本發(fā)明涉及一種可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物材料，屬于生物醫(yī)用降解材料領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

可生物吸收材料應(yīng)用于醫(yī)療，環(huán)保等領(lǐng)域已有很長(zhǎng)歷史。尤其在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域內(nèi)，生物可降解的醫(yī)用材料得到了大力開(kāi)發(fā)。一般所指的可吸收材料，即生物降解材料，為一種人工合成的高分子有機(jī)物，或天然高分子材料，其在體內(nèi)經(jīng)水解、氧化反應(yīng)，最終產(chǎn)物為CO₂和H₂O，通過(guò)呼吸系統(tǒng)或泌尿系統(tǒng)排出體外，不在體內(nèi)蓄積，幾乎沒(méi)有毒性作用，亦不需再次手術(shù)取出，同時(shí)其分解吸收周期視材料的不同分子結(jié)構(gòu)、不同環(huán)境條件而異。

一般而言，可吸收高分子材料最重要的降解機(jī)制為水解作用，但同時(shí)會(huì)因不同的水解基團(tuán)設(shè)計(jì)而有截然不同的降解速率和降解周期，如在機(jī)體中非特異性水解作用下，聚酐、酸酯、聚酯以及聚酰胺的分解基團(tuán)的水解半衰期分別為0.1小時(shí)、4小時(shí)、3.3年以及8300年。除此之外，影響聚合物降解吸收和強(qiáng)度維持時(shí)間的因素主要有材料的化學(xué)特性、分子量、分子量分布、純度、結(jié)晶度、分子趨向、基質(zhì)/增強(qiáng)纖維形態(tài)、孔隙率、表面特性、大小、形狀、重量/表面積比、局部組織的耐受性和清除能力、清毒和儲(chǔ)存條件。因此，在臨床應(yīng)用方面，需根據(jù)不同組織器官的修復(fù)周期不同來(lái)選擇相匹配的可降解高分子材料。同時(shí)，不同化學(xué)構(gòu)成的高分子材料其降解方式和降解產(chǎn)物也千差萬(wàn)別，一般來(lái)說(shuō)，人工合成高分子材料多設(shè)計(jì)為可水解的酯鍵、醚鍵、酰酐鍵以及酰胺鍵等其降解過(guò)程主要是水解、氧化反應(yīng)，非特異性酶也有一定作用，最終通過(guò)三羧酸循環(huán)形成CO2和H2O而排出體外，如PGA，PLA等，其降解產(chǎn)物多數(shù)為羧酸類(lèi)，醇類(lèi)等小分子物質(zhì)被機(jī)體所代謝排出；而如今應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的天然高分子可吸收材料多數(shù)具有更為復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在機(jī)體內(nèi)更多需要酶的作用才能水解，在體內(nèi)的降解除了溶菌酶、蛋白酶的作用外，可能還與其它體液的作用有關(guān)。其在體內(nèi)的降解過(guò)程主要為解聚，其降解產(chǎn)物多為中性的多糖類(lèi)和氨基酸類(lèi)化合物。從生物安全性考慮，用于醫(yī)療的可吸收高分子材料不僅需要結(jié)合其降解速率和降解方式，同時(shí)更多需要考慮降解產(chǎn)物安全性以及功效性。

如今常用的可吸收天然高分子材料如殼聚糖、甲殼質(zhì)纖維、膠原蛋白等，不僅表現(xiàn)出獨(dú)特的無(wú)毒、良好的生物相容性、良好的可吸收性以外同時(shí)具有抗菌、抗炎、止血、、能促進(jìn)傷口愈合等優(yōu)異的生物特性，如膠原蛋白、甲殼質(zhì)等已經(jīng)長(zhǎng)期應(yīng)用于手術(shù)縫合線、中空纖維管、止血棉、燒傷敷料等領(lǐng)域。但由于其自身缺陷如取材成本高，加工性差、免疫原性，機(jī)械強(qiáng)度差，降解速率不可控等極大的限制了天然高分子可降解材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

人工合成可降解材料具有材料來(lái)源可控、數(shù)量不受限制等優(yōu)點(diǎn)，因而，其臨床應(yīng)用日益增多。目前研究比較多的可生物吸收的人工合成高分子主要集中在聚乳酸，聚(對(duì)-二氧雜環(huán)己酮)，聚乙醇酸，不同組合的丙交酯、乙交酯共聚物、聚三亞甲基碳酸酯、ε-己內(nèi)酯的共聚物等。這些材料具有可設(shè)計(jì)性，可以針對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物設(shè)計(jì)分子鏈基團(tuán)，材料的表面性能和降解性能都能進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的加工便于標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)?；a(chǎn)。相比于天然高分子材料，具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和機(jī)械強(qiáng)度。但同樣的面臨著不少瓶頸和問(wèn)題，如親水性較差生物活性低；存在體內(nèi)降解速率無(wú)法控制，屬于本體降解，導(dǎo)致材料崩塌，特別是應(yīng)用于正骨材料，機(jī)械強(qiáng)度衰減過(guò)快；酸性降解產(chǎn)物或材料本身對(duì)機(jī)體產(chǎn)生刺激引起局部非特異性炎癥反應(yīng)等。

