2的存在下，脂多糖激活的thp1細(xì)胞中nf-κblucia的水平。

圖10描繪了小鼠血漿和腦樣品中化合物1的濃度。

圖11描繪了在神經(jīng)炎癥的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎動(dòng)物模型中由化合物1提供的神經(jīng)保護(hù)。

具體實(shí)施方式

crac和orai

crac通道是包括t細(xì)胞在內(nèi)的許多細(xì)胞的適當(dāng)功能所必需的。crac通道打開為ca²⁺離子沿著其濃度梯度流入細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中創(chuàng)造了有利的電化學(xué)環(huán)境。ca²⁺通過(guò)crac通道的進(jìn)入驅(qū)動(dòng)胞吐作用，刺激線粒體代謝，激活基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，激活整聯(lián)蛋白，使細(xì)胞因子能夠產(chǎn)生，并且促進(jìn)組胺釋放。crac通道激活發(fā)生在質(zhì)膜上的受體接合之后，所述受體包括t細(xì)胞受體、b細(xì)胞受體和g蛋白偶聯(lián)受體。ca²⁺充當(dāng)重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使，它能夠激活多種ca²⁺依賴性信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)，包括活化b細(xì)胞的核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子(nf-κb)和活化t細(xì)胞的核因子(nfat)。

本文提供的一些實(shí)施方案描述了調(diào)節(jié)鈣庫(kù)操縱性ca²⁺(soc)通道活性的方法，該方法包括通過(guò)施用有效量的本文所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物或藥學(xué)上可接受的前藥，使soc通道復(fù)合物或其部分與化合物接觸，包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，該接觸在體外發(fā)生。在其他實(shí)施方案中，該接觸在體內(nèi)發(fā)生。

在一些實(shí)施方案中，本文還提供了調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中ca²⁺釋放激活的ca²⁺通道(crac)活性的方法，其包括向哺乳動(dòng)物施用式(i)化合物，其中式(i)化合物調(diào)節(jié)該哺乳動(dòng)物中的crac活性。在一些實(shí)施方案中，式(i)化合物與基質(zhì)相互作用分子stim1和/或stim2相互作用。在一些實(shí)施方案中，式(i)化合物改變基質(zhì)相互作用分子stim1和/或stim2的表達(dá)或生理功能。在一些實(shí)施方案中，式(i)化合物與oraica²⁺通道分子orai1、orai2和/或orai3相互作用。在一些實(shí)施方案中，式(i)化合物改變oraica²⁺通道分子orai1、orai2和/或orai3的表達(dá)或生理功能。在一些實(shí)施方案中，用式(i)化合物調(diào)節(jié)ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道功能抑制了與crac通道激活相關(guān)的電生理學(xué)電流icrac。

本文提供的其他實(shí)施方案描述了抑制哺乳動(dòng)物中活化t細(xì)胞的核因子(nf-at)的鈣庫(kù)操縱性ca²⁺進(jìn)入(soce)激活的方法，其包括向該哺乳動(dòng)物施用式(i)化合物，其中式(i)化合物抑制該哺乳動(dòng)物中nf-at的soce激活。本文提供的其他實(shí)施方案描述了抑制哺乳動(dòng)物中nf-κb(活化b細(xì)胞的核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子)的鈣庫(kù)操縱性ca²⁺進(jìn)入(soce)激活的方法，其包括向該哺乳動(dòng)物施用式(i)化合物，其中式(i)化合物抑制該哺乳動(dòng)物中nf-κb的soce激活。

本文還提供了通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物中soce介導(dǎo)的nf-at激活而減少細(xì)胞因子釋放的方法，該方法包括向該哺乳動(dòng)物施用式(i)化合物，其中式(i)化合物減少該哺乳動(dòng)物中的細(xì)胞因子釋放。本文提供的一些實(shí)施方案描述了通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物中soce介導(dǎo)的nf-κb激活來(lái)減少細(xì)胞因子釋放的方法，該方法包括向該哺乳動(dòng)物施用式(i)化合物，其中式(i)化合物減少該哺乳動(dòng)物中的細(xì)胞因子釋放。

在一些實(shí)施方案中，式(i)化合物抑制細(xì)胞中的細(xì)胞因子產(chǎn)生。在一些實(shí)施方案中，該細(xì)胞因子是白介素、干擾素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子、集落刺激因子或其組合。在一些實(shí)施方案中，描述了抑制細(xì)胞中的趨化因子產(chǎn)生的方法，該方法包括向該細(xì)胞施用式(i)化合物。還描述了抑制免疫細(xì)胞激活的方法，該方法包括向該免疫細(xì)胞施用式(i)化合物。

本文還提供了將免疫細(xì)胞極化為調(diào)節(jié)表型的方法，該方法包括向該免疫細(xì)胞施用式(i)化合物。

本文提供的一些實(shí)施方案描述了在細(xì)胞中誘導(dǎo)叉頭盒p3(foxp3)產(chǎn)生的方法，該方法包括向該細(xì)胞施用式(i)化合物。

本文提供的其他實(shí)施方案描述了通過(guò)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞亞組來(lái)增加哺乳動(dòng)物中的抗炎性細(xì)胞因子的方法，該方法包括向該哺乳動(dòng)物施用式(i)化合物。在一些實(shí)施方案中，該抗炎性細(xì)胞因子是il-2、il-4、il-10、tgf-β或其組合。

本文提供的一些實(shí)施方案描述了抑制細(xì)胞響應(yīng)于抗原的增殖的方法，該方法包括向該細(xì)胞施用式(i)化合物。

本文還提供了調(diào)節(jié)細(xì)胞中的離子通道的方法，其中該離子通道參與免疫細(xì)胞激活，該方法包括向該細(xì)胞施用式(i)化合物。在一些實(shí)施方案中，介導(dǎo)疾病的免疫細(xì)胞是t細(xì)胞、b細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞或其組合。

疾病或病癥

在一些情況下，對(duì)crac通道功能的抑制在預(yù)防促炎性免疫功能和/或增強(qiáng)抗炎性應(yīng)答方面是有效的。在一些情況下，通過(guò)orailca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)激活的細(xì)胞產(chǎn)生多種趨化因子和細(xì)胞因子。趨化因子和細(xì)胞因子在產(chǎn)生部位和全身介導(dǎo)眾多的生理過(guò)程。某些趨化因子和細(xì)胞因子在穩(wěn)態(tài)期間介導(dǎo)正常的細(xì)胞功能，另外一些在感染期間或組織損傷后提供保護(hù)，而另外一些介導(dǎo)許多病理學(xué)的免疫發(fā)病機(jī)制。

細(xì)胞因子包括多種蛋白質(zhì)家族，包括白介素、干擾素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子和集落刺激因子。每種細(xì)胞因子或趨化因子介導(dǎo)對(duì)包括癌癥、病原體和毒素在內(nèi)的外部刺激物的特異性生理反應(yīng)。產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子的細(xì)胞包括但不限于內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，包括肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、t細(xì)胞、b細(xì)胞和漿細(xì)胞。

本文提供的一些實(shí)施方案描述了治療ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的式(i)化合物。

在一些實(shí)施方案中，所述ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥是免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥，其涉及炎癥、癌癥或其他增生性疾病、肝疾病或病癥或腎疾病或病癥。crac通道相關(guān)的疾病或病癥包括但不限于：炎癥、腎小球腎炎、葡萄膜炎、肝疾病或病癥、腎疾病或病癥、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、血管炎、皮炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性肌肉疾病、變應(yīng)性鼻炎、陰道炎、間質(zhì)性膀胱炎、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、濕疹、同種異體或異種移植、移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、肺纖維化、皮肌炎、甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、自身免疫性溶血性貧血、囊性纖維化、慢性復(fù)發(fā)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、變應(yīng)性結(jié)膜炎、肝炎、特應(yīng)性皮炎、哮喘、舍格倫綜合征、器官移植排斥反應(yīng)、多發(fā)性硬化、吉蘭-巴雷綜合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫性血小板減少癥、顳動(dòng)脈炎、抗磷脂綜合征、血管炎如韋格納肉芽腫病、貝切特病、銀屑病、皰疹樣皮炎、尋常型天皰瘡、白癜風(fēng)、克羅恩病、結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、1型或免疫介導(dǎo)性糖尿病、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、自身免疫性卵巢炎和睪丸炎、腎上腺自身免疫性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多肌炎、皮肌炎、強(qiáng)直性脊柱炎、移植排斥反應(yīng)、皮膚移植物排斥反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、與骨吸收增加相關(guān)的骨疾病、回腸炎、巴雷特綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性氣道疾??；角膜營(yíng)養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、交感性眼炎、眼內(nèi)炎；牙齦炎、牙周炎；結(jié)核??；麻風(fēng)；尿毒癥并發(fā)癥、腎??；硬化性皮炎、銀屑病、神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、aids相關(guān)的神經(jīng)變性、阿爾茨海默病、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化和病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫性疾病、免疫復(fù)合性血管炎、系統(tǒng)性狼瘡和紅斑病；系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)；心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、先兆子癇；慢性肝衰竭、腦和脊髓創(chuàng)傷和癌癥。

在一些實(shí)施方案中，所述ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥是移植排斥反應(yīng)，包括皮膚移植物排斥反應(yīng)；關(guān)節(jié)的慢性炎性病癥，包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與骨吸收增加相關(guān)的骨疾病；炎性腸病如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、巴雷特綜合征和克羅恩病；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性氣道疾??；眼睛的炎性病癥，包括角膜營(yíng)養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼內(nèi)炎；牙齦的慢性炎性病癥，包括牙齦炎和牙周炎；結(jié)核病；麻風(fēng)；腎臟的炎性疾病，包括尿毒癥并發(fā)癥、腎小球腎炎和腎??；皮膚的炎性病癥，包括硬化性皮炎、銀屑病和濕疹；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、aids相關(guān)的神經(jīng)變性和阿爾茨海默病、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化和病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫性疾病、免疫復(fù)合性血管炎、系統(tǒng)性狼瘡和紅斑?。幌到y(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)；和心臟的炎性疾病，如心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化；以及各種其他具有明顯炎癥成分的疾病，包括先兆子癇；慢性肝衰竭、腦和脊髓創(chuàng)傷，或癌癥。

在一些實(shí)施方案中，所述ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥是腎小球性腎炎、葡萄膜炎、肝疾病或病癥、腎疾病或病癥、慢性阻塞性肺病、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性肌肉疾病、變應(yīng)性鼻炎、陰道炎、間質(zhì)性膀胱炎、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、濕疹、同種異體或異種移植、移植物抗宿主病、i型糖尿病、肺纖維化、皮肌炎、甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、自身免疫性溶血性貧血、囊性纖維化、慢性復(fù)發(fā)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、變應(yīng)性結(jié)膜炎、肝炎、特應(yīng)性皮炎、舍格倫綜合征、癌癥和其他增生性疾病、慢性阻塞性肺病、變應(yīng)性鼻炎或格雷夫斯病。在一些實(shí)施方案中，所述ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥是移植物抗宿主病。

在一些實(shí)施方案中，所述ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥是自身免疫性疾病。在某些實(shí)施方案中，該自身免疫性疾病是慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、多發(fā)性硬化、銀屑病、克羅恩病、結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎、與骨吸收增加相關(guān)的骨疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征、格雷夫斯病、itp、哮喘或慢性阻塞性氣道疾病。在一些實(shí)施方案中，所述ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥是多發(fā)性硬化。在某些實(shí)施方案中，所述ca²⁺釋放激活的ca²⁺(crac)通道相關(guān)的疾病或病癥是炎性腸病。

