本發(fā)明涉及一種大麻二酚的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

大麻二酚別名左旋-反式-大麻二酚，英文名為(-)-Cannabidiol，是非常有市場(chǎng)價(jià)值的原料藥，該化合物結(jié)構(gòu)式為：

目前大麻二酚主要被應(yīng)用于保護(hù)神經(jīng)，抗痙攣，抗炎和抗焦慮等作用。2015年英國(guó)GW生物制藥公司宣布：更新其純大麻二酚用于難治性?xún)和d癇病的臨床試驗(yàn)資料，2014年此藥已取得美國(guó)FDA罕見(jiàn)病藥和快通道審批的認(rèn)可，用于治療嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇，這使得此藥物的市場(chǎng)前景變得更加廣泛。廉價(jià)、高效和操作簡(jiǎn)便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝，對(duì)于大麻二酚的應(yīng)用也將有很大的推動(dòng)作用。

US20090036523A1以橄欖醇作為起始原料，用對(duì)甲苯磺酸催化，一步法獲得目標(biāo)產(chǎn)物，具體如下為：

但該反應(yīng)體系復(fù)雜，有較多異構(gòu)體和二聚體，后處理麻煩，需要柱層析純化且收率較低，只有24％，不宜于放大生產(chǎn)。

WO2006053766A1則利用氯化鋅催化進(jìn)行目標(biāo)產(chǎn)品的合成。該文獻(xiàn)報(bào)道了一種不過(guò)柱純化獲得產(chǎn)品的工藝，但產(chǎn)品純度只有97.1％，收率只有22％。我們對(duì)該文獻(xiàn)進(jìn)行了重復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)過(guò)程最大單雜為二聚體，達(dá)到20％以上，該雜質(zhì)需要3次以上結(jié)晶才能降至0.1％以?xún)?nèi)(達(dá)到原料藥指標(biāo)要求)。最后獲得合格原料藥時(shí)總收率僅有13％，工藝成本較高。

US20100298579A1以2,4-二羥基-6-戊烷基苯甲酸甲酯為起始原料，用三氟化硼乙醚催化，制備出偶聯(lián)的甲酯中間體(I)，該反應(yīng)純度比一步法稍高，異構(gòu)體和二聚體也明顯比一步法少。但偶聯(lián)后甲酯中間體經(jīng)過(guò)酸堿處理后純度依然只有約75％的純度，加之該化合物的熔點(diǎn)可能較低，無(wú)法結(jié)晶(中間體I未見(jiàn)熔點(diǎn)報(bào)道，即使將過(guò)柱獲得純度達(dá)98％的中間體I進(jìn)行結(jié)晶，最終也無(wú)法析成固體)。甲酯中間體I無(wú)法通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行重結(jié)晶純化，從而無(wú)法達(dá)到作為原料藥的關(guān)鍵中間體的化學(xué)純度和單雜指標(biāo)要求。

除了以上兩種化學(xué)合成方法之外，還有部分文獻(xiàn)報(bào)道用生物提取的方法得到大麻二酚，但是此類(lèi)方法步驟較為繁瑣，工業(yè)化生產(chǎn)局限性太大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于解決上述的技術(shù)問(wèn)題，提供一種大麻二酚的合成方法。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：

一種大麻二酚的合成方法，其反應(yīng)式如下所示，

包括如下步驟：

S1，以2,4-二羥基-6-戊基苯甲酸甲酯為原料，在氫氧化鉀作用下與N,N-二烷基醇胺發(fā)生酯交換反應(yīng)得到中間體一；所述中間體一中n＝1～8，所述R為甲基、乙基、丙基及丁基中的任意一種；

S2，將S1制得的中間體一與(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制備得到中間體二；中間體二中n＝1～8，所述R為甲基、乙基、丙基及丁基中的任意一種；

S3，將制得的中間體二在氫氧化鈉作用下高溫水解脫羧，最終制得大麻二酚。

優(yōu)選地，所述S1包括如下步驟：

S11、以2,4-二羥基-6-戊基苯甲酸甲酯為原料與N,N-二烷基醇胺，在氫氧化鉀作用下，通過(guò)氮?dú)獗Ｗo(hù)進(jìn)行反應(yīng)；

S12、通過(guò)加入酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH至酸性，進(jìn)行首次萃??；

S13、通過(guò)加入堿進(jìn)行調(diào)節(jié)溶液pH至堿性，進(jìn)行再次萃?。?/p>

S14、水洗、干燥，進(jìn)行減壓濃縮得到中間體一。

優(yōu)選地，所述S12中調(diào)節(jié)溶液pH為2-3。

優(yōu)選地，所述S12中調(diào)節(jié)溶液pH為10。

優(yōu)選地，所述S13中通過(guò)添加堿性固體調(diào)節(jié)pH。

優(yōu)選地，所述S13中通過(guò)添加堿性固體為水相碳酸鈉固體。當(dāng)然，調(diào)節(jié)堿性堿固體或溶液均可以，加入固體是為避免調(diào)堿用水量太大，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化鈉，氫氧化鉀這些常規(guī)堿都可以。