現(xiàn)如今生物可吸收高分子材料越來(lái)越得到重視，然而醫(yī)療技術(shù)逐漸多元化以及追求更高品質(zhì)的醫(yī)療模式，傳統(tǒng)生物可吸收高分子種類(lèi)和材料特性已經(jīng)無(wú)法滿(mǎn)足實(shí)際需求，特別是在相容性、酸性降解產(chǎn)物等問(wèn)題，造成在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用受到局限性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)上述情況，本發(fā)明首先提供了一種可生物吸收的新型聚磷酸酯氨基酸共聚物材料及其制備方法和用途。

本發(fā)明可生物吸收的新型聚磷酸酯氨基酸共聚物，是由己內(nèi)酰胺與磷酸酯聚合，同時(shí)引入α-多元氨基酸調(diào)節(jié)共聚物的生物活性和降解性能，其中，己內(nèi)酰胺、α-氨基酸先聚合形成多元氨基酸酰胺結(jié)構(gòu)聚合物，多元氨基酸酰胺結(jié)構(gòu)聚合物再與磷酸酯形成聚磷酸酯氨基酸共聚物。

磷酸酯摩爾量為原料總摩爾量的0.5％-20％，己內(nèi)酰胺摩爾量為原料總摩爾量的40％-80％，其余成分為α-多元氨基酸；而α-多元氨基酸由ε-氨基己酸與至少1種其他氨基酸共聚而成，且ε-氨基己酸在全部其他氨基酸總量中的摩爾比例≥50％，其余氨基酸中的每種氨基酸在全部氨基酸總量中的摩爾比例控制在0.5～50％之間。

本發(fā)明的上述共聚物基體主要為己內(nèi)酰胺與磷酸酯共聚。己內(nèi)酰胺及其聚合而成的聚酰胺高分子材料具有良好的力學(xué)性能、阻隔性能、耐磨性能、耐酸堿性能和良好的加工性能。分子鏈中的酰胺鍵之間有較大的凝聚力的同時(shí)又能形成氫鍵，相比于其他聚酰胺材料，分子鏈中烷基鏈(亞甲基鏈段)數(shù)目較多，表現(xiàn)出較低的熔點(diǎn)和結(jié)晶度。為了表現(xiàn)出更加靈活的降解性能，在酰胺結(jié)構(gòu)中引入聚酯結(jié)構(gòu)單元，獲得了一類(lèi)新的生物降解材料——可生物吸收性聚酯酰胺，其結(jié)構(gòu)中同時(shí)含有酰胺結(jié)構(gòu)與酯鍵，既保持了生物降解性，且在機(jī)械強(qiáng)度，柔韌性等方面有望超過(guò)脂肪族聚酯。

磷酸酯聚合物是近幾年來(lái)發(fā)展較快的一類(lèi)新型生物可降解醫(yī)用高分子材料，它具有很好的生物可降解性及結(jié)構(gòu)可變性高。它可應(yīng)用于藥物緩釋、組織工程、體內(nèi)顯影及基因治療等醫(yī)用領(lǐng)域，特別在藥物緩釋材料中研究非常活躍，且國(guó)內(nèi)占有一定的優(yōu)勢(shì)。磷酸聚酯類(lèi)生物可降解高分子在生物醫(yī)用領(lǐng)域具有其更有優(yōu)勢(shì)的材料性能：

生物體內(nèi)大量磷酸酯類(lèi)活性物質(zhì)，合成的磷酸酯聚合物具有無(wú)可比擬的良好的生物相容性和可降解性；

機(jī)體內(nèi)靶向部位(如病灶部位，腫瘤部位，缺損或損傷部位等)中的磷酸酯酶、磷酰胺酶和酪氨酸蛋白酶的活性好含量更高，對(duì)細(xì)胞和材料相互作用更強(qiáng)，有利于材料功能性的發(fā)揮。

磷酸酯聚合物的結(jié)構(gòu)較易進(jìn)行修飾和功能化，可以直接通過(guò)化學(xué)鍵的方式在聚合物側(cè)鏈或主鏈上接枝功能性大分子賦予聚磷酸酯基體更多功能化以及改性。

磷酸酯組分的引入極大改善了酰胺結(jié)構(gòu)主鏈的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低，親水性提高，降解速率加快，一定程度上解決了酰胺結(jié)構(gòu)主鏈分子間作用力較弱，親水性差的問(wèn)題。

其中，磷酸酯水解后與己內(nèi)酰胺共聚脫水形成新的P-N鍵，并沒(méi)有形成長(zhǎng)程共軛，因而可形成具有柔順的P-N骨架鏈。這種P-N骨架鏈具有很大的自由度及較低的玻璃化溫度，再固態(tài)時(shí)可經(jīng)受結(jié)構(gòu)變化，因此賦予聚合物良好的低溫彈性體與高塑性的特點(diǎn)。一定程度上降低了材料加工的成本，同時(shí)拓寬了聚酯酰胺應(yīng)用范圍。另一方面，P-O-C基團(tuán)的存在，大大提高了此類(lèi)聚合物再常用溶劑中的溶解性以及可加工性，特別是在緩釋材料中具有顯著優(yōu)勢(shì)。