本文還提供了抑制有需要的受試者的免疫系統(tǒng)的方法，該方法包括向該受試者施用有效量的式(i)化合物。本文提供的一些實(shí)施方案描述了治療或預(yù)防有需要的受試者中的變應(yīng)性疾病，該方法包括向該受試者施用有效量的式(i)化合物。在一些實(shí)施方案中，該變應(yīng)性疾病是變應(yīng)性鼻炎、竇炎、鼻竇炎、慢性中耳炎、復(fù)發(fā)性中耳炎、藥物反應(yīng)、昆蟲叮咬反應(yīng)、膠乳反應(yīng)、結(jié)膜炎、蕁麻疹、過(guò)敏反應(yīng)、類過(guò)敏反應(yīng)、特應(yīng)性皮炎、哮喘或食物過(guò)敏。

在某些情況下，orai和stim蛋白促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、遷移和轉(zhuǎn)移。在某些情況下，乳腺腫瘤轉(zhuǎn)移需要orai蛋白活性、stim蛋白活性和ca²⁺流入。

在某些情況下，orai蛋白抑制腫瘤細(xì)胞中胱天蛋白酶誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。胱天蛋白酶蛋白質(zhì)、fas相關(guān)的死亡域蛋白質(zhì)和cd95蛋白的組合在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中形成凋亡誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物。凋亡是對(duì)于預(yù)防腫瘤發(fā)展至關(guān)重要的程序性細(xì)胞死亡途徑。在某些情況下，orai1蛋白與該信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物相互作用以介導(dǎo)ca²⁺流入并阻止癌細(xì)胞中的凋亡。

本文提供了調(diào)節(jié)腫瘤或癌細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和/或轉(zhuǎn)移的方法。在一些實(shí)施方案中，本文公開了用本文公開的化合物治療癌癥的方法。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“癌癥”是指傾向于以不受控制的方式增殖并且在某些情況下傾向于轉(zhuǎn)移(擴(kuò)散)的細(xì)胞的異常生長(zhǎng)。癌癥的類型包括但不限于處于疾病任何階段的實(shí)體瘤(如膀胱、腸、腦、乳腺、子宮內(nèi)膜、心臟、腎、肺、肝、子宮、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他內(nèi)分泌器官(甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑素瘤或基底細(xì)胞癌)和血液系統(tǒng)的腫瘤(如白血病和淋巴瘤)，具有或沒(méi)有轉(zhuǎn)移。在一些實(shí)施方案中，癌癥是淋巴譜系的造血腫瘤、白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、b細(xì)胞淋巴瘤、t細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓譜系的造血腫瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、早幼粒細(xì)胞白血??；膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、鱗狀細(xì)胞癌；間質(zhì)起源的腫瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病(xenoderomapigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾泡癌或卡波西肉瘤。在一些實(shí)施方案中，該癌癥是大細(xì)胞肺癌或急性淋巴母細(xì)胞白血病。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是大細(xì)胞肺癌。在某些實(shí)施方案中，該癌癥是急性淋巴母細(xì)胞白血病。

本文提供的一些實(shí)施方案描述了用本文公開的化合物治療小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥的方法。小膠質(zhì)表達(dá)對(duì)crac通道功能至關(guān)重要的orai1和stim1蛋白。小膠質(zhì)還具有毒胡蘿卜素誘導(dǎo)的icrac和許多依賴于crac通道功能的炎癥途徑。在一些情況下，小膠質(zhì)引發(fā)和隨后的炎癥應(yīng)答導(dǎo)致在朊病毒疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)和多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型中加重的組織損傷。在一些情況下，下丘腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞的年齡相關(guān)激活有助于慢性全身性炎性病癥如動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖和糖尿病與年齡相關(guān)的神經(jīng)變性疾病的發(fā)展之間的關(guān)系。此外，在一些情況下，重度全身性炎癥如膿毒癥影響小膠質(zhì)表型。在一些實(shí)施方案中，待治療的小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是朊病毒疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、糖尿病、衰老或膿毒癥。在一些實(shí)施方案中，待治療的小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是朊病毒疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、糖尿病或膿毒癥。在一些實(shí)施方案中，待治療的小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、阿爾茨海默病或als。在一些實(shí)施方案中，小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是朊病毒疾病。在一些實(shí)施方案中，小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是帕金森病。在一些實(shí)施方案中，小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是中風(fēng)。在一些實(shí)施方案中，小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是創(chuàng)傷性腦損傷。在一些實(shí)施方案中，小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是多發(fā)性硬化。在一些實(shí)施方案中，小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是動(dòng)脈粥樣硬化。在某些實(shí)施方案中，小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是膿毒癥。在某些實(shí)施方案中，小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是阿爾茨海默病。在某些實(shí)施方案中，小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是als。在一些實(shí)施方案中，小膠質(zhì)相關(guān)疾病或病癥是肥胖癥、肥胖相關(guān)性糖尿病或衰老。

化合物

本文所述的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、活性代謝物和藥學(xué)上可接受的溶劑化物，是crac通道抑制劑。

在一個(gè)方面，本文描述了式(i)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中，

每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基或c1-c6雜烷基；

r²為c1-c6烷氧基或羥基；

r³為c1-c6烷氧基或羥基；

或者r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成–c(＝o)-、-c(＝nr¹³)-、-c(＝n-or¹³)-或含2個(gè)o原子的雜環(huán)；

r¹³為h或c1-c6烷基；

r⁴為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

r⁵為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

或者r⁴和r⁵與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基環(huán)，或含有1或2個(gè)選自–o-、-nr¹²-和–s-的雜原子的取代或未取代的c3-c6雜環(huán)；

r⁶為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

r⁷為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

或者r⁶和r⁷與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基環(huán)，或含有1或2個(gè)選自–o-、-nr¹²-和–s-的雜原子的取代或未取代的c3-c6雜環(huán)；

r⁸為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-cn、-no2、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-oc(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-oco2r¹¹、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2、-oc(＝o)n(r¹²)2、-nhc(＝o)r¹¹或-nhc(＝o)or¹¹；

r⁹為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-cn、-no2、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-oc(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-oco2r¹¹、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2、-oc(＝o)n(r¹²)2、-nhc(＝o)r¹¹或-nhc(＝o)or¹¹；或者

每個(gè)r¹⁰獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-cn、-no2、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-oc(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-oco2r¹¹、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2、-oc(＝o)n(r¹²)2、-nhc(＝o)r¹¹或-nhc(＝o)or¹¹；

每個(gè)r¹¹獨(dú)立地為c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基或c3-c6環(huán)烷基；

每個(gè)r¹²獨(dú)立地為h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基或c3-c6環(huán)烷基；

n為0、1、2或3；且

m為0、1、2或3。

在一個(gè)方面，本文描述了式(i)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中，

每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基或c1-c6雜烷基；

r²為c1-c6烷氧基或羥基；

r³為c1-c6烷氧基或羥基；

或者r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成–c(＝o)-、-c(＝nr¹³)-、-c(＝n-or¹³)-或含2個(gè)o原子的雜環(huán)；

r¹³為h或c1-c6烷基；

r⁴為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

r⁵為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

或者r⁴和r⁵與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基環(huán)，或含有1或2個(gè)選自–o-、-nr¹²-和–s-的雜原子的取代或未取代的c3-c6雜環(huán)；

r⁶為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

r⁷為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

或者r⁶和r⁷與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基環(huán)，或含有1或2個(gè)選自–o-、-nr¹²-和–s-的雜原子的取代或未取代的c3-c6雜環(huán)；

r⁸為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-cn、-no2、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-oc(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-oco2r¹¹、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2、-oc(＝o)n(r¹²)2、-nhc(＝o)r¹¹或-nhc(＝o)or¹¹；

r⁹為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-cn、-no2、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-oc(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-oco2r¹¹、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2、-oc(＝o)n(r¹²)2、-nhc(＝o)r¹¹或-nhc(＝o)or¹¹；或者

每個(gè)r¹⁰獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-cn、-no2、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-oc(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-oco2r¹¹、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2、-oc(＝o)n(r¹²)2、-nhc(＝o)r¹¹或-nhc(＝o)or¹¹；

每個(gè)r¹¹獨(dú)立地為c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基或c3-c6環(huán)烷基；

每個(gè)r¹²獨(dú)立地為h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基或c3-c6環(huán)烷基；

n為0、1、2或3；且

m為0、1、2或3。

在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3氟烷基、c1-c3氘代烷基、c3-c4環(huán)烷基、c1-c3羥烷基或c1-c3雜烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c3-c6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3氟烷基或c3-c4環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、f、cl、br或c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、f、cl、br或c1-c3烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、f、cl、br、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、f、cl、br、甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、f、cl、br、甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、f、cl或br。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹獨(dú)立地為f、cl或br。在某些實(shí)施方案中，至少一個(gè)r¹為cl。在某些實(shí)施方案中，至少兩個(gè)r¹為cl。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹為h。

在一些實(shí)施方案中，r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成–c(＝o)-、-c(＝nr¹³)-、-c(＝n-or¹³)-或含2個(gè)o原子的雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成–c(＝o)-、-c(＝nh)-、-c(＝n-oh)-或在一些實(shí)施方案中，r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成–c(＝o)-。在一些實(shí)施方案中，r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成-c(＝nh)-。在一些實(shí)施方案中，r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成-c(＝n-oh)-。在一些實(shí)施方案中，r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成在一些實(shí)施方案中，r¹³為h或c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r¹³為h、甲基、乙基。

在一些實(shí)施方案中，r²和r³為c1-c6烷氧基。在一些實(shí)施方案中，r²和r³為甲氧基或乙氧基。在一些實(shí)施方案中，r²為c1-c6烷氧基且r³為羥基。在一些實(shí)施方案中，r²為甲氧基或乙氧基且r³為羥基。

在一些實(shí)施方案中，r⁴為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁴為h、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3氟烷基或c1-c3氘代烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁴為h或c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁴為h或c1-c3烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁴為h、甲基、乙基、丙基或異丙基。在一些實(shí)施方案中，r⁴為h或甲基。在一些實(shí)施方案中，r⁴為c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁴為c1-c3烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁴為h。

在一些實(shí)施方案中，r⁵為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁵為h、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3氟烷基或c1-c3氘代烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁵為h或c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁵為h或c1-c3烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁵為h、甲基、乙基、丙基或異丙基。在一些實(shí)施方案中，r⁵為h或甲基。在一些實(shí)施方案中，r⁵為c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁵為c1-c3烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁵為h。

在一些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基環(huán)，或含有1或2個(gè)選自–o-、-nr¹²-和–s-的雜原子的取代或未取代的c3-c6雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基環(huán)。在一些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)。在一些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵與它們所連接的碳原子一起形成含有1或2個(gè)選自–o-、-nr¹²-和–s-的雜原子的取代或未取代的c3-c6雜環(huán)。

在一些實(shí)施方案中，r⁶為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁶為h、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3氟烷基或c1-c3氘代烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁶為h或c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁶為h或c1-c3烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁶為h、甲基、乙基、丙基或異丙基。在一些實(shí)施方案中，r⁶為h或甲基。在一些實(shí)施方案中，r⁶為c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁶為c1-c3烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁶為h。

在一些實(shí)施方案中，r⁷為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁷為h、鹵素、c1-c3烷基、c1-c3氟烷基或c1-c3氘代烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁷為h或c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁷為h或c1-c3烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁷為h、甲基、乙基、丙基或異丙基。在一些實(shí)施方案中，r⁷為h或甲基。在一些實(shí)施方案中，r⁷為c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁷為c1-c3烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁷為h。

在一些實(shí)施方案中，r⁶和r⁷與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基環(huán)，或含有1或2個(gè)選自–o-、-nr¹²-和–s-的雜原子的取代或未取代的c3-c6雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，r⁶和r⁷與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基環(huán)。在一些實(shí)施方案中，r⁶和r⁷與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)。在一些實(shí)施方案中，r⁶和r⁷與它們所連接的碳原子一起形成含有1或2個(gè)選自–o-、-nr¹²-和–s-的雜原子的取代或未取代的c3-c6雜環(huán)。