優(yōu)選地，所述S2包括如下步驟：

S21，中間體一與(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇在無(wú)水氯化鋅催化下發(fā)生縮合反應(yīng)；

S22，反應(yīng)結(jié)束后加入酸，通過(guò)酸堿萃取的方法純化制得純度至少為90％的可重結(jié)晶的中間體二的粗品；

S23，中間體二的粗品通過(guò)溶劑重結(jié)晶合成高純度的原料藥關(guān)鍵中間體二。

優(yōu)選地，所述S22中酸為鹽酸，硫酸，醋酸，草酸以及檸檬酸中的任意一種。

優(yōu)選地，所示S23中的溶劑為石油醚，正戊烷，正己烷以及正庚烷中的任意一種。

優(yōu)選地，以上所述方法制得的所述大麻二酚的純度為99.88％—99.98％。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明方法中的原料及試劑價(jià)格低廉、商業(yè)易得，通過(guò)酯交換，偶聯(lián)，脫羧三步反應(yīng)可獲得高質(zhì)量的大麻二酚。該工藝雖然步驟增至3步，但每一步的中間體都可以通過(guò)重結(jié)晶純化，單雜均可達(dá)到原料藥中間體指標(biāo)，最后制得的合格純度原料藥時(shí)總產(chǎn)率最高可達(dá)35～40％，工藝明顯提高，其具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行說(shuō)明，以使本發(fā)明技術(shù)方案更易于理解、掌握，但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。

本發(fā)明中所采用實(shí)施例中在調(diào)節(jié)pH時(shí)，本申請(qǐng)中采用的為碳酸鈉，但并不局限于此，碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化鈉，氫氧化鉀這些常規(guī)堿都可以。其他調(diào)節(jié)性輔助試劑，也均可以采用其他常規(guī)的進(jìn)行替換。

實(shí)施例一

中間體一的制備：

首先，將119g的2,4-二羥基-6-戊烷基苯甲酸甲酯和89g的N,N-二甲基乙醇胺加入250mL三口燒瓶中，攪拌下加入30.8g的氫氧化鉀，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至130℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液降溫至30℃以下，用1N鹽酸水溶液調(diào)pH至2～3，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水相碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH至10，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水洗(150mL)一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干之后加入4v/m的正庚烷重結(jié)晶，干燥之后得到103g，收率70％，HPLC純度99.84％。

中間體二的制備：

將100g上述酯交換純品和800mL的二氯甲烷加入2000mL三口燒瓶中，攪拌下加入50.8g的氯化鋅，8g的水，25℃攪拌0.5小時(shí)，滴加46.4g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇，體系基本不放熱，滴加完畢后保溫?cái)嚢?4h。將反應(yīng)液降溫至10℃以下，用1N鹽酸水溶液調(diào)pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干得粗品。粗品加入4v/m的正庚烷40℃加熱溶解，降溫至-5～5℃保溫析晶16小時(shí)，抽濾，干燥之后得到60.2g的白色固體，收率46％，HPLC純度99.98％。

大麻二酚的合成：

將50g上述偶聯(lián)產(chǎn)品和250mL甲醇加入1000mL三口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入5v/m的3N氫氧化鈉水溶液，升溫至95℃保溫反應(yīng)8小時(shí)，降溫至25℃以?xún)?nèi)，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有機(jī)相用100mL飽和氯化鈉洗一次，減壓濃縮至干，加入4v/m的正庚烷重結(jié)晶，-5～5℃保溫析晶16小時(shí)，抽濾，干燥之后得到33.7g的白色固體，收率92％，HPLC純度99.93％。

實(shí)施例二

中間體一的制備：

將119g的2,4-二羥基-6-戊烷基苯甲酸甲酯和234g的N,N-二甲基丁醇胺加入500mL三口燒瓶中，攪拌下加入33.6g的氫氧化鉀，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至130℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液降溫至30℃以下，用1N鹽酸水溶液調(diào)pH至2～3，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水相碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH至10，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水洗(150mL)一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干之后加入4v/m的正庚烷重結(jié)晶，干燥之后得到134.1g，收率83％，HPLC純度99.97％。