根據(jù)經(jīng)驗(yàn)分析，上述選用的聚合的磷酸酯類(lèi)化合物主要六元磷酸酯和五元磷酸酯。六元磷酸酯的開(kāi)環(huán)聚合中存在部分鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到的產(chǎn)物分子量較低，但聚合度較高；而五元磷酸酯的聚合產(chǎn)物分子量較高，但產(chǎn)率偏低，各自具有各自的優(yōu)勢(shì)，因此本次發(fā)明所用的磷酸酯選自環(huán)磷酸酯、苯基二氯磷酸酯、甲氧基磷酸酯、乙氧基磷酸酯、二氧磷雜己內(nèi)酰磷酸酯、二氧磷雜環(huán)己烷、二氧磷雜環(huán)戊烷、2-甲基-二氧磷雜環(huán)己烷、1，3-丙烯-甲基磷酸酯、磷酸酯甲氧基醋酸、異丙基乙烯磷酸酯、甲基乙烯磷酸酯、乙基乙烯磷酸酯中的一種或者多種。這些磷酸酯已經(jīng)證實(shí)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性以及加工性能，同時(shí)其降解產(chǎn)物為無(wú)毒的磷酸酯、醇及二醇類(lèi)產(chǎn)物，生物相容性高。據(jù)研究表明這些磷酸酯的加入，能夠顯著改善脂肪族聚酯、聚酰胺以及聚碳酸酯的親水性，加快降解速率，賦予材料更靈活的可生物降解周期。另一方面，含有不同官能團(tuán)的磷酸酯側(cè)鏈賦予材料更多的材料性能，調(diào)節(jié)磷酸酯的含量也能調(diào)節(jié)聚磷酸酯氨基酸共聚物的降解性。

α-多元氨基酸的引入，一方面選用人體可接受的弱堿性氨基酸可中和聚磷酸酯降解過(guò)程中所產(chǎn)生的酸性降解產(chǎn)物，另一方面賦予這種新型聚酯酰胺共聚物更好的生物活性和可降解性。再聚磷酸酯氨基酸共聚物中α-多元氨基酸的選擇上，更加理想的方式是采用由ε-氨基己酸與至少1種其他氨基酸共聚而成，其中包括選自人體可接受或存在的弱堿性氨基酸或中性氨基酸如γ-氨基丁酸、甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、精氨酸、絲氨酸、酪氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴(lài)氨酸中的一種或者多種。一方面更大程度上降低聚己內(nèi)酰胺分子鏈的規(guī)整性提高降解速率，特別是帶有剛性分子基團(tuán)的氨基酸如：苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸以及羥脯氨酸等，同時(shí)可以賦予多元氨基酸共聚物一定的機(jī)械強(qiáng)度；另一方面，多元氨基酸共聚物降解產(chǎn)物為小分子寡肽或氨基酸單體，無(wú)毒、無(wú)刺激，生物安全性高。該聚合物本身的降解速率可以通過(guò)改變氨基酸組成/配比以及聚合反應(yīng)時(shí)間和溫度進(jìn)行靈活調(diào)控，從而影響共聚物的降解速率。

本發(fā)明的新型聚磷酸酯氨基酸共聚物，其三種成分各自具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。聚磷酸酯的結(jié)構(gòu)類(lèi)似于天然含磷聚合物，具有較強(qiáng)的生物相容性、細(xì)胞親和能力和細(xì)胞膜的通透能力，其結(jié)構(gòu)可變性大，可有效地改善材料的物理機(jī)械性能，提高聚合物的親水性和降解性能；己內(nèi)酰胺能夠保持分子鏈的剛性和強(qiáng)度，具有一般聚酰胺材料的高強(qiáng)柔韌；其它α-氨基酸能夠調(diào)節(jié)共聚物的生物活性和降解性能。三組分有機(jī)結(jié)合，通過(guò)調(diào)控磷酸酯、己內(nèi)酰胺、α-氨基酸的組成與含量以及原位聚合工藝參數(shù)，制備的聚磷酸酯氨基酸共聚物，其親水性、密度、強(qiáng)度、降解性和成型加工性能均可調(diào)控，具有非常大的可塑性和應(yīng)用價(jià)值。

采用磷酸酯與己內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán)聚合，以此對(duì)聚酰胺結(jié)構(gòu)進(jìn)行改性，整個(gè)開(kāi)環(huán)共聚采用兩步完成。一方面考慮己內(nèi)酰胺以及磷酸酯單體的開(kāi)環(huán)條件，一方面考慮其他氨基酸的熔融聚合的條件。

