本發(fā)明涉及一種以氧氣為氧化劑制備鹽酸二氧丙嗪的綠色工藝, 其屬于醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸二氧丙嗪具有鎮(zhèn)咳并平喘、祛痰、抗膽胺和局麻作用，鎮(zhèn)咳作用較強，與可待因相當。臨床用于鎮(zhèn)咳、祛痰，用于急慢性氣管炎和各種疾病引起的咳嗽。目前，該藥物主要生產(chǎn)途徑是以鹽酸異丙嗪為起始合成原料經(jīng)堿化、氧化、成鹽、脫色壓濾、結(jié)晶分離、真空干燥、粉碎、過篩、混合、內(nèi)包、外包而得成品（鹽酸二氧丙嗪原料藥）。
但是該方法的氧化步驟中需要使用濃硫酸，雙氧水等強腐蝕性或有毒液體，生產(chǎn)安全性差和廢液后處理工作難度大為增加，且生產(chǎn)流程較為復(fù)雜，增加了生產(chǎn)的成本，所以，流程中主要的氧化工藝步驟需要得到建設(shè)性的改進。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是以傳統(tǒng)的原料鹽酸異丙嗪為底物，堿性水解后，得到異丙嗪，采用目前制備鹽酸二氧丙嗪未曾報道的清潔能源氧氣作為氧化劑，醋酸鈀作為催化劑，溫和的溫度下，制備出高純度，高產(chǎn)率的鹽酸二氧丙嗪，流程大為簡化，生產(chǎn)成本得到降低，實驗安全性大幅提高，并且符合綠色現(xiàn)代化生產(chǎn)要求。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
一種以氧氣為氧化劑制備鹽酸二氧丙嗪的綠色工藝，鹽酸二氧丙嗪的結(jié)構(gòu)式如下：
該方法包括如下步驟：
(1) 在三口燒瓶里，依次加入稱量好的純凈水、鹽酸異丙嗪，在磁力攪拌器上攪拌10min，直至物料全部溶解。全溶后，緩慢流加配制好的堿液（600g氫氧化鈉+1400g飲用水）調(diào)pH=12～14，溫度控制在20-30℃，液體滴加速度每分鐘為50-60滴，繼續(xù)攪拌至pH穩(wěn)定。加入二氯甲烷萃取反應(yīng)液中的異丙嗪，反復(fù)重復(fù)水洗萃取操作3次，無水硫酸鎂干燥后，減壓抽出溶劑，粗產(chǎn)品進行柱層析提純，得白色固體異丙嗪，此過程收率：90～100%。
(2)
a）稱取底物異丙嗪、碳酸鈉、醋酸鈀于干燥的兩口燒瓶里，加入無水甲苯作為反應(yīng)溶劑，通入氧氣（流速為6-10m/s,管徑面積為9×10-6m2），加熱至60-85℃反應(yīng)18小時；所述底物異丙嗪：三苯基膦：無水碳酸鈉的摩爾比為1：0.5:4，所述醋酸鈀的用量為底物異丙嗪的2mol%；
b）反應(yīng)結(jié)束后，減壓抽出溶劑后，二氯甲烷萃取三次反應(yīng)液，合并萃取液并用無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，烘干；粗產(chǎn)品進行柱層析提純，得目標產(chǎn)物C，此過程產(chǎn)率為90～100%。
(3) 在三口燒瓶里加入二氧丙嗪和丙酮，在磁力攪拌器上攪拌，直至物料全部溶解。投料結(jié)束，降溫至18～24℃。保持液溫18～24℃緩慢滴加預(yù)先配制好的丙酮氯化氫溶液(保持液溫18～24℃，將300g鹽酸氣體緩慢（約1h通完）通入900g丙酮中待用)，至pH=4～5，攪拌至pH穩(wěn)定，得灰白色懸濁的鹽酸二氧丙嗪丙酮溶液，加入活性炭，攪拌脫色30-40分鐘，脫色完畢后，濾除活性炭，活性炭濾餅用丙酮淋洗，洗液并入鹽酸二氧丙酮脫色液中。減壓抽出溶劑，粗產(chǎn)品進行柱層析提純，得白色粉末固體鹽酸二氧丙嗪，此過程產(chǎn)率為90～100%。
所述的鹽酸二氧丙嗪用于醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域。
本發(fā)明的有益效果是：氧氣是一種簡單易得，成本低廉，環(huán)保健康的物料，我們通過引入清潔物料氧氣作為氧化劑，采用醋酸鈀作為催化劑，溫和的溫度下，成功制備出高純度，高產(chǎn)率的鹽酸二氧丙嗪。流程大為簡化，生產(chǎn)成本得到降低，實驗安全性大幅提高，并且符合綠色現(xiàn)代化生產(chǎn)要求。此反應(yīng)總產(chǎn)率高達90.1%，使用氧氣作為氧化劑成本：使用雙氧水作為氧化劑成本之比為：1：2.3，鹽酸二氧丙嗪含量≥98.8%。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，目的在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。因此所舉實例并不限制本發(fā)明的保護范圍。