中間體二的制備：

將100g上述酯交換純品和800mL的二氯甲烷加入2000mL三口燒瓶中，攪拌下加入46.4g的氯化鋅，7.3g的水，25℃攪拌0.5小時(shí)，滴加42.4g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇，體系基本不放熱，滴加完畢后保溫?cái)嚢?4h。將反應(yīng)液降溫至10℃以下，用1N硫酸水溶液調(diào)pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干得粗品。粗品加入4v/m的石油醚40℃加熱溶解，降溫至-5～5℃保溫析晶16小時(shí)，抽濾，干燥之后得到53.5g的白色固體，收率42％，HPLC純度99.98％。

大麻二酚的合成：

將50g上述偶聯(lián)產(chǎn)品和250mL甲醇加入1000mL三口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入5v/m的3N氫氧化鈉水溶液，升溫至95℃保溫反應(yīng)8小時(shí)，降溫至25℃以?xún)?nèi)，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有機(jī)相用100mL飽和氯化鈉洗一次，減壓濃縮至干，加入4v/m的正庚烷重結(jié)晶，-5～5℃保溫析晶16小時(shí)，抽濾，干燥之后得到31.3g的白色固體，收率91％，HPLC純度99.95％。

實(shí)施例三：

中間體一的制備：

將119g的2,4-二羥基-6-戊烷基苯甲酸甲酯和145g的N,N-二甲基己醇胺加入250mL三口燒瓶中，攪拌下加入30.8g的氫氧化鉀，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至130℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液降溫至30℃以下，用1N鹽酸水溶液調(diào)pH至2～3，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水相碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH至10，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水洗(150mL)一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干之后加入4v/m的正庚烷重結(jié)晶，干燥之后得到142.2g，收率81％，HPLC純度99.75％。

中間體二的制備：

將100g上述酯交換純品和800mL的二氯甲烷加入2000mL三口燒瓶中，攪拌下加入43.8g的氯化鋅，6.9g的水，25℃攪拌0.5小時(shí)，滴加40g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇，體系基本不放熱，滴加完畢后保溫?cái)嚢?4h。將反應(yīng)液降溫至10℃以下，用1N硫酸水溶液調(diào)pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干得粗品。粗品加入4v/m的正己烷40℃加熱溶解，降溫至-5～5℃保溫析晶16小時(shí)，抽濾，干燥之后得到58.5g的白色固體，收率47％，HPLC純度99.91％。

大麻二酚的合成：

將50g上述偶聯(lián)產(chǎn)品和250mL甲醇加入1000mL三口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入5v/m的3N氫氧化鈉水溶液，升溫至90℃保溫反應(yīng)4小時(shí)，降溫至25℃以?xún)?nèi)，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有機(jī)相用100mL飽和氯化鈉洗一次，減壓濃縮至干，加入4v/m的正庚烷重結(jié)晶，-5～5℃保溫析晶16小時(shí)，抽濾，干燥之后得到30.4g的白色固體，收率94％，HPLC純度99.88％。

實(shí)施例四：

中間體一的制備：

將119g的2,4-二羥基-6-戊烷基苯甲酸甲酯和145.3g的N,N-二丙基乙醇胺加入250mL三口燒瓶中，攪拌下加入30.8g的氫氧化鉀，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至130℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液降溫至30℃以下，用1N鹽酸水溶液調(diào)pH至2～3，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水相碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH至10，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水洗(150mL)一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干之后加入4v/m的正庚烷重結(jié)晶，干燥之后得到127.8g，收率81％，HPLC純度99.63％。

中間體二的制備：

將100g上述酯交換純品和800mL的二氯甲烷加入2000mL三口燒瓶中，攪拌下加入43.8g的氯化鋅，6.9g的水，25℃攪拌0.5小時(shí)，滴加40g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-醇，體系基本不放熱，滴加完畢后保溫?cái)嚢?4h。將反應(yīng)液降溫至10℃以下，用1N硫酸水溶液調(diào)pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸鈉固體調(diào)節(jié)pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干得粗品。粗品加入4v/m的正庚烷40℃加熱溶解，降溫至-5～5℃保溫析晶16小時(shí)，抽濾，干燥之后得到51g的白色固體，收率41％，HPLC純度99.86％。

大麻二酚的合成：

將50g上述偶聯(lián)產(chǎn)品和250mL甲醇加入1000mL三口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入5v/m的3N氫氧化鈉水溶液，升溫至95℃保溫反應(yīng)8小時(shí)，降溫至25℃以?xún)?nèi)，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有機(jī)相用100mL飽和氯化鈉洗一次，減壓濃縮至干，加入4v/m的正庚烷重結(jié)晶，-5～5℃保溫析晶16小時(shí)，抽濾，干燥之后得到28.5g的白色固體，收率88％，HPLC純度99.97％。

本發(fā)明尚有多種具體的實(shí)施方式。凡采用等同替換或者等效變換而形成的所有技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。