在此基礎(chǔ)上開(kāi)環(huán)聚合步驟基本如下：第一步先將己內(nèi)酰胺與其他α-氨基酸按照一定比例混合溶于水，在惰性氣體保護(hù)下和150-200℃條件下充分?jǐn)嚢璨⒚撍?，?90-260℃條件下進(jìn)行聚合反應(yīng)即得由多元氨基酸共聚形成的酰胺結(jié)構(gòu)高聚物。提高反應(yīng)溫度和/或延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間都可以增大酰胺結(jié)構(gòu)高聚物材料的聚合程度和分子量，所得產(chǎn)物的降解速率也相應(yīng)減慢，反之則加快。第二步，多元氨基酸共聚一定時(shí)間后加入一定摩爾比例的磷酸酯在200-260℃繼續(xù)合成反應(yīng)，此時(shí)磷酸酯開(kāi)環(huán)與酰胺結(jié)構(gòu)中的氨基反應(yīng)形成P-N鍵，開(kāi)環(huán)聚合0.5-2小時(shí)后結(jié)束，氮?dú)饫鋮s至室溫記得聚磷酸酯氨基酸共聚物。同時(shí)調(diào)整其他氨基酸以及磷酸酯種類(lèi)和配比不僅可調(diào)節(jié)共聚物清水性以及降解周期，而且可以調(diào)節(jié)降解環(huán)境pH值變化。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，上述的多元氨基酸酰胺結(jié)構(gòu)高聚物母體材料合成過(guò)程采用分段方式可以獲得更加理想的效果，有利于母體材料降解速率的調(diào)整和控制。首先在充分?jǐn)嚢杓岸栊詺怏w保護(hù)下脫水后，先于190-210℃條件下進(jìn)行預(yù)聚合反應(yīng)1-3小時(shí)，然后在210-260℃條件下反應(yīng)0.5-5小時(shí)完成聚合反應(yīng)。所得的多元氨基酸共聚物母體材料重復(fù)性好，工藝穩(wěn)定。

同時(shí)，為了提高磷酸酯開(kāi)環(huán)聚合的產(chǎn)率，對(duì)磷酸酯提前進(jìn)行預(yù)處理。預(yù)處理過(guò)程主要進(jìn)行提純和除水。根據(jù)不同磷酸酯單體的熔點(diǎn)和沸點(diǎn)不同進(jìn)行蒸餾提純，隨后在加樣之前采用無(wú)水氯化鈣進(jìn)行除水處理。

經(jīng)試驗(yàn)分析，比較理想的己內(nèi)酰胺與其他氨基酸種類(lèi)和比例為：己內(nèi)酰胺、ε-氨基己酸與其他兩種氨基酸共聚，其中己內(nèi)酰胺占總摩爾用量(此處的總摩爾用量是指己內(nèi)酰胺、ε-氨基己酸與氨基酸的總摩爾量)不低于50％，ε-氨基己酸不低于25％。同時(shí)，磷酸酯摩爾比例控制在所有原料總摩爾量的2-10％。在這種條件下制備的聚磷酸酯氨基酸共聚物表現(xiàn)出更合適的親水性以及降解性能，上述共聚物親水性可控制在接觸角15-50之間，同時(shí)降解后浸泡液pH值為6.5-7.5之間，對(duì)局部生理環(huán)境影響小，不會(huì)引起刺激反應(yīng)，最有利于細(xì)胞生長(zhǎng)和組織修復(fù)。而模擬體液失重率可控制在4-24周內(nèi)，具有非常廣的降解周期。同時(shí)在植入前期具有一定的力學(xué)性能，其抗壓強(qiáng)度可保持在45-95之間。在此基礎(chǔ)上對(duì)每個(gè)工藝參數(shù)進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)控所得到的共聚物降解性能具有規(guī)律性變化。

基于本發(fā)明可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物的優(yōu)勢(shì)，可以其為原料制備修復(fù)用制品。所述修復(fù)用制品是由所述的可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物加工成的符合臨床使用的修復(fù)用制品。其中，所述修復(fù)用制品是縫合線、組織固定裝置、組織和骨螺釘、骨板、假體、骨修復(fù)填充劑、組織工程支架、藥物遞送裝置和支架。

本發(fā)明還提供了前述聚磷酸酯氨基酸共聚物與其他材料形成的聚合物共混物。本發(fā)明的聚合物共混物可包含其他常規(guī)組分和試劑。可存在其他組分、添加劑或試劑以向本發(fā)明的聚合物共混物提供附加效果，包括抗微生物特性、受控藥物洗脫、緩釋和骨整合修復(fù)因子等。上述多組分復(fù)合的方式主要通過(guò)熱加工來(lái)實(shí)現(xiàn)，可以是擠出機(jī)中的熔融共混，其包括雙螺桿共混或單螺桿擠出、共擠出、帶有同時(shí)排氣螺桿真空脫揮的雙螺桿共混。而另外可行的熱加工方法可包括選自于下述的方法：注塑、壓塑、吹塑、吹塑膜、熱成型、膜擠出、纖維擠出、片材擠出、型材擠出、共擠出、發(fā)泡注塑。后期所得到的共混物可通過(guò)諸如?；?、制粒和研磨等常規(guī)方式來(lái)設(shè)定尺寸。