在一些實(shí)施方案中，r⁸為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-cn、-no2、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-oc(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-oco2r¹¹、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2、-oc(＝o)n(r¹²)2、-nhc(＝o)r¹¹或-nhc(＝o)or¹¹。在一些實(shí)施方案中，r⁸為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-n(r¹²)2或-c(＝o)n(r¹²)2。在一些實(shí)施方案中，r⁸為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-n(r¹²)2或-c(＝o)n(r¹²)2。在一些實(shí)施方案中，r⁸為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基或c1-c6雜烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁸為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基或c1-c6雜烷基。在其他實(shí)施方案中，r⁸為h、f、cl、br、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基或c1-c6雜烷基。在其他實(shí)施方案中，r⁸為f、cl、br、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基或c1-c6雜烷基。在其他實(shí)施方案中，r⁸為f、cl、br、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。在一些實(shí)施方案中，r⁸為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。在一些實(shí)施方案中，r⁸為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。在一些實(shí)施方案中，r⁸為h。

在一些實(shí)施方案中，r⁹為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-cn、-no2、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-oc(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-oco2r¹¹、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2、-oc(＝o)n(r¹²)2、-nhc(＝o)r¹¹或-nhc(＝o)or¹¹。在其他實(shí)施方案中，r⁹為f、cl、br、c1-c6烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-oh、-or¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-s(＝o)2n(r¹²)2、-nr¹²s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-n(r¹²)2、-c(＝o)n(r¹²)2或-nhc(＝o)r¹¹。在其他實(shí)施方案中，r⁹為f、cl、br、c1-c6烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-oh或-or¹¹。在某些實(shí)施方案中，r⁹為f、cl、br、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-oh或-or¹¹，其中r¹¹為c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中，r⁹為f、cl、br、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-oh、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。在某些實(shí)施方案中，r⁹為oh。在某些實(shí)施方案中，r⁹為h。

在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹⁰獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-n(r¹²)2或-c(＝o)n(r¹²)2。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r¹⁰獨(dú)立地為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基、c1-c6雜烷基、-oh、-or¹¹、-sr¹¹、-s(＝o)r¹¹、-s(＝o)2r¹¹、-c(＝o)r¹¹、-co2r¹²、-n(r¹²)2或-c(＝o)n(r¹²)2。在一些實(shí)施方案中，r¹⁰為h、f、cl、br、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基或c1-c6雜烷基。在其他實(shí)施方案中，r¹⁰為f、cl、br、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6羥烷基或c1-c6雜烷基。在一些實(shí)施方案中，r¹⁰為h、f、cl、br、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6環(huán)烷基。在其他實(shí)施方案中，r¹⁰為f、cl、br、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，r¹⁰為h、f、cl、br、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。在其他實(shí)施方案中，r¹⁰為f、cl、br、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。在其他實(shí)施方案中，r¹⁰為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。在一些實(shí)施方案中，r¹⁰為h。

在一些實(shí)施方案中，n為0。在一些實(shí)施方案中，n為1。在一些實(shí)施方案中，n為2。在一些實(shí)施方案中，n為3。在一些實(shí)施方案中，n為1、2或3。在一些實(shí)施方案中，n為2或3。

在一些實(shí)施方案中，m為0。在一些實(shí)施方案中，m為1。在一些實(shí)施方案中，m為2。在一些實(shí)施方案中，m為3。在一些實(shí)施方案中，m為0或1。在一些實(shí)施方案中，m為1或2。

本文提供的一些實(shí)施方案描述了式(i)化合物，其中：

每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基

r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成–c(＝o)-、-c(＝nr¹³)-、

-c(＝n-or¹³)-或含2個(gè)o原子的雜環(huán)；

r¹³為h或c1-c6烷基；

r⁴為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

r⁵為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；

r⁶為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基；且

r⁷為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基或c1-c6氘代烷基。

本文提供的一些實(shí)施方案描述了式(i)化合物，其中：

每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基

r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成–c(＝o)-；

r⁴為h、鹵素、甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基；

r⁵為h、鹵素、甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基；

r⁶為h、鹵素、甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基；且

r⁷為h、鹵素、甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。

本文提供的一些實(shí)施方案描述了式(i)化合物，其中：

每個(gè)r¹獨(dú)立地為h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6環(huán)烷基

r²和r³與它們所連接的碳原子一起形成–c(＝o)-；

r⁴為h、f、cl或甲基；

r⁵為h、f、cl或甲基；

r⁶為h、f、cl或甲基；且

r⁷為h、f、cl或甲基。

在一個(gè)方面，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物具有以下式(ii)的結(jié)構(gòu)：

在一個(gè)方面，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物具有以下式(iii)的結(jié)構(gòu)：

在一個(gè)方面，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物具有以下式(iv)的結(jié)構(gòu)：

在一個(gè)方面，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物具有以下式(v)的結(jié)構(gòu)：

在一個(gè)方面，式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物具有以下式(vi)的結(jié)構(gòu)：

對(duì)于任何及全部實(shí)施方案，取代基選自所列備選基團(tuán)的亞組。

本文考慮到以上針對(duì)各種變量所描述的基團(tuán)的任意組合。在整個(gè)說(shuō)明書中，由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇其基團(tuán)和取代基以提供穩(wěn)定的部分和化合物。

示例性的化合物包括以下化合物：

在一個(gè)方面，本文所述的化合物是藥學(xué)上可接受的鹽的形式。具有相同類型活性的這些化合物的活性代謝物也包括在本公開的范圍內(nèi)。此外，本文所述的化合物可以非溶劑化的形式以及用藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等溶劑化的形式存在。本文提出的化合物的溶劑化形式也被認(rèn)為在本文中公開。

本文使用的“藥學(xué)上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或性質(zhì)并且相對(duì)無(wú)毒的材料，例如載體或稀釋劑，即，將材料施用于個(gè)體時(shí)不引起不期望的生物效應(yīng)或不與含有它的組合物的任何組分以有害的方式相互作用。

術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指治療活性劑的形式，其由陽(yáng)離子形式的治療活性劑與合適的陰離子組合，或在替代實(shí)施方案中，陰離子形式的治療活性劑與合適的陽(yáng)離子組合而組成。handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse.internationalunionofpureandappliedchemistry,wiley-vch2002。s.m.berge,l.d.bighley,d.c.monkhouse,j.pharm.sci.1977,66,1-19。p.h.stahlandc.g.wermuth編著,handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse,weinheim/zürich:wiley-vch/vhca,2002。藥物鹽通常比非離子種類更易溶并且更快速地溶于胃和腸液中，因此可用于固體劑型。此外，因?yàn)樗鼈兊娜芙舛韧ǔＪ莗h的函數(shù)，所以在消化道的一個(gè)或另一部分中的選擇性溶出是可能的，并且這種能力可以作為延遲和持續(xù)釋放行為的一個(gè)方面來(lái)操縱。而且，由于成鹽分子可以與中性形式平衡，所以可以調(diào)節(jié)穿過(guò)生物膜的通過(guò)。

在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽通過(guò)使本文所述的化合物與酸反應(yīng)而獲得。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(即游離堿形式)是堿性的，并且與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)。無(wú)機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有機(jī)酸包括但不限于1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰胺基苯甲酸；4-氨基水楊酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(l)；天冬氨酸(l)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；癸酸(羊蠟酸)；己酸(羊油酸)；辛酸(亞羊脂酸)；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環(huán)己基氨基磺酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富馬酸；粘酸；龍膽酸；葡庚糖酸(d)；葡萄糖酸(d)；葡萄糖醛酸(d)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(dl)；乳糖酸；月桂酸；馬來(lái)酸；蘋果酸(-l)；丙二酸；扁桃酸(dl)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；煙酸；油酸；草酸；棕櫚酸；雙羥萘酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-l)；水楊酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+l)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；和十一碳烯酸。

在一些實(shí)施方案中，將本文所述的化合物制備為氯化物鹽、硫酸鹽、溴化物鹽、甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。在一些實(shí)施方案中，將本文所述的化合物制備為鹽酸鹽。

在一些實(shí)施方案中，通過(guò)使本文所述的化合物與堿反應(yīng)來(lái)獲得藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物是酸性的并且與堿反應(yīng)。在這樣的情況下，本文所述化合物的酸性質(zhì)子被金屬離子例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子代替。在一些情況下，本文所述的化合物與例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺、n-甲基葡糖胺、二環(huán)己基胺、三(羥甲基)甲胺的有機(jī)堿配位。在其他情況下，本文所述的化合物與例如但不限于精氨酸、賴氨酸等氨基酸形成鹽。用來(lái)與包含酸性質(zhì)子的化合物形成鹽的可接受的無(wú)機(jī)堿包括但不限于氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰等。在一些實(shí)施方案中，將本文提供的化合物制備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、n-甲基葡糖胺鹽或銨鹽。在一些實(shí)施方案中，將本文提供的化合物制備為鈉鹽。

應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)藥學(xué)上可接受的鹽的提及包括溶劑加成形式。在一些實(shí)施方案中，溶劑化物含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的量的溶劑，并且在與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等結(jié)晶的過(guò)程中形成。當(dāng)溶劑為水時(shí)形成水合物，或者當(dāng)溶劑為醇時(shí)形成醇化物。本文所述化合物的溶劑化物在本文所述的方法期間方便地制備或形成。此外，本文提供的化合物任選地以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。

本文描述的方法和制劑包括使用本文所述化合物的n-氧化物(如果合適)、結(jié)晶形式(也稱為多晶型物)或藥學(xué)上可接受的鹽，以及具有相同類型活性的這些化合物的活性代謝物。

在一些實(shí)施方案中，本文所述化合物的有機(jī)基團(tuán)(例如烷基、芳香環(huán))上的位點(diǎn)對(duì)各種代謝反應(yīng)敏感。在有機(jī)基團(tuán)上引入合適的取代基將減少、最小化或消除這種代謝途徑。在具體實(shí)施方案中，僅舉例而言，用于減少或消除芳香環(huán)對(duì)代謝反應(yīng)的敏感性的適當(dāng)取代基為鹵素、氘、烷基、鹵代烷基或氘代烷基。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的化合物經(jīng)同位素(例如，用放射性同位素)標(biāo)記，或通過(guò)另一種其他手段進(jìn)行標(biāo)記，包括但不限于使用發(fā)色團(tuán)或熒光部分、生物發(fā)光標(biāo)記或化學(xué)發(fā)光標(biāo)記。

本文所述的化合物包括同位素標(biāo)記的化合物，其與本文呈現(xiàn)的各個(gè)通式和結(jié)構(gòu)中列舉的化合物相同，除了一個(gè)或多個(gè)原子被替換為原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子。可以摻入到本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如²h、³h、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、¹⁷o、³⁵s、¹⁸f、³⁶cl。在一個(gè)方面，同位素標(biāo)記的本文所述化合物，例如摻入放射性同位素如³h和¹⁴c的化合物，可用于藥物和/或底物組織分布測(cè)定。在一個(gè)方面，用諸如氘的同位素取代提供了由更高的代謝穩(wěn)定性導(dǎo)致的某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)或劑量需求降低。

在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物具有一個(gè)或多個(gè)立構(gòu)中心，并且每個(gè)立構(gòu)中心獨(dú)立地以r或s構(gòu)型存在。本文呈現(xiàn)的化合物包括所有非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropisomers)和差向異構(gòu)體形式以及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。本文提供的化合物和方法包括所有順式、反式、?syn)、反(anti)、entgegen(e)和zusammen(z)異構(gòu)體以及其適當(dāng)?shù)幕旌衔铩?/p>

如果需要，通過(guò)諸如立體選擇性合成和/或通過(guò)手性色譜柱分離立體異構(gòu)體的方法獲得單個(gè)立體異構(gòu)體。在某些實(shí)施方案中，通過(guò)使化合物的外消旋混合物與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)形成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體化合物/鹽，分離非對(duì)映異構(gòu)體并回收光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體，從而將本文所述的化合物制備為其單獨(dú)的立體異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，使用本文所述化合物的共價(jià)非對(duì)映異構(gòu)體衍生物進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體的拆分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基于溶解度的差異，通過(guò)分離/拆分技術(shù)分離非對(duì)映異構(gòu)體。在其他實(shí)施方案中，立體異構(gòu)體的分離通過(guò)色譜法或通過(guò)形成非對(duì)映體鹽并通過(guò)重結(jié)晶或色譜法或其任何組合進(jìn)行分離來(lái)進(jìn)行。jeanjacques,andrecollet,samuelh.wilen,“enantiomers,racematesandresolutions”,johnwileyandsons,inc.,1981。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)立體選擇性合成獲得立體異構(gòu)體。