實施例1：中間體B的合成
在250ml三口燒瓶里，依次加入稱量好的純凈水100ml、2.0g鹽酸異丙嗪A，在磁力攪拌器上攪拌10min，直至物料全部溶解。全溶后，緩慢流加配制好的堿液（（600g氫氧化鈉+1400g飲用水））調(diào)pH=12,溫度控制在25℃，液體滴加速度每分鐘為60滴，繼續(xù)攪拌至pH穩(wěn)定。加入20ml二氯甲烷萃取反應(yīng)液中的異丙嗪，反復(fù)重復(fù)水洗萃取操作3次，無水硫酸鎂干燥后，抽出溶劑，粗產(chǎn)品進行柱層析提純，得白色固體異丙嗪1.69g，此過程收率：95.1%。MS (EI): m/z:284.1349 ([M]+)。
實施例2：中間體C的合成
稱取底物1.78g異丙嗪, 0.28g醋酸鈀, 2.65g碳酸鈉、于干燥的250ml兩口燒瓶里，加入100ml無水甲苯作為反應(yīng)溶劑，通入氧氣（流速為8m/s,管徑面積為9×10-6m2），加熱至80℃反應(yīng)18小時；所述底物異丙嗪：三苯基膦：無水碳酸鈉的摩爾比為1：0.5:4，所述醋酸鈀的用量為底物異丙嗪的2mol%,反應(yīng)結(jié)束后，減壓抽出溶劑后，二氯甲烷萃取三次反應(yīng)液，合并萃取液并用無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，烘干；粗產(chǎn)品進行柱層析提純，得目標產(chǎn)物C1.78g，此過程產(chǎn)率為90.2。MS (EI): m/z:316.1245 ([M]+)。
實施例3：目標產(chǎn)物鹽酸二氧丙嗪D的合成
在500ml三口燒瓶里加入二1.78g氧丙嗪,加入丙酮作為溶劑，在磁力攪拌器上攪拌，直至物料全部溶解。投料結(jié)束，降溫至20℃。（保持液溫20℃，將300g鹽酸氣體緩慢（約1h通完）通入500ml丙酮中待用），緩慢滴加預(yù)先配制好的丙酮氯化氫溶液(保持液溫20℃，將300g鹽酸氣體緩慢（約1h通完）通入900g丙酮中待用)，至pH=4，攪拌至pH穩(wěn)定，得灰白色懸濁的鹽酸二氧丙嗪丙酮溶液，加入活性炭，攪拌脫色35分鐘，脫色完畢后，濾除活性炭，活性炭濾餅用200ml丙酮淋洗，洗液并入鹽酸二氧丙酮脫色液中。減壓抽出溶劑，粗產(chǎn)品進行柱層析提純，得白色粉末固體鹽酸二氧丙嗪1.98g，產(chǎn)率92.3%。MS (EI): m/z:352.1015 ([M]+)。
實施例4：該新工藝與傳統(tǒng)工藝對比
傳統(tǒng)工藝氧化步驟：
在250ml玻璃罐中，依次加入稱量好的冰乙酸104.6g、異丙嗪16.8g，啟動攪拌。升溫至40℃攪拌至全部溶解。降溫至25℃。緩慢流加濃硫酸3.7g，控制加料速度，約10分鐘加完，同時保持液溫在25℃,加畢于25℃反應(yīng)10分鐘?？刂埔簻卦?5℃，緩慢流加過氧化氫溶液16.8g，約1小時加完。同時保持液溫在25℃保溫反應(yīng)0.5小時。緩慢升溫至68℃。同時保持液溫在68℃保溫反應(yīng)10小時。降溫至25℃時，加入50.4g飲用水。保持液溫在25℃，緩慢流加配制好的堿液（79.0g氫氧化鈉+100.8g飲用水）調(diào)pH=13。加入168g甲苯，完畢，攪拌提取10分鐘，靜止10分鐘后分層分出水層。甲苯層加入33.6g×3的飲用水，水洗（三次）至pH=7為止，分凈水層。將二氧丙嗪的甲苯溶液抽入蒸餾罐中，開啟攪拌，減壓回收甲苯，溫度控制在110℃以下，真空度在0.090～0.1MPa，蒸餾至不流為止，蒸出甲苯約151.2g。得微黃色或類白色蠟狀二氧丙嗪12.7g,產(chǎn)率為68.5%。
表1. 新工藝與傳統(tǒng)工藝多項數(shù)據(jù)對比
由上表可知，傳統(tǒng)工藝中氧化步驟中需要使用濃硫酸，雙氧水等強腐蝕性或有毒液體，生產(chǎn)安全性差和廢液后處理工作難度大為增加，且生產(chǎn)流程較為復(fù)雜，增加了生產(chǎn)的成本。而本申請中工藝采用氧氣作為氧化劑，提高了產(chǎn)物的收率和純度，并且流程簡單操作安全，工藝過程綠色環(huán)保。