如用于骨缺損修復(fù)的聚磷酸酯氨基酸共聚物復(fù)合材料，可采用目前已有報(bào)道和/或使用的單/雙螺桿擠塑機(jī)等常用形式的螺桿擠塑設(shè)備進(jìn)行聚磷酸酯氨基酸共聚物與骨結(jié)合試劑或填料擠出形成可控降解型聚磷酸酯氨基酸共聚物復(fù)合骨植入物材料。其中骨結(jié)合試劑或填料主要為適合的生物玻璃或陶瓷成分，但不僅限于硅酸鹽和鈣磷酸鹽，例如：硅酸三鈣、硅酸二鈣、硅酸鎂、改性硅酸鎂、羥基磷灰石、取代的磷灰石、α和β磷酸三鈣、磷酸八鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫二鈣、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、磷酸鹽玻璃、鈣和鎂的碳酸鹽、硫酸鹽、氧化物和氯化物、以及它們的組合。具體地，可以是可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物與硫酸鈣、磷酸氫鈣的共混物，其中，聚磷酸酯氨基酸共聚物、硫酸鈣、磷酸氫鈣的重量比為100：68.75g：81.25；或者是可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物與羥基磷灰石的共混物，其中，聚磷酸酯氨基酸共聚物與羥基磷灰石的重量比為100：150。其中骨結(jié)合劑的總含量控制在40-70％之間，可以得到更加理想的降解周期以及pH值變化。后期可采用直接粉碎過(guò)篩造粒也可以進(jìn)行發(fā)泡注塑制備多孔塊材。

這種多孔支架不僅限于用于骨修復(fù)，同時(shí)與多生物因子復(fù)合形成具有不同生物活性的修復(fù)植入材料，如添加抗菌劑，包括多氯苯氧基苯酚、三氯羥基二苯醚、二苯基甲烷衍生物?？捎糜诒景l(fā)明聚合物共混物的其他藥物治療劑種類(lèi)可以多元化的。一般而言，可通過(guò)本發(fā)明組合物來(lái)給藥的治療劑包括但不限于：抗感染劑，例如抗生素和抗病毒素試劑；止痛藥以及止痛藥的組合；抗關(guān)節(jié)炎藥；抗炎劑；抗腫瘤藥；抗精神病藥；心血管制劑，包括鈣通道阻滯劑和β阻滯劑，如吲哚洛爾和抗心律失常藥；免疫抑制劑；天然源或基因工程蛋白質(zhì)，多糖，糖蛋白或脂蛋白；寡核苷酸；抗體；抗原。治療有效劑量可通過(guò)體內(nèi)或體外方法來(lái)決定。對(duì)于每種具體的添加劑，可作出單獨(dú)測(cè)量以決定所要求的最佳劑量。同時(shí)添加的藥物計(jì)量根據(jù)不同的藥物特點(diǎn)和疾病的個(gè)體化特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)控。這種載藥的醫(yī)療器械也可以聚磷酸酯氨基酸共聚物與抗菌劑或治療藥物或活性因子直接共混而得。

雖然不是優(yōu)選的，但本發(fā)明的醫(yī)療裝置可包含除本發(fā)明的可吸收的聚合物共混物之外的不可吸收的聚合物。此類(lèi)裝置的例子包括骨螺釘、骨板、假體。合適的不可吸收的聚合物包括但不限于：丙烯酸類(lèi)樹(shù)脂；聚酰胺-酰亞胺(PAI)；酰亞胺(PEEK)；聚碳酸酯；熱塑性聚烯烴，例如聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)；聚酰胺(PA)，例如尼龍6和尼龍66；聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和它們的組合物以及等同物。

因此由本發(fā)明聚合物共混物制造的本發(fā)明可生物吸收的醫(yī)療裝置包括但不限于常規(guī)醫(yī)療裝置，尤其是可植入醫(yī)療裝置，包括縫合線、組織固定裝置、組織和骨螺釘、骨板、假體、骨修復(fù)填充劑、組織工程支架、藥物遞送裝置和支架。

針對(duì)目前傳統(tǒng)的可生物吸收的人工材料不足之處，本發(fā)明采用己內(nèi)酰胺與磷酸酯開(kāi)環(huán)聚合，同時(shí)加入人體可吸收的天然氨基酸調(diào)控聚磷酸酯氨基酸共聚物這種新型填充型降解性能。這種新型的聚磷酸酯氨基酸共聚物相比與傳統(tǒng)的可降解高聚物具有：1，磷酸酯與己內(nèi)酰胺共聚能夠顯著提高聚氨基酸基體的親水性、結(jié)晶度低、低相對(duì)分子質(zhì)量、分子鏈線性化程度高和較大的比表面積等，能夠更容易被組織吸收、生物活性更高；2，己內(nèi)酰胺與磷酸酯開(kāi)環(huán)聚合形成P-N鍵，使得這類(lèi)聚合物鍵具有很大的自由度及較低的玻璃化溫度，再固態(tài)時(shí)可經(jīng)受結(jié)構(gòu)變化，因此具有良好的低溫彈性體，加工性能更高，可塑形成為不同的形狀、如顆粒、棒狀、塊狀等，具有多種臨床適應(yīng)癥；3，該類(lèi)新型聚磷酸酯氨基酸共聚物能夠通過(guò)氨基酸種類(lèi)和分子量高低以及磷酸酯含量從而控制降解速度，降解周期可控，擴(kuò)大了聚磷酸酯材料再醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用；4，在整個(gè)降解和吸收過(guò)程中，pH保持為6.0-7.5，為中性環(huán)境，有利于細(xì)胞生長(zhǎng)、不產(chǎn)生炎癥、毒性和過(guò)敏等副作用，同時(shí)其降解產(chǎn)物主要為磷酸酯以及氨基酸單體，多數(shù)是細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，在吸收過(guò)程稱(chēng)能為組織提供營(yíng)養(yǎng)、不但有利于新組織形成以及快速生長(zhǎng)愈合；5、良好的力學(xué)性能。