在一些實(shí)施方案中，將本文所述的化合物制備為前藥。“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體藥物的藥劑。前藥通常是有用的，因?yàn)樵谀承┣闆r下，它們比母體藥物更容易施用。例如，它們通過(guò)口服給藥是生物可用的，而母體藥物則不是。進(jìn)一步或可替代地，前藥還在藥物組合物中相對(duì)于母體藥物具有改善的溶解度。在一些實(shí)施方案中，前藥的設(shè)計(jì)增加了有效的水溶度。前藥的一個(gè)非限制性實(shí)例是本文所述的化合物，其以酯(“前藥”)的形式施用，但隨后被代謝水解以提供活性實(shí)體。前藥的另一個(gè)實(shí)例是與酸基團(tuán)鍵合的短肽(聚氨基酸)，其中該肽被代謝以顯露出活性部分。在某些實(shí)施方案中，在體內(nèi)施用時(shí)，前藥被化學(xué)轉(zhuǎn)化為化合物的生物學(xué)、藥學(xué)或治療活性形式。在某些實(shí)施方案中，通過(guò)一個(gè)或多個(gè)步驟或過(guò)程將前藥酶促代謝為化合物的生物學(xué)、藥學(xué)或治療活性形式。

本文所述化合物的前藥包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、n-?；苌铩-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季銨衍生物、n-曼尼希堿、席夫堿、氨基酸綴合物、磷酸酯和磺酸酯。參見(jiàn)例如designofprodrugs,bundgaard,a.ed.,elseview,1985andmethodinenzymology,widder,k.等人編著；academic,1985,vol.42,p.309-396；bundgaard,h.“designandapplicationofprodrugs”inatextbookofdrugdesignanddevelopment,krosgaard-larsenandh.bundgaard,ed.,1991,chapter5,p.113-191；和bundgaard,h.,advanceddrugdeliveryreview,1992,8,1-38，它們各自通過(guò)引用并入本文。在一些實(shí)施方案中，本文公開的化合物中的羥基用于形成前藥，其中該羥基被引入酰氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等中。在一些實(shí)施方案中，本文公開的化合物中的羥基是前藥，其中該羥基隨后在體內(nèi)代謝以提供羧酸基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，羧基用于提供酯或酰胺(即前藥)，其然后在體內(nèi)代謝以提供羧酸基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，將本文所述的化合物制備為烷基酯前藥。

在權(quán)利要求的范圍內(nèi)包括本文所述化合物的前藥形式，其中該前藥在體內(nèi)被代謝以產(chǎn)生本文所述的化合物。在一些情況下，一些本文所述的化合物是另一種衍生物或活性化合物的前藥。

在另外的或進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文所述的化合物在施用于有需要的生物體時(shí)被代謝以產(chǎn)生代謝物，該代謝物隨后用于產(chǎn)生期望的效果，包括期望的治療效果。

本文公開的化合物的“代謝物”是當(dāng)該化合物被代謝時(shí)形成的該化合物的衍生物。術(shù)語(yǔ)“活性代謝物”是指當(dāng)化合物被代謝時(shí)形成的該化合物的生物活性衍生物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“代謝”是指特定物質(zhì)被生物體改變的過(guò)程(包括但不限于水解反應(yīng)和由酶催化的反應(yīng))的總和。因此，酶可能對(duì)化合物產(chǎn)生特定的結(jié)構(gòu)改變。例如，細(xì)胞色素p450催化多種氧化和還原反應(yīng)，而尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化活化的葡糖醛酸分子轉(zhuǎn)移至芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游離巰基。本文公開的化合物的代謝物任選地通過(guò)向宿主施用化合物并分析來(lái)自該宿主的組織樣品，或者通過(guò)在體外溫育化合物與肝細(xì)胞并分析所得化合物來(lái)鑒定。

化合物的合成

在本文所述反應(yīng)中使用的化合物是從市售化學(xué)品和/或從化學(xué)文獻(xiàn)中描述的化合物開始，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)合成技術(shù)制備的?！笆惺刍瘜W(xué)品”獲自標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)來(lái)源，包括acrosorganics(pittsburgh,pa)、aldrichchemical(milwaukee,wi，包括sigmachemical和fluka)、apinchemicalsltd.(miltonpark,uk)、avocadoresearch(lancashire,u.k.)、bdhinc.(toronto,canada)、bionet(cornwall,u.k.)、chemserviceinc.(westchester,pa)、crescentchemicalco.(hauppauge,ny)、eastmanorganicchemicals,eastmankodakcompany(rochester,ny)、fisherscientificco.(pittsburgh,pa)、fisonschemicals(leicestershire,uk)、frontierscientific(logan,ut)、icnbiomedicals,inc.(costamesa,ca)、keyorganics(cornwall,u.k.)、lancastersynthesis(windham,nh)、maybridgechemicalco.ltd.(cornwall,u.k.)、parishchemicalco.(orem,ut)、pfaltz&bauer,inc.(waterbury,cn)、polyorganix(houston,tx)、piercechemicalco.(rockford,il)、riedeldehaenag(hanover,germany)、spectrumqualityproduct,inc.(newbrunswick,nj)、tciamerica(portland,or)、transworldchemicals,inc.(rockville,md)和wakochemicalsusa,inc.(richmond,va)。

詳細(xì)說(shuō)明在制備本文所述化合物中有用的反應(yīng)物的合成或?qū)γ枋鲈撝苽涞奈恼绿峁﹨⒖嫉倪m當(dāng)參考書和專著包括，例如，"syntheticorganicchemistry",johnwiley&sons,inc.,newyork；s.r.sandler等人,"organicfunctionalgrouppreparations,"第2版,academicpress,newyork,1983；h.o.house,"modernsyntheticreactions",第2版,w.a.benjamin,inc.menlopark,calif.1972；t.l.gilchrist,"heterocyclicchemistry",第2版,johnwiley&sons,newyork,1992；j.march,"advancedorganicchemistry:reactions,mechanismsandstructure",第4版,wiley-interscience,newyork,1992。詳細(xì)說(shuō)明在制備本文所述化合物中有用的反應(yīng)物的合成或?qū)γ枋鲈撝苽涞奈恼绿峁﹨⒖嫉钠渌m當(dāng)參考書和專著包括，例如，fuhrhop,j.和penzling."organicsynthesis:concepts,methods,startingmaterials",第二修訂增訂版(1994)johnwiley&sonsisbn:3-527-29074-5；hoffman,r.v."organicchemistry,anintermediatetext"(1996)oxforduniversitypress,isbn0-19-509618-5；larock,r.c."comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations"第2版(1999)wiley-vch,isbn:0-471-19031-4；march,j."advancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure"第4版(1992)johnwiley&sons,isbn:0-471-60180-2；otera,j.(編者)"moderncarbonylchemistry"(2000)wiley-vch,isbn:3-527-29871-1；patai,s."patai's1992guidetothechemistryoffunctionalgroups"(1992)interscienceisbn:0-471-93022-9；solomons,t.w.g."organicchemistry"第7版(2000)johnwiley&sons,isbn:0-471-19095-0；stowell,j.c.,"intermediateorganicchemistry"第2版(1993)wiley-interscience,isbn:0-471-57456-2；"industrialorganicchemicals:startingmaterialsandintermediates:anullmann'sencyclopedia"(1999)johnwiley&sons,isbn:3-527-29645-x,8卷；"organicreactions"(1942-2000)johnwiley&sons,55卷；和"chemistryoffunctionalgroups"johnwiley&sons,73卷。

具體和類似的反應(yīng)物任選地通過(guò)由美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)的化學(xué)文摘服務(wù)準(zhǔn)備的已知化學(xué)品的索引而確定，它們?cè)诖蠖鄶?shù)公立和大學(xué)圖書館中以及通過(guò)在線數(shù)據(jù)庫(kù)可以獲得(聯(lián)系美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì),washington,d.c獲得更多細(xì)節(jié))。在目錄中已知但不可商購(gòu)的化學(xué)品任選地由定制化學(xué)合成商制備，其中許多標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)品供應(yīng)商(例如上面列出的那些)提供定制合成服務(wù)。關(guān)于制備和選擇本文所述的取代的甾體衍生物化合物的藥物鹽的參考文獻(xiàn)是p.h.stahl&c.g.wermuth"handbookofpharmaceuticalsalts",verlaghelveticachimicaacta,zurich,2002。

在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物通過(guò)以下在方案1中描述的一般合成路線來(lái)制備。在所提供的具體實(shí)例中可發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的例證。

方案1

某些術(shù)語(yǔ)

除非另有說(shuō)明，否則本申請(qǐng)中使用的以下術(shù)語(yǔ)具有以下給出的定義?！鞍ā币辉~以及其他形式如“包含”和“含有”的使用并不是限制性的。本文使用的段落標(biāo)題僅用于組織編排目的，而不應(yīng)被解釋為限制所描述的主題。

如本文所用的，c1-cx包括c1-c2、c1-c3...c1-cx。僅作為示例，被稱為“c1-c4”的基團(tuán)表示該部分中有一至四個(gè)碳原子，即含有1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子或4個(gè)碳原子的基團(tuán)。因此，僅作為示例，“c1-c4烷基”表示該烷基中有一至四個(gè)碳原子，即該烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。

“烷基”基團(tuán)是指脂族烴基團(tuán)。烷基是支鏈或直鏈。在一些實(shí)施方案中，“烷基”基團(tuán)具有1至10個(gè)碳原子，即c1-c10烷基。在本文中無(wú)論何時(shí)出現(xiàn)，諸如“1至10”的數(shù)值范圍是指給定范圍內(nèi)的每個(gè)整數(shù)；例如“1-10個(gè)碳原子”表示烷基由1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等、直至并包括10個(gè)碳原子組成，但本定義也涵蓋沒(méi)有指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“烷基”的存在。在一些實(shí)施方案中，烷基是c1-c6烷基。在一個(gè)方面，烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但絕不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。

“亞烷基”基團(tuán)是指二價(jià)烷基基團(tuán)。上述一價(jià)烷基中的任何一個(gè)可以通過(guò)從該烷基中抽出第二個(gè)氫原子而成為亞烷基。在一些實(shí)施方案中，烷烴是c1-c6亞烷基。在其他實(shí)施方案中，亞烷基是c1-c6亞烷基。典型的亞烷基包括但不限于-ch2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2c(ch3)2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-等。

“氘代烷基”是指其中烷基的1個(gè)或多個(gè)氫原子被氘代替的烷基。

術(shù)語(yǔ)“烯基”是指存在至少一個(gè)碳-碳雙鍵的烷基類型。在一個(gè)實(shí)施方案中，烯基具有式–c(r)＝cr2，其中r表示可以相同或不同的該烯基的其余部分。在一些實(shí)施方案中，r為h或烷基。烯基的非限制性實(shí)例包括-ch＝ch2、-c(ch3)＝ch2、-ch＝chch3、-c(ch3)＝chch3和–ch2ch＝ch2。

術(shù)語(yǔ)“炔基”是指存在至少一個(gè)碳-碳三鍵的烷基類型。在一個(gè)實(shí)施方案中，炔基具有式-c≡c-r，其中r表示該炔基的其余部分。在一些實(shí)施方案中，r為h或烷基。炔基的非限制性實(shí)例包括-c≡ch、-c≡cch3、-c≡cch2ch3、-ch2c≡ch。

