本發(fā)明涉及生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種米卡芬凈母核FR179642的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，隨著廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑的大量應(yīng)用、腫瘤化療、器官移植以及艾滋病的蔓延等，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受到抑制的人群不斷增多，深部真菌感染的發(fā)病率開(kāi)始呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)，且隨著抗真菌藥物的運(yùn)用，真菌的耐藥性也越來(lái)越強(qiáng)，使得抗真菌藥物的應(yīng)用有迅猛增加的趨勢(shì)。因此，抗深部真菌感染的藥物已成為抗感染藥的研究熱點(diǎn)之一，日益引起人們的關(guān)注。
棘白菌素是一類新型的抗真菌藥，與目前臨床常用抗真菌藥物的作用機(jī)制明顯不同，是β-1，3-葡聚糖合成酶的抑制劑，作用于真菌的細(xì)胞壁。細(xì)胞壁是真菌與哺乳動(dòng)物細(xì)胞之間最大的差別，所以干擾細(xì)胞壁的合成，影響細(xì)胞壁的完整性將導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡而對(duì)人無(wú)傷害，因此副作用較小，安全性較高。
米卡芬凈是一種水溶性半合成棘白菌素類抗真菌藥物，而FR179642是合成米卡芬凈母核，CAS登錄號(hào)：168110-44-9，化學(xué)式：C35H52N8O20S，分子量：936.90。FR179642的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
目前，有關(guān)FR179642合成或者制備方面的報(bào)道僅見(jiàn)于公開(kāi)號(hào)KR20140039753(A)的韓國(guó)發(fā)明專利中。其通過(guò)中間體FR901379經(jīng)脫乙?；磻?yīng)，并以FR901379為起始物制備FR179642。具體的制備路線如下所示：
但是，上述現(xiàn)有技術(shù)存在制備成本高的缺陷。同時(shí)，