綜上，本發(fā)明聚磷酸酯氨基酸共聚物具有良好親水性以及降解性能，力學(xué)性能優(yōu)良，降解產(chǎn)物的pH值為6.5-7.5之間，不會(huì)引起刺激反應(yīng)，用于體內(nèi)修復(fù)的效果優(yōu)良，臨床應(yīng)用前景良好。

顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

附圖說(shuō)明

圖1椎體支撐體示意圖

圖2頸椎融合器示意圖

具體實(shí)施方式

本實(shí)例采用的原料均買(mǎi)自上海旭森非鹵消煙阻燃劑有限公司。

實(shí)施例1

分別取己內(nèi)酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各55.17g(0.4875mol)、31.94g(0.2438mol)、25.14g(0.2437mol)加入250ml三頸瓶中，加入70ml蒸餾水，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌逐步升溫至150℃～200℃進(jìn)行緩慢脫水,脫水完成后預(yù)聚合反應(yīng)0.5小時(shí)，升溫至210℃聚合反應(yīng)1.5小時(shí)，加入氯化鈣除水后的環(huán)磷酸酯7.15g(0.025mol)，升溫至220℃開(kāi)環(huán)反應(yīng)1h后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫，得淺黃色固體101.4g。獲得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成為1-3mm的顆粒。該共聚物中聚磷酸酯含量為2.5％。

將該聚磷酸酯氨基酸共聚物進(jìn)行體外模擬體液浸泡實(shí)驗(yàn)、清水性測(cè)試以及其提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。模擬體液中浸泡12周后失重58％，在降解過(guò)程中pH保持6.7-7.3。親水性測(cè)試結(jié)果顯示接觸角為43，用該試驗(yàn)樣提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞72小時(shí)后，用MTT法計(jì)算，細(xì)胞增值率為120％，毒性為0級(jí)。

實(shí)施例2-4

分別取己內(nèi)酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各56.01g,53.75g,50.92g、32.42g,31.11g,29.48g、25.52g,24.49g,23.20g加入250ml三頸瓶中，加入70ml蒸餾水，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌逐步升溫至150℃～200℃進(jìn)行緩慢脫水,脫水完成后預(yù)聚合反應(yīng)0.5小時(shí)，升溫至210℃聚合反應(yīng)1.5小時(shí)，分別加入氯化鈣除水后的環(huán)磷酸酯2.86g、14.3g以及28.6g，升溫至220℃開(kāi)環(huán)反應(yīng)1h后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫，得不同含量聚磷酸酯的共聚物，其含量分別為1％、5％和10％。獲得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成為1-3mm的顆粒。

將該聚磷酸酯氨基酸共聚物進(jìn)行體外模擬體液浸泡實(shí)驗(yàn)、清水性測(cè)試以及其提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。1％、5％和10％的聚磷酸酯氨基酸共聚物模擬體液中浸泡12周后失重分別為41％、68％和89％，在降解過(guò)程中pH保持6.2-7.4。親水性測(cè)試結(jié)果顯示接觸角分別為57、35和27，用該試驗(yàn)樣提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞72小時(shí)后，用MTT法計(jì)算，細(xì)胞增值率為120％、115％和106％，毒性為0級(jí)。說(shuō)明環(huán)磷酸酯含量的增加聚酰胺共聚物的親水性越高，降解速率越快。

實(shí)施例5

分別取己內(nèi)酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸、賴(lài)氨酸、脯氨酸各55.17g、30.04g、23.11g、3g、5g加入250ml三頸瓶中，加入70ml蒸餾水，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌逐步升溫至150℃～200℃進(jìn)行緩慢脫水,脫水完成后預(yù)聚合反應(yīng)0.5小時(shí)，升溫至210℃聚合反應(yīng)1.5小時(shí)，加入氯化鈣除水后的環(huán)磷酸酯7.15g，升溫至220℃開(kāi)環(huán)反應(yīng)1h后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫，得淺黃色固體103.17g。獲得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成為1-3mm的顆粒。該共聚物中聚磷酸酯含量為2.5％。

將該聚磷酸酯氨基酸共聚物進(jìn)行體外模擬體液浸泡實(shí)驗(yàn)、清水性測(cè)試以及其提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。模擬體液中浸泡12周后失重67％，在降解過(guò)程中pH保持6.6-7.4。親水性測(cè)試結(jié)果顯示接觸角為40，用該試驗(yàn)樣提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞72小時(shí)后，用MTT法計(jì)算，細(xì)胞增值率為118％，毒性為0級(jí)。