“烷氧基”是指(烷基)o-基團(tuán)，其中烷基如本文所定義。

術(shù)語(yǔ)“烷基胺”是指-n(烷基)xhy基團(tuán)，其中x為0且y為2，或者其中x為1且y為1，或者其中x為2且y為0。

術(shù)語(yǔ)“芳族”是指具有包含4n+2π電子的離域π電子體系的平面環(huán)，其中n是整數(shù)。術(shù)語(yǔ)“芳族”包括碳環(huán)芳基(“芳基”，例如苯基)和雜環(huán)芳基(或“雜芳基”或“雜芳族”)基團(tuán)(例如吡啶)。該術(shù)語(yǔ)包括單環(huán)或稠環(huán)多環(huán)(即共享相鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)的”或“碳環(huán)”是指環(huán)或環(huán)系，其中構(gòu)成該環(huán)的骨架的原子都是碳原子。因此，該術(shù)語(yǔ)區(qū)分碳環(huán)與“雜環(huán)”環(huán)或“雜環(huán)”，后者的環(huán)骨架含有至少一個(gè)不同于碳的原子。在一些實(shí)施方案中，雙環(huán)碳環(huán)的兩個(gè)環(huán)中的至少一個(gè)是芳族的。在一些實(shí)施方案中，雙環(huán)碳環(huán)的兩個(gè)環(huán)是芳族的。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳族環(huán)，其中構(gòu)成該環(huán)的每個(gè)原子是碳原子。在一個(gè)方面，芳基是苯基或萘基。在一些實(shí)施方案中，芳基是苯基。在一些實(shí)施方案中，芳基是c6-c10芳基。取決于結(jié)構(gòu)，芳基是單價(jià)或雙價(jià)的(即亞芳基)。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指單環(huán)或多環(huán)脂族、非芳族基團(tuán)，其中構(gòu)成該環(huán)的每個(gè)原子(即骨架原子)是碳原子。在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基是螺環(huán)或橋連的化合物。在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基任選地與芳族環(huán)稠合，并且連接點(diǎn)在不是芳族環(huán)碳原子的碳上。環(huán)烷基包括具有3至10個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和雙環(huán)[1.1.1]戊基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基是c3-c6環(huán)烷基。

術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”或“鹵化物”是指氟、氯、溴或碘。在一些實(shí)施方案中，鹵素是氟、氯或溴。

術(shù)語(yǔ)“氟烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子代替的烷基。在一個(gè)方面，氟烷基是c1-c6氟烷基。

術(shù)語(yǔ)“雜烷基”是指其中烷基的一個(gè)或多個(gè)骨架原子選自除碳以外的原子例如氧、氮(例如-nh-、-n(烷基)-、硫或其組合的烷基。雜烷基在該雜烷基的碳原子上連接到該分子的其余部分。在一個(gè)方面，雜烷基是c1-c6雜烷基。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指在環(huán)中含有一至四個(gè)雜原子的雜芳族環(huán)(也稱為雜芳基)和雜環(huán)烷基環(huán)(也稱為雜脂環(huán)基團(tuán))，其中該環(huán)中的每個(gè)雜原子選自o、s和n，其中每個(gè)雜環(huán)基團(tuán)在其環(huán)系中具有3至10個(gè)原子，條件是任何環(huán)都不含有兩個(gè)相鄰的o或s原子。非芳族雜環(huán)基團(tuán)(也稱為雜環(huán)烷基)包括在其環(huán)系中具有3至10個(gè)原子的環(huán)，而芳族雜環(huán)基團(tuán)包括在其環(huán)系中具有5至10個(gè)原子的環(huán)。雜環(huán)基團(tuán)包括苯并稠合環(huán)系。非芳族雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑烷酮基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚基、硫雜環(huán)庚基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氫吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基、3h-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、異吲哚啉-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮基、3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮基、異吲哚啉-1,3-二硫酮基、苯并[d]噁唑-2(3h)-酮基、1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3h)-酮基和喹嗪基。芳族雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。在可能時(shí)，上述基團(tuán)是c-連接的(或c-附接的)或n-連接的。例如，衍生自吡咯的基團(tuán)包括吡咯-1-基(n-連接的)或吡咯-3-基(c-連接的)。此外，衍生自咪唑的基團(tuán)包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均為n-連接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均為c-連接的)。雜環(huán)基團(tuán)包括苯并稠合環(huán)系。非芳族雜環(huán)任選地被一個(gè)或兩個(gè)氧代(＝o)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些實(shí)施方案中，雙環(huán)雜環(huán)的兩個(gè)環(huán)中的至少一個(gè)是芳族的。在一些實(shí)施方案中，雙環(huán)雜環(huán)的兩個(gè)環(huán)是芳族的。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基”或“雜芳族”是指包括一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的芳基。雜芳基的說(shuō)明性實(shí)例包括單環(huán)雜芳基和雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、噠嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。單環(huán)雜芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些實(shí)施方案中，雜芳基在環(huán)中含有0-4個(gè)n原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基在環(huán)中含有1-4個(gè)n原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基在環(huán)中含有0-4個(gè)n原子、0-1個(gè)o原子和0-1個(gè)s原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基在環(huán)中含有1-4個(gè)n原子、0-1個(gè)o原子和0-1個(gè)s原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基是c1-c9雜芳基。在一些實(shí)施方案中，單環(huán)雜芳基是c1-c5雜芳基。在一些實(shí)施方案中，單環(huán)雜芳基是5元或6元雜芳基。在一些實(shí)施方案中，雙環(huán)雜芳基是c6-c9雜芳基。

“雜環(huán)烷基”或“雜脂環(huán)”基團(tuán)是指包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二硫酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。術(shù)語(yǔ)雜脂環(huán)還包括所有環(huán)形式的碳水化合物，包括但不限于單糖、二糖和寡糖。在一個(gè)方面，雜環(huán)烷基是c2-c10雜環(huán)烷基。在另一方面，雜環(huán)烷基是c4-c10雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基在環(huán)中含有0-2個(gè)n原子。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基在環(huán)中含有0-2個(gè)n原子、0-2個(gè)o原子和0-1個(gè)s原子。

術(shù)語(yǔ)“鍵”或“單鍵”是指兩個(gè)原子之間或(當(dāng)通過(guò)鍵連接的原子被認(rèn)為是較大子結(jié)構(gòu)的一部分時(shí))兩個(gè)部分之間的化學(xué)鍵。在一個(gè)方面，當(dāng)本文所述的基團(tuán)是鍵時(shí)，所提及的基團(tuán)不存在，從而允許在剩余的已確定基團(tuán)之間形成鍵。

術(shù)語(yǔ)“部分”是指分子的特定區(qū)段或官能團(tuán)?；瘜W(xué)部分通常被認(rèn)為是嵌入或附加至分子的化學(xué)實(shí)體。

術(shù)語(yǔ)“任選取代的”或“取代的”是指所提及的基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)另外的基團(tuán)取代，該另外的基團(tuán)單獨(dú)且獨(dú)立地選自鹵素、-cn、-nh2、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-oh、-co2h、-co2烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(烷基)、-c(＝o)n(烷基)2、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(烷基)、-s(＝o)2n(烷基)2、烷基、環(huán)烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞砜、芳基亞砜、烷基砜和芳基砜。在一些其他實(shí)施方案中，任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、-cn、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-oh、-co2h、-co2(c1-c4烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c1-c4烷基)、-c(＝o)n(c1-c4烷基)2、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(c1-c4烷基)、-s(＝o)2n(c1-c4烷基)2、c1-c4烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c4氟烷基、c1-c4雜烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4氟烷氧基、-sc1-c4烷基、-s(＝o)c1-c4烷基和-s(＝o)2c1-c4烷基。在一些實(shí)施方案中，任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、-cn、-nh2、-oh、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-och3和-ocf3。在一些實(shí)施方案中，取代的基團(tuán)被一個(gè)或兩個(gè)前述基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中，脂族碳原子上的任選取代基(無(wú)環(huán)的或環(huán)狀的)包括氧代(＝o)。

本文對(duì)于制劑、組合物或成分使用的術(shù)語(yǔ)“可接受的”是指對(duì)所治療的受試者的總體健康沒(méi)有持續(xù)的有害影響。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”是指直接或間接地與靶標(biāo)相互作用，以便改變靶的活性，僅舉例來(lái)說(shuō)，包括增強(qiáng)靶標(biāo)的活性、抑制靶標(biāo)的活性、限制靶標(biāo)的活性或延長(zhǎng)靶標(biāo)的活性。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)劑”是指直接或間接地與靶標(biāo)相互作用的分子。該相互作用包括但不限于激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑、拮抗劑、降解劑或其組合的相互作用。在一些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑是拮抗劑。在一些實(shí)施例中，調(diào)節(jié)劑是降解劑。在一些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)劑是抑制劑。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“施用”、“給藥”等是指可用來(lái)使化合物或組合物能夠遞送到所需生物作用部位的方法。這些方法包括但不限于口服途徑、十二指腸內(nèi)途徑、腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)、局部和直腸給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉可以與本文所述的化合物和方法一起使用的給藥技術(shù)。在一些實(shí)施方案中，口服施用本文所述的化合物和組合物。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“共同施用”等意圖包括將選擇的多種治療劑施用于單個(gè)患者，并且旨在包括其中通過(guò)相同或不同的給藥途徑或在相同或不同的時(shí)間施用所述藥劑的治療方案。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“有效量”或“治療有效量”是指所施用的藥劑或化合物的足夠量，其將在一定程度上緩解所治療的疾病或病況的一種或多種癥狀。結(jié)果包括疾病的指征、癥狀或病因的減輕和/或緩解，或生物系統(tǒng)的任何其他所需的改變。例如，用于治療性應(yīng)用的“有效量”是包含本文所公開的化合物的組合物的量，該量是導(dǎo)致疾病癥狀的臨床上顯著的降輕所需的。任何個(gè)別情況下適當(dāng)?shù)摹坝行А绷咳芜x地使用諸如劑量遞增研究的技術(shù)來(lái)確定。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“增強(qiáng)”意指在效力或持續(xù)時(shí)間上提高或延長(zhǎng)延長(zhǎng)所需的效果。因此，關(guān)于增強(qiáng)治療劑的效果，術(shù)語(yǔ)“增強(qiáng)”是指在效力或持續(xù)時(shí)間上提高或延長(zhǎng)其他治療劑對(duì)系統(tǒng)的效果的能力。如本文所用的“增強(qiáng)有效量”是指足以增強(qiáng)另一種治療劑在所需系統(tǒng)中的效果的量

如本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合”意指通過(guò)混合或組合超過(guò)一種活性成分而得到的產(chǎn)物，并且包括活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語(yǔ)“固定組合”意指將活性成分，例如本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和聯(lián)合藥劑以單一實(shí)體或劑量的形式同時(shí)施用于患者。術(shù)語(yǔ)“非固定組合”意指將活性成分，例如本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和聯(lián)合藥劑作為單獨(dú)的實(shí)體同時(shí)、并行地或順序地施用于患者，而沒(méi)有具體的間隔時(shí)間限制，其中這樣的施用在患者體內(nèi)提供這兩種化合物的有效水平。后者也適用于雞尾酒療法，例如三種或更多種活性成分的施用。

術(shù)語(yǔ)“試劑盒”和“制品”用作同義詞。

術(shù)語(yǔ)“受試者”或“患者”包括哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于哺乳動(dòng)物綱的任何成員：人，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，如黑猩猩和其他猿和猴物種；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養(yǎng)動(dòng)物，如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，包括嚙齒動(dòng)物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一個(gè)方面，該哺乳動(dòng)物是人。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”或“處理”包括預(yù)防性地和/或治療性地緩解、消除或改善疾病或病況的至少一種癥狀，預(yù)防另外的癥狀，抑制疾病或病況，例如阻止疾病或病況的發(fā)展、緩解疾病或病況、使疾病或病況消退、緩解由疾病或病況引起的病狀，或者終止疾病或病況的癥狀。

藥物組合物

在一些實(shí)施方案中，將本文所述的化合物配制成藥物組合物。使用一種或多種藥學(xué)上可接受的非活性成分，以常規(guī)方式配制藥物組合物，該非活性成分有助于將活性化合物加工成藥學(xué)上使用的制劑。適當(dāng)?shù)呐浞饺Q于選定的給藥途徑。本文所述的藥物組合物的概述可見(jiàn)于，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第19版(easton,pa.:mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pennsylvania1975；liberman,h.a.和lachman,l.編著,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；和pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第7版(lippincottwilliams&wilkins1999)，這些公開內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。

在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物在藥物組合物中單獨(dú)地或與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組合地施用。本文所述的化合物和組合物的施用可以通過(guò)能夠?qū)⒃摶衔镞f送至作用部位的任何方法實(shí)現(xiàn)。這些方法包括但不限于通過(guò)腸途徑(包括口服、胃或十二指腸飼管、直腸栓劑和直腸灌腸劑)、腸胃外途徑(注射或輸注，包括動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、十二指腸內(nèi)、髓內(nèi)、肌肉內(nèi)、骨內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、玻璃體內(nèi)、硬膜外和皮下)、吸入、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、舌下、頰部和局部(包括皮表、皮膚、灌腸劑、滴眼劑、滴耳劑、鼻內(nèi)、陰道)給藥來(lái)遞送，盡管最合適的途徑可能取決于例如接受者的狀況和病癥。僅舉例而言，本文所述的化合物可以局部施用至需要治療的區(qū)域，例如通過(guò)手術(shù)期間的局部輸注，局部施用如乳膏或軟膏，注射，導(dǎo)管，或植入物。也可以通過(guò)在病變組織或器官的部位直接注射來(lái)施用。

在一些實(shí)施方案中，適合于口服給藥的藥物組合物作為離散的單元呈現(xiàn)，例如膠囊、扁囊劑或片劑，其各自含有預(yù)定量的活性成分；作為粉末或顆粒；作為在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或作為水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。在一些實(shí)施方案中，活性成分以團(tuán)劑、藥糖劑或糊劑形式呈現(xiàn)。

可以口服使用的藥物組合物包括片劑，由明膠制成的推入配合式膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟密封膠囊?？梢酝ㄟ^(guò)壓縮或模制，任選地使用一種或多種輔助成分來(lái)制備片劑。壓縮片劑可以通過(guò)在合適的機(jī)器中壓縮任選地與粘合劑、惰性稀釋劑或潤(rùn)滑劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動(dòng)形式的活性成分如粉末或顆粒來(lái)制備。模制片劑可以通過(guò)在合適的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末化合物的混合物來(lái)制備。在一些實(shí)施方案中，將片劑包衣或刻痕，并配制以提供其中活性成分的緩慢或受控釋放。用于口服給藥的所有制劑應(yīng)該是適合于這種給藥的劑量。推入配合式膠囊可以含有與諸如乳糖的填料、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石或硬脂酸的鎂潤(rùn)滑劑和可選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在合適的液體如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。在一些實(shí)施方案中，加入穩(wěn)定劑。錠芯上設(shè)置有合適的包衣。為此，可以使用濃縮糖溶液，其可以任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可以將染料或色素加入到片劑或糖錠包衣中以供標(biāo)識(shí)或表征活性化合物劑量的不同組合。

在一些實(shí)施方案中，將藥物組合物配制用于通過(guò)注射進(jìn)行腸胃外給藥，例如通過(guò)團(tuán)注或連續(xù)輸注。用于注射的制劑可以以單位劑型呈現(xiàn)，例如在安瓿或多劑量容器中，其中加入防腐劑。該組合物可以采取諸如在油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。該組合物可以呈現(xiàn)于單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或冷凍干燥(凍干)條件儲(chǔ)存，僅需在臨使用前加入無(wú)菌液體載體，例如，鹽水或無(wú)菌無(wú)熱原水。即時(shí)注射溶液和懸浮液可以由上述類型的無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備。

用于腸胃外給藥的藥物組合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)無(wú)菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和使制劑與預(yù)期接受者的血液等滲的溶質(zhì)；以及可以包括懸浮劑和增稠劑的水性和非水性無(wú)菌懸浮液。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可以含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，該懸浮液還可含有合適的穩(wěn)定劑或增加化合物的溶解度以允許制備高度濃縮的溶液的試劑。

藥物組合物還可以配制成貯庫(kù)(depot)制劑。這類長(zhǎng)效制劑可以通過(guò)植入(例如皮下或肌肉內(nèi))或通過(guò)肌肉內(nèi)注射來(lái)施用。因此，例如，化合物可以用合適的聚合或疏水材料(例如，作為可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂來(lái)配制，或作為微溶性衍生物，例如作為微溶性鹽。

對(duì)于頰部或舌下給藥，組合物可以采取以常規(guī)方式配制的片劑、錠劑、軟錠劑或凝膠的形式。這樣的組合物可以包含在調(diào)味基質(zhì)如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性成分。

藥物組合物還可以配制成直腸組合物如栓劑或保留灌腸劑，例如其含有常規(guī)栓劑基質(zhì)，如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。

藥物組合物可以局部施用，即通過(guò)非全身性給藥。這包括將本發(fā)明化合物在外部施用至表皮或頰腔以及將這種化合物滴入耳、眼和鼻中，使得該化合物不顯著進(jìn)入血流。相比之下，全身性給藥是指口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥。

適用于局部給藥的藥物組合物包括適于穿透皮膚到達(dá)炎癥部位的液體或半液體制劑，如凝膠、搽劑、洗劑、乳膏、軟膏或糊劑，以及適合施用至眼、耳或鼻的滴劑。對(duì)于局部給藥，活性成分可以占制劑的0.001至10％w/w，例如1％至2％(重量)。

用于通過(guò)吸入給藥的藥物組合物方便地從吹入器、霧化器加壓包裝或其他用于遞送氣霧噴霧劑的適宜裝置遞送。加壓包裝可以包含合適的推進(jìn)劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過(guò)提供閥來(lái)遞送計(jì)量的量而確定。或者，為了通過(guò)吸入或吹入給藥，藥物制劑可以采取干粉組合物的形式，例如化合物和合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。該粉末組合物可以以單位劑型呈現(xiàn)，例如在膠囊、藥筒、明膠或泡罩包裝中，可以借助于吸入器或吹入器從其中施用粉末。

應(yīng)當(dāng)理解，除了以上特別提及的成分之外，本文描述的化合物和組合物還可以包含本領(lǐng)域中對(duì)于所述制劑類型而言常規(guī)的其他試劑，例如適合于口服給藥的那些試劑可以包括調(diào)味劑。

給藥方法和治療方案

在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中將會(huì)受益于抑制或降低crac通道活性的疾病或病況的藥物中使用。用于在需要這種治療的哺乳動(dòng)物中治療本文所述的任何疾病或病況的方法包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、活性代謝物、前藥或藥學(xué)上可接受的溶劑化物。

在某些實(shí)施方案中，為了預(yù)防和/或治療性處理施用含有本文所述化合物的組合物。在某些治療應(yīng)用中，將組合物施用于已經(jīng)患有疾病或病況的患者，其施用量足以固化或至少部分阻止該疾病或病況的至少一種癥狀。對(duì)于這種應(yīng)用有效的量取決于該疾病或病況的嚴(yán)重程度和病程，既往治療，患者的健康狀況、體重和對(duì)藥物的反應(yīng)，以及治療醫(yī)師的判斷。任選地通過(guò)包括但不限于劑量遞增和/或劑量范圍臨床試驗(yàn)的方法確定治療有效量。

在預(yù)防性應(yīng)用中，將含有本文所述化合物的組合物施用于易患特定疾病、病癥或病況或處于患病風(fēng)險(xiǎn)下的患者。這樣的量被定義為“預(yù)防有效量或劑量”。在這種應(yīng)用中，精確量也取決于患者的健康狀況、體重等。當(dāng)在患者中使用時(shí)，用于這種應(yīng)用的有效量將取決于疾病、病癥或病況的嚴(yán)重程度和病程，既往治療，患者的健康狀況和對(duì)藥物的反應(yīng)，以及治療醫(yī)師的判斷。在一個(gè)方面，預(yù)防性處理包括向先前經(jīng)歷過(guò)正在治療的疾病的至少一種癥狀且目前處于緩解期的哺乳動(dòng)物施用包含本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以便防止該疾病或病況的癥狀的復(fù)發(fā)。

在患者病情沒(méi)有改善的某些實(shí)施方案中，根據(jù)醫(yī)生的判斷，長(zhǎng)期進(jìn)行化合物的給藥，即持續(xù)延長(zhǎng)的一段時(shí)間，包括患者生命的整個(gè)持續(xù)時(shí)間，以改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病況的癥狀。

在患者狀況確實(shí)改善的某些實(shí)施方案中，所施用的藥物的劑量暫時(shí)減少或暫時(shí)停止一段時(shí)間(即“休藥期”)。在具體實(shí)施方案中，休藥期的長(zhǎng)度為2天至1年，僅舉例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或28天以上。僅舉例而言，休藥期期間的劑量減少為10％-100％，僅舉例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。

一旦患者狀況發(fā)生了改善，必要時(shí)就施用維持劑量。隨后，在具體實(shí)施方案中，根據(jù)癥狀降低給藥劑量或給藥頻率或兩者，以達(dá)到保持改善的疾病、病癥或病況的水平。然而，在某些實(shí)施方案中，當(dāng)癥狀復(fù)發(fā)時(shí)，患者需要長(zhǎng)期的間歇治療。

給定藥劑對(duì)應(yīng)于這種量的量根據(jù)諸如特定化合物、疾病狀況及其嚴(yán)重程度、需要治療的受試者或宿主的特征(例如體重、性別)等因素而變化，但是仍然根據(jù)病例的具體情況而確定，這些情況包括例如正在施用的具體藥劑、給藥途徑、所治療的病況以及所治療的受試者或宿主。

然而，一般來(lái)說(shuō)，用于成人治療的劑量通常在0.01mg-5000mg/天的范圍內(nèi)。在一個(gè)方面，用于成人治療的劑量為約1mg至約1000mg/天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所需劑量方便地以單次劑量或以同時(shí)或以適當(dāng)間隔施用的分開劑量呈現(xiàn)，例如每天兩次、三次、四次或更多次亞劑量。

在一個(gè)實(shí)施方案中，適用于本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為約0.01至約50mg/kg體重。在一些實(shí)施方案中，基于關(guān)于個(gè)體治療方案的多個(gè)變量，劑型中活性物質(zhì)的日劑量或量低于或高于此處指出的范圍。在各種實(shí)施方案中，日劑量和單位劑量根據(jù)許多變量而變化，這些變量包括但不限于使用的化合物的活性、待治療的疾病或病癥、給藥方式、個(gè)體受試者的要求、所治療的疾病或病況的嚴(yán)重程度以及從業(yè)人員的判斷。

這類治療方案的毒性和治療功效通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中的標(biāo)準(zhǔn)藥物程序來(lái)確定，包括但不限于ld50和ed50的測(cè)定。毒性效果與治療效果之間的劑量比是治療指數(shù)，它表示為ld50與ed50之比。在某些實(shí)施方案中，使用從細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和動(dòng)物研究中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)制定用于哺乳動(dòng)物(包括人)的治療有效日劑量范圍和/或治療有效單位劑量。在一些實(shí)施方案中，本文所述化合物的日劑量在循環(huán)濃度的范圍內(nèi)，其包括具有最小毒性的ed50。在某些實(shí)施方案中，日劑量范圍和/或單位劑量根據(jù)所使用的劑型和采用的給藥途徑在該范圍內(nèi)變化。

在任何上述方面中是另外的實(shí)施方案，其中將有效量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：(a)全身性施用至哺乳動(dòng)物；和/或(b)口服施用至哺乳動(dòng)物；和/或(c)靜脈內(nèi)施用至哺乳動(dòng)物；和/或(d)通過(guò)注射施用至哺乳動(dòng)物；和/或(e)局部施用至哺乳動(dòng)物；和/或(f)非全身性或局部施用至哺乳動(dòng)物。