實(shí)施例6

分別取己內(nèi)酰胺、6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、賴(lài)氨酸、脯氨酸各55.17g、44.68g、2.4g、5.9g、2g、4.6g加入250ml三頸瓶中，加入70ml蒸餾水，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌逐步升溫至150℃～200℃進(jìn)行緩慢脫水,脫水完成后預(yù)聚合反應(yīng)0.5小時(shí)，升溫至210℃聚合反應(yīng)1.5小時(shí)，加入氯化鈣除水后的環(huán)磷酸酯7.15g，升溫至220℃開(kāi)環(huán)反應(yīng)1h后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫，得淺黃色固體97.1g。獲得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成為1-3mm的顆粒。該共聚物中聚磷酸酯含量為2.5％。

將該聚磷酸酯氨基酸共聚物進(jìn)行體外模擬體液浸泡實(shí)驗(yàn)、清水性測(cè)試以及其提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。模擬體液中浸泡12周后失重47％，在降解過(guò)程中pH保持6.6-7.2。親水性測(cè)試結(jié)果顯示接觸角為51，用該試驗(yàn)樣提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞72小時(shí)后，用MTT法計(jì)算，細(xì)胞增值率為123％，毒性為0級(jí)。

實(shí)施例7-10

分別取己內(nèi)酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各55.17g、31.94g、25.14g加入250ml三頸瓶中，加入70ml蒸餾水，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌逐步升溫至150℃～200℃進(jìn)行緩慢脫水,脫水完成后預(yù)聚合反應(yīng)0.5小時(shí)，升溫至210℃聚合反應(yīng)1.5小時(shí)，分別加入氯化鈣除水后的苯基二氯磷酸酯5.4g、甲氧基環(huán)磷酸酯7.93g、二氧磷雜環(huán)己烷3.46g、甲基乙烯磷酸酯8.23g升溫至220℃開(kāi)環(huán)反應(yīng)1h后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫，得到含相應(yīng)聚磷酸酯的共聚物。該共聚物中聚磷酸酯含量均為2.5％。

將該聚磷酸酯氨基酸共聚物進(jìn)行體外模擬體液浸泡實(shí)驗(yàn)、清水性測(cè)試以及其提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。四種聚磷酸酯氨基酸共聚物模擬體液中浸泡12周后失重分別為65％、51％、74％和63％，在降解過(guò)程中pH保持6.0-7.4。親水性測(cè)試結(jié)果顯示接觸角為49、46、57和61，用該試驗(yàn)樣提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞72小時(shí)后，用MTT法計(jì)算，細(xì)胞增值率為98％、104％、113％和106％，毒性為0級(jí)。結(jié)果反應(yīng)出相同合成條件下不同的環(huán)磷酸酯功能性不同對(duì)聚酰胺結(jié)構(gòu)有顯著影響，可根據(jù)后期材料用途選擇不同功能團(tuán)的環(huán)磷酸酯進(jìn)行開(kāi)環(huán)共聚。

實(shí)施例11-12

分別取己內(nèi)酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各55.17g、31.94g、25.14g加入250ml三頸瓶中，加入70ml蒸餾水，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌逐步升溫至150℃～200℃進(jìn)行緩慢脫水,脫水完成后分別預(yù)聚合反應(yīng)0.5和1小時(shí)，再分別升溫至210℃和220℃聚合反應(yīng)0.5和3小時(shí)，加入氯化鈣除水后的環(huán)磷酸酯7.15g，分別在220℃開(kāi)環(huán)反應(yīng)1h以及升溫至230℃開(kāi)環(huán)反應(yīng)1h后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫，分別得到不同反應(yīng)溫度和時(shí)間的聚磷酸酯氨基酸共聚物。獲得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成為1-3mm的顆粒。該共聚物中聚磷酸酯含量為2.5％。

將該聚磷酸酯氨基酸共聚物進(jìn)行體外模擬體液浸泡實(shí)驗(yàn)、清水性測(cè)試以及其提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。兩者模擬體液中浸泡12周后失重分別為100％(第10周降解完全)和36％，在降解過(guò)程中pH保持6.5-7.3。親水性測(cè)試結(jié)果顯示接觸角為36和58，用該試驗(yàn)樣提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞72小時(shí)后，用MTT法計(jì)算，細(xì)胞增值率為110％和116％，毒性為0級(jí)。對(duì)比試驗(yàn)說(shuō)明聚合條件對(duì)共聚物降解性能有顯著影響。

實(shí)施例13

分別取己內(nèi)酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各55.17g、31.94g、25.14g加入250ml三頸瓶中，加入70ml蒸餾水，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌逐步升溫至150℃～200℃進(jìn)行緩慢脫水,脫水完成后預(yù)聚合反應(yīng)0.5小時(shí)，升溫至210℃聚合反應(yīng)1.5小時(shí)，加入氯化鈣除水后的環(huán)磷酸酯7.15g，升溫至220℃開(kāi)環(huán)反應(yīng)1h后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫，得淺黃色固體102.6g。獲得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成為1-3mm的顆粒。該共聚物中聚磷酸酯含量為2.5％。