在任何上述方面是另外的實(shí)施方案，其包括單次施用有效量的化合物，包括進(jìn)一步的實(shí)施方案，其中(i)該化合物每天施用一次；或(ii)該化合物在一天的跨度內(nèi)多次施用至哺乳動(dòng)物。

在任何上述方面中是另外的實(shí)施方案，其包括多次施用有效量的化合物，包括進(jìn)一步的實(shí)施方案，其中(i)連續(xù)或間歇地施用該化合物：在單一劑量中；(ii)多次施用之間的時(shí)間為每6小時(shí)；(iii)每8小時(shí)將該化合物施用至哺乳動(dòng)物；(iv)每12小時(shí)將該化合物施用至哺乳動(dòng)物；(v)每24小時(shí)將該化合物施用至哺乳動(dòng)物。在進(jìn)一步或替代的實(shí)施方案中，所述方法包括休藥期，其中暫時(shí)停止化合物的施用或暫時(shí)減少所施用的化合物的劑量；在休藥期結(jié)束時(shí)，恢復(fù)化合物的劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，休藥期的長(zhǎng)度從2天到1年不等。

在某些情況下，與一種或多種其他治療劑聯(lián)合施用至少一種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是合適的。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物還包含一種或多種抗癌劑。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的一種化合物的治療有效性通過(guò)施用佐劑而增強(qiáng)(即，佐劑本身具有最小的治療益處，但與另一種治療劑組合時(shí)，對(duì)患者的整體治療益處得到增強(qiáng))?；蛘撸谝恍?shí)施方案中，通過(guò)施用本文所述的一種化合物與也具有治療益處的其他藥劑(其還包括治療方案)來(lái)增加患者所獲得的益處。

在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與第二治療劑共同施用，其中本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和第二治療劑調(diào)節(jié)所治療的疾病、病癥或病況的不同方面，從而比單獨(dú)施用任一種治療劑提供更大的總體益處。在一些實(shí)施方案中，第二治療劑是抗炎劑、抗癌劑、免疫抑制劑、類固醇、非甾體抗炎藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥、激素阻斷療法、放射療法、單克隆抗體或其組合。在一些實(shí)施方案中，第二治療劑是抗炎劑、抗癌劑、免疫抑制劑、類固醇、非甾體抗炎藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)痛藥。在一些實(shí)施方案中，第二治療劑是抗癌劑。

在任何情況下，不管所治療的疾病、病癥或病況如何，患者經(jīng)歷的總體益處僅僅是兩種治療劑的累加，或患者經(jīng)歷協(xié)同益處。

在某些實(shí)施方案中，當(dāng)本文公開的化合物與一種或多種額外的藥劑如額外的治療有效藥物、佐劑等聯(lián)合施用時(shí)，本文公開的化合物的不同治療有效劑量將用于配制藥物組合物和/或制定治療方案。用于聯(lián)合治療方案的藥物和其他藥劑的治療有效劑量任選地通過(guò)與上文針對(duì)活性物質(zhì)本身所闡述的那些手段類似的手段來(lái)確定。此外，本文所述的預(yù)防/治療方法包括采用節(jié)律給藥，即提供更頻繁的較低劑量，以使毒副作用減至最小。在一些實(shí)施方案中，聯(lián)合治療方案包括這樣的治療方案：其中在用本文所述的第二藥劑治療之前、期間或之后開始施用本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且持續(xù)到用第二藥劑治療期間或用第二藥劑治療終止后的任何時(shí)間。其還包括其中本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和聯(lián)合使用的第二藥劑在治療期間同時(shí)或不同時(shí)間和/或以減少或增加的間隔施用的治療。聯(lián)合治療還包括在不同時(shí)間開始和停止的定期治療，以協(xié)助患者的臨床管理。

應(yīng)當(dāng)理解，治療、預(yù)防或改善尋求緩解的病況的劑量方案根據(jù)多種因素(例如受試者罹患的疾病、病癥或病況；受試者的年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療狀況)來(lái)改變。因此，在一些情況下，實(shí)際使用的劑量方案不同，并且在一些實(shí)施方案中偏離本文所述的劑量方案。

對(duì)于本文所述的聯(lián)合療法，共同施用的化合物的劑量根據(jù)所使用的共同藥物的類型、所用的具體藥物、所治療的疾病或病況等而變化。在另外的實(shí)施方案中，當(dāng)與一種或多種其他治療劑共同施用時(shí)，本文提供的化合物與一種或多種其他治療劑同時(shí)或依次施用。

在聯(lián)合療法中，多種治療劑(其中之一是本文所述的化合物之一)以任何順序或甚至同時(shí)施用。如果施用是同時(shí)的，則僅舉例而言，多種治療劑以單一的統(tǒng)一形式或以多種形式(例如，作為單個(gè)丸劑或作為兩個(gè)分開的丸劑)來(lái)提供。

本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及聯(lián)合療法在疾病或病況發(fā)生之前、期間或之后施用，并且施用含有化合物的組合物的時(shí)機(jī)不同。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的化合物用作預(yù)防劑，并且連續(xù)施用至傾向于發(fā)展出病況或疾病的受試者以防止該疾病或病況的發(fā)生。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物和組合物在癥狀發(fā)作期間或之后盡可能快地施用于受試者。在具體實(shí)施方案中，本文所述的化合物在檢測(cè)到或懷疑疾病或病況發(fā)作后只要可行就盡可能快地施用，并且持續(xù)治療該疾病所需的時(shí)間長(zhǎng)度。在一些實(shí)施方案中，治療所需的時(shí)間長(zhǎng)度不等，并且調(diào)整治療長(zhǎng)度以適應(yīng)每個(gè)受試者的具體需要。例如，在具體實(shí)施方案中，將本文所述的化合物或含有該化合物的制劑施用至少2周、約1個(gè)月至約5年。

在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗炎劑、抗癌劑、免疫抑制劑、類固醇、非甾體抗炎藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥、激素阻斷劑療法、放射療法、單克隆抗體或其組合聯(lián)合施用。

實(shí)施例

提供以下實(shí)施例僅僅是為了說(shuō)明目的，而并非限制本文提供的權(quán)利要求的范圍。

實(shí)施例1：3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1-(1h-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物1)的合成

通過(guò)吡咯的標(biāo)準(zhǔn)friedel-crafts酰化一步制備化合物1(參見(jiàn)方案1)。使用電噴霧電離在質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)譜?；衔?：es⁺m/z328.2[m+h]⁺，針對(duì)c21h29no2計(jì)算的準(zhǔn)確質(zhì)量：327.0。

實(shí)施例2：3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1-(3,4,5-三氯-1h-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物2)的合成

通過(guò)用分子氯進(jìn)行氯化然后色譜純化由化合物1制備化合物2。使用電噴霧電離在質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)譜。化合物2：es⁺m/z430.3[m+h]⁺，針對(duì)c21h29cl3no2計(jì)算的準(zhǔn)確質(zhì)量：429.0。

實(shí)施例3：腸胃外藥物組合物

為了制備適合于通過(guò)注射(皮下、靜脈內(nèi))施用的腸胃外藥物組合物，將1-100mg本文所述化合物的水溶性鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物溶于無(wú)菌水中，然后與10ml的0.9％無(wú)菌鹽水混合。任選地加入合適的緩沖液以及可選的酸或堿以調(diào)節(jié)ph。將該混合物摻入適于通過(guò)注射施用的劑量單位形式中。

實(shí)施例4：口服溶液

為了制備用于口服遞送的藥物組合物，將足量的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽加入到水(含有可選的增溶劑、可選的緩沖液和掩味賦形劑)中以提供20mg/ml溶液。

實(shí)施例5：口服片劑

通過(guò)混合20-50重量％的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、20-50重量％的微晶纖維素、1-10重量％的低取代的羥丙基纖維素和1-10重量％的硬脂酸鎂或其他合適的賦形劑制備片劑。通過(guò)直接壓縮制備片劑。壓縮片劑的總重量保持在100-500mg。

實(shí)施例6：口服膠囊

為了制備用于口服遞送的藥物組合物，將10-500mg的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與淀粉或其他合適的粉末摻合物混合。將該混合物并入口服劑量單位如適合于口服給藥的硬明膠膠囊中。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，將10-500mg的本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽置于4號(hào)膠囊或1號(hào)膠囊(羥丙甲纖維素或硬明膠)中，并封閉膠囊。

實(shí)施例7a：ca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)測(cè)定

如下針對(duì)ca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)的抑制來(lái)篩選式(i)化合物：用鈣指示劑染料fluo-4處理人jurkatt細(xì)胞以允許檢測(cè)ca²⁺流入來(lái)。然后將jurkat細(xì)胞與式(i)化合物一起培養(yǎng)并用植物凝集素pha-p激活以誘導(dǎo)ca²⁺流入。激活后立即在流式細(xì)胞儀上測(cè)定熒光。

實(shí)施例7b：ca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)測(cè)定

通過(guò)在化合物2的存在下檢查細(xì)胞內(nèi)ca²⁺應(yīng)答，針對(duì)ca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)的抑制來(lái)篩選化合物2(圖2)。首先，向人jurkatt細(xì)胞(人急性t細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病的一種永生化細(xì)胞系)加載2μm的ca²⁺指示劑染料fluo-4，以允許檢測(cè)ca²⁺流入。然后將jurkat細(xì)胞與化合物2一起培養(yǎng)，并用植物凝集素pha-p激活以誘導(dǎo)ca²⁺流入。激活后立即通過(guò)使用流式細(xì)胞儀測(cè)量jurkat熒光來(lái)確定ca²⁺流入量。與未刺激的對(duì)照相比，最大ca²⁺流入伴隨著2.9倍的平均fluo-4熒光強(qiáng)度增加而發(fā)生。與未刺激的對(duì)照相比，ca²⁺流入的最大抑制伴隨著0.35倍增加而發(fā)生?；衔?以3.78μm的ic50有效抑制ca²⁺流入。

實(shí)施例7c：ca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)測(cè)定

通過(guò)在化合物1的存在下檢查細(xì)胞內(nèi)ca²⁺應(yīng)答，針對(duì)ca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)的抑制來(lái)篩選化合物1(圖8)。首先，通過(guò)脂轉(zhuǎn)染胺(lipofectamine)用重組人orai1和重組人stim1轉(zhuǎn)染人胚腎293細(xì)胞。重組人orai1用增強(qiáng)的綠色熒光蛋白進(jìn)行遺傳標(biāo)記，以標(biāo)記成功轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。將細(xì)胞鋪在蓋玻片上并加載2μm的ca²⁺指示劑染料fura-2，以允許檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)ca²⁺濃度。通過(guò)340和380納米的交替熒光激發(fā)來(lái)測(cè)定細(xì)胞熒光。在溶液更換期間測(cè)量單細(xì)胞熒光，表明化合物1調(diào)節(jié)crac通道轉(zhuǎn)染的人胚胎細(xì)胞中的鈣庫(kù)操縱性ca²⁺(soc)通道。

實(shí)施例8a：ca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)測(cè)定

如下針對(duì)ca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)的抑制來(lái)篩選式(i)化合物：用鈣指示劑染料fluo-4處理人jurkatt細(xì)胞，以允許檢測(cè)ca²⁺流入。然后將jurkat細(xì)胞與式(i)化合物一起培養(yǎng)并用毒胡蘿卜素激活以誘導(dǎo)ca²⁺流入。激活后立即在流式細(xì)胞儀上測(cè)定熒光。

實(shí)施例8b：細(xì)胞增殖測(cè)定

通過(guò)在化合物2的存在下定量細(xì)胞分裂，針對(duì)原代人t細(xì)胞增殖的抑制來(lái)篩選化合物2(圖3)。首先，在4攝氏度下，用磷酸鹽緩沖鹽水中的4μg/ml抗-cd3抗體(克?。簅kt3)包被96孔板過(guò)夜。隨后使用基于抗體的人t細(xì)胞富集方案從健康的知情同意供體的外周血中分離原代人t細(xì)胞。隨后用1.75μm的羧基熒光素琥珀酰亞胺酯對(duì)人t細(xì)胞進(jìn)行染色，以允許檢測(cè)細(xì)胞增殖。隨后將人t細(xì)胞與化合物2一起培養(yǎng)，并用固定的抗-cd3和1μg/ml可溶性抗-cd28(克?。篶d28.2)抗體和0.2ng/ml重組人il-2激活，以通過(guò)nfat和nf-κb轉(zhuǎn)錄因子途徑誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下72小時(shí)后，通過(guò)羧基熒光素琥珀酰亞胺酯稀釋液的流式細(xì)胞分析來(lái)測(cè)定增殖。與未刺激的對(duì)照相比，最大增殖伴隨著3.9倍的激活指數(shù)增加而發(fā)生。與未刺激的對(duì)照相比，增殖的最大抑制伴隨著0.91倍增加而發(fā)生?；衔?以671nm的ic50有效地抑制原代人t細(xì)胞增殖。

實(shí)施例9a：細(xì)胞增殖測(cè)定

如下針對(duì)白血病癌細(xì)胞增殖的抑制來(lái)篩選式(i)化合物：用細(xì)胞示蹤劑染料羧基熒光素琥珀酰亞胺酯cfse處理人jurkatt細(xì)胞和人ramosb細(xì)胞，以允許檢測(cè)細(xì)胞增殖。隨后將癌細(xì)胞與式(i)化合物培養(yǎng)五天。在培養(yǎng)期之后，在流式細(xì)胞儀上測(cè)定熒光。

實(shí)施例9b：細(xì)胞增殖測(cè)定

通過(guò)在化合物2的存在下定量細(xì)胞死亡，針對(duì)癌細(xì)胞存活的抑制來(lái)篩選化合物2(圖4)。將人jurkatt細(xì)胞(■)，人急性t細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病的一種永生化細(xì)胞系；ramosb細(xì)胞(●)，人伯基特淋巴瘤的一種永生化細(xì)胞系；和從健康的知情同意供體的外周血中分離的原代人t細(xì)胞(▲)在化合物2的存在下進(jìn)行培養(yǎng)，以測(cè)試細(xì)胞活力和細(xì)胞死亡。細(xì)胞在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下培養(yǎng)，并且原代人t細(xì)胞也用4μg/ml固定的抗-cd3(克?。簅kt3)和1μg/ml可溶性抗-cd28(克?。篶d28.2)抗體和0.2ng/ml重組人il-2來(lái)激活。在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下，對(duì)于原代人t細(xì)胞而言在72小時(shí)后或?qū)τ趈urkat和ramos細(xì)胞而言在120小時(shí)后，通過(guò)細(xì)胞光散射的流式細(xì)胞分析來(lái)測(cè)定細(xì)胞活力。使用前向和側(cè)向散射的標(biāo)準(zhǔn)流式細(xì)胞術(shù)淋巴細(xì)胞分析門控(gate)，將活細(xì)胞百分比分析為與無(wú)化合物2的對(duì)照孔相比活細(xì)胞的減少百分比。在化合物2的存在下，jurkat和ramos細(xì)胞的活力降低，而在化合物2的存在下，來(lái)自健康供體的原代人t細(xì)胞的活力沒(méi)有降低。

實(shí)施例10：小膠質(zhì)中的ca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)測(cè)定

通過(guò)在化合物2的存在下檢查細(xì)胞內(nèi)ca²⁺應(yīng)答，針對(duì)ca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)的抑制來(lái)篩選化合物2(圖5)。首先，向鼠小腦crl-2540細(xì)胞(一種永生化的小鼠膠質(zhì)細(xì)胞系)加載2μm的ca²⁺指示劑染料fluo-4，以允許檢測(cè)ca²⁺流入。隨后將crl-2540細(xì)胞與化合物2一起培養(yǎng)，并用2μm的毒胡蘿卜素激活以誘導(dǎo)ca²⁺流入。激活后立即通過(guò)使用流式細(xì)胞儀測(cè)量crl-2540熒光來(lái)測(cè)定ca²⁺流入。與未刺激的對(duì)照相比，最大ca²⁺流入伴隨著0.52倍的平均fluo-4熒光強(qiáng)度增加而發(fā)生。與未刺激的對(duì)照相比，ca²⁺流入的最大抑制伴隨著0.19倍的增加而發(fā)生?；衔?以10.9μm的ic50有效地抑制ca²⁺流入。

實(shí)施例11：體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)

將化合物1經(jīng)口(■)或靜脈內(nèi)(●)施用至九周齡的雄性spraguedawley大鼠(圖6)。對(duì)于存活血液收集，按照研究方案在建議的時(shí)間點(diǎn)經(jīng)由頸靜脈(jugvein)插管收集250-350μl血液樣品，并記錄。在給藥前以及在化合物1給藥后15min和30min、1hr、2hr、4hr、12hr、24hr和48hr收集血液。將血液收集到肝素鋰管中以供血漿收集。通過(guò)用兩倍體積的冰冷的內(nèi)標(biāo)溶液(含有50ng/ml右美沙芬、5ng/ml苯海拉明和125ng/ml雙氯芬酸的乙腈)使40μl的每個(gè)樣品沉淀來(lái)處理校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物和研究樣品以用于lc/ms/ms分析。將沉淀的樣品在6100g下離心30分鐘。離心后，將各上清液的整分試樣轉(zhuǎn)移到自動(dòng)進(jìn)樣器板，并用等體積的0.2％甲酸水溶液稀釋。使用lc/ms/ms分析經(jīng)處理的研究樣品。對(duì)于靜脈內(nèi)途徑，劑量為10000μg/kg，cmax為0.837μg/ml，tmax為0.250hr，cl為14174ml/hr/kg，vss為26904ml/kg，mrtinf為1.90hr，auclast為0.694hr*μg/ml，auc0-inf為0.706hr*μg/ml，終末t1/2為2.64h。對(duì)于口服途徑，劑量為10000μg/kg，cmax為0.126μg/ml，tmax為2hr，auclast為0.679hr*μg/ml，auc0-inf為0.747hr*μg/ml，t1/2為3.27hr，生物利用度為106％。整個(gè)研究中動(dòng)物體重和臨床觀察結(jié)果正常。

實(shí)施例12：mdck-mdr1滲透性測(cè)定

評(píng)估化合物1穿過(guò)極化madin-darby犬腎多藥耐藥蛋白1(mdck-mdr1)上皮單層的滲透性。胰蛋白酶消化在組織培養(yǎng)瓶中生長(zhǎng)的mdck-mdr1細(xì)胞，將其懸浮于培養(yǎng)基中，并將懸浮液施加于millipore96孔caco-2板的孔(圖7)。使細(xì)胞生長(zhǎng)并分化5天，并確認(rèn)匯合。對(duì)于頂端至基底外側(cè)(a->b)滲透性，將化合物1加入到頂側(cè)(a)，并且在基底外側(cè)(b)測(cè)定滲透量；對(duì)于基底外側(cè)至頂端(b->a)滲透性，將化合物1加入到b側(cè)，并且在a側(cè)測(cè)定滲透量，并通過(guò)lc/ms/ms進(jìn)行分析。雷尼替丁是“低滲透性”對(duì)照；華法林是“高滲透性”對(duì)照；而他林洛爾為“流出物對(duì)照”。化合物1具有1.0*10^-6cms^-1的平均a->bpapp^a、1.6*10^-6cms^-1的平均b->apapp^a以及1.6的流出比。

實(shí)施例13：人急性單核細(xì)胞白血病thp1細(xì)胞測(cè)定

使用以活化b細(xì)胞的核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子(nf-κb)-螢光素酶報(bào)道基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的人急性單核細(xì)胞白血病thp1細(xì)胞，針對(duì)炎癥轉(zhuǎn)錄的抑制來(lái)篩選化合物1和2。在二甲基亞砜、30μm化合物1或30μm化合物2的存在下，用脂多糖激活thp1細(xì)胞。在讀板器上用螢光素酶檢測(cè)試劑評(píng)估細(xì)胞培養(yǎng)上清液中nf-κb誘導(dǎo)的lucia的水平。*＝p<0.05。***＝p<0.001。(參見(jiàn)圖9)

實(shí)施例14：化合物1在血漿和腦樣品中的濃度

將化合物1皮下施用于c57/bl6小鼠，并使用標(biāo)準(zhǔn)生物分析方案對(duì)血漿和腦樣品進(jìn)行處理和分析。在時(shí)間點(diǎn)15分鐘、1小時(shí)和4小時(shí)處死三只小鼠。將血液收集到肝素鋰管中以供血漿收集。在提取前使用fastprep-24組織勻漿器將腦樣品勻漿化。通過(guò)蛋白質(zhì)沉淀提取血漿和腦勻漿，以含有維拉帕米的乙腈作為內(nèi)標(biāo)(is)。渦旋10min后，將樣品轉(zhuǎn)移到96孔過(guò)濾板中，并使用離心機(jī)過(guò)濾。通過(guò)lc/ms/ms分析濾液?；衔锸褂眯?zhǔn)曲線用軟件進(jìn)行量化。呈現(xiàn)了化合物1血漿(■)和腦(●)濃度(見(jiàn)圖10)。整個(gè)研究中動(dòng)物體重和臨床觀察結(jié)果正常。

實(shí)施例15：實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎動(dòng)物研究

化合物1在神經(jīng)炎癥的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎動(dòng)物模型中增強(qiáng)了動(dòng)物的恢復(fù)。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎是由髓磷脂衍生的抗原特異性的cd4⁺t細(xì)胞介導(dǎo)的，該抗原通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、神經(jīng)元脫髓鞘、軸突損傷和神經(jīng)變性引起麻痹。通過(guò)用完全弗氏佐劑中的髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白mog35-55進(jìn)行免疫，隨后施用在磷酸鹽緩沖鹽水中的百日咳毒素，將c57/b16小鼠誘導(dǎo)出神經(jīng)炎癥。通過(guò)將化合物1溶于20g丙二醇、20g聚乙二醇400和1g吐溫80的2.3046ml混合物中，然后在攪拌的同時(shí)加入3.7854ml的0.9％鹽水來(lái)制備5mg/kg化合物1以供體內(nèi)施用。

在第-1天開始每天腹膜內(nèi)施用化合物1。

臨床得分是神經(jīng)炎癥性麻痹的表現(xiàn)。0.0＝與非免疫小鼠相比，運(yùn)動(dòng)功能無(wú)明顯變化。0.5＝尾巴末端柔弱。1.0＝尾巴柔弱。1.5＝尾巴柔弱且后腿受限。2.0＝尾巴柔弱且后腿乏力。2.5＝尾巴柔弱且后腿拖行。3.0＝尾巴柔弱且后腿幾乎完全麻痹。3.5＝尾巴柔弱且后腿完全麻痹。此外：小鼠在籠子周圍移動(dòng)，但是當(dāng)將其側(cè)放時(shí)，無(wú)法自行恢復(fù)。后腿收攏在身體的一側(cè)。4.0＝尾巴柔弱、后腿完全麻痹且前腿部分麻痹。

在神經(jīng)炎癥的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎動(dòng)物模型中，與媒介物處理(◆)的小鼠相比，每日腹膜內(nèi)施用化合物1(■)顯示出顯著的神經(jīng)保護(hù)(參見(jiàn)圖11)。在最終化合物1給藥后1小時(shí)，lc/ms/ms生物分析揭示，腦中的化合物1水平為38.0±4.0nm且在血漿中為23.3±3.1nm。*＝p<0.05。

本文描述的實(shí)例和實(shí)施方案僅用于說(shuō)明目的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可想到的各種修改或改變將包括在本申請(qǐng)的精神和范圍以及所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。