取100g聚磷酸酯氨基酸共聚物與68.75g硫酸鈣和81.25g磷酸氫鈣，充分混合后進(jìn)行擠塑。擠塑各段料筒溫度145℃(機(jī)頭)，140℃，135℃，130℃，125℃，100℃，喂料頻率30Hz。擠塑完成后得聚磷酸酯氨基酸共聚物-鈣磷鹽復(fù)合材料，粉碎得直徑為2-5mm的復(fù)合物。該復(fù)合物中鈣磷鹽含量為60％，分析得Ca/P比為1.67。將該共聚復(fù)合物在模擬體液中浸泡24周，前4周失重48％，12周失重65％，在降解過(guò)程中pH保持6.7-7.3。

用該復(fù)合物的提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞72小時(shí)后，用MTT法計(jì)算，細(xì)胞增值率為131％，毒性為0級(jí)。

實(shí)施例14

分別取己內(nèi)酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各55.17g、31.94g、25.14g加入250ml三頸瓶中，加入70ml蒸餾水，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌逐步升溫至150℃～200℃進(jìn)行緩慢脫水,脫水完成后預(yù)聚合反應(yīng)0.5小時(shí)，升溫至210℃聚合反應(yīng)1.5小時(shí)，加入氯化鈣除水后的環(huán)磷酸酯7.15g，升溫至220℃開(kāi)環(huán)反應(yīng)1h后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫，得淺黃色固體102.6g。獲得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成為1-3mm的顆粒。該共聚物中聚磷酸酯含量為2.5％。

取100g聚磷酸酯氨基酸共聚物與150g羥基磷灰石，充分混合后進(jìn)行擠塑。擠塑各段料筒溫度145℃(機(jī)頭)，140℃，135℃，130℃，125℃，100℃，喂料頻率30Hz。擠塑完成后進(jìn)行發(fā)泡(發(fā)泡劑為偶氮二甲酰胺)注塑成多孔復(fù)合材料，加工成直徑為5×5×5mm的多孔塊材。該復(fù)合物中鈣磷鹽含量為60％，分析得Ca/P比為1.67。將該共聚復(fù)合物在模擬體液中浸泡24周，前4周失重18％，12周失重26％，24周失重31％，在降解過(guò)程中pH保持6.7-7.3。

用該復(fù)合物的提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞72小時(shí)后，用MTT法計(jì)算，細(xì)胞增值率為121％，毒性為0級(jí)。同時(shí)多孔材料中加入1mg/mL的牛血清蛋白溶液0.5mL，觀察其血清蛋白釋放情況，發(fā)現(xiàn)去離子水中浸泡后能夠持續(xù)釋放牛血清蛋白，4周后依然有40ng的血清蛋白釋放量。

實(shí)施例15-16

取實(shí)例14擠塑完成的復(fù)合材料，采用常規(guī)注塑、熱壓等方式制備臨床所需各種產(chǎn)品。以制備圖1椎體支撐體為例，采用頸椎融合器模具在注塑溫度范圍150-190℃下，注塑壓力為90-150Mpa,在此條件下注塑即得頸椎融合器樣品；以制備圖2頸椎融合器為例，采用熱壓方式和相應(yīng)模具，在170±10℃的范圍內(nèi)塑化5-10分鐘，冷卻即得相應(yīng)制品。

對(duì)比例1

分別取己內(nèi)酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各56.58g、32.79g、25.78g加入250ml三頸瓶中，加入70ml蒸餾水，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌逐步升溫至150℃～200℃進(jìn)行緩慢脫水,脫水完成后預(yù)聚合反應(yīng)0.5小時(shí)，升溫至210℃聚合反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻至室溫，得多元聚氨基酸材料，并碎成為1-3mm的顆粒。

模擬體液中浸泡12周后失重42％，在降解過(guò)程中pH保持6.6-7.2。親水性測(cè)試結(jié)果顯示接觸角為71，用該試驗(yàn)樣提取液培養(yǎng)L929成纖維細(xì)胞72小時(shí)后，用MTT法計(jì)算，細(xì)胞增值率為93％，毒性為0級(jí)?？梢钥闯霏h(huán)磷酸酯的加入可以明顯改善聚酰胺材料的親水性提高對(duì)細(xì)胞的活性，同時(shí)提高材料的降解速率。

對(duì)比例2

取己內(nèi)酰胺133.16g于三頸瓶中，加入70ml蒸餾水，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌逐步升溫至150℃～200℃進(jìn)行緩慢脫水,脫水完成后預(yù)聚合反應(yīng)1小時(shí)，升溫至230℃聚合反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻至室溫，得聚酰胺材料，并碎成為1-3mm的顆粒。模擬體液中浸泡12周后僅失重5％，在降解過(guò)程中pH保持6.9-7.3?？梢钥闯銎渌被岬募尤胩岣卟牧系慕到馑俾?。

采用二氧磷雜環(huán)己烷開(kāi)環(huán)聚合、氯化、取代等步驟得到的聚磷酸酯聚合物，在模擬體液中浸泡2天即完全降解，由于其結(jié)晶溫度較低，常溫下呈橡膠狀，抗壓強(qiáng)度13Mpa.可以看出己內(nèi)酰胺等酰胺結(jié)構(gòu)的加入可以大大提高聚磷酸酯共聚物的機(jī)械強(qiáng)度，延長(zhǎng)其降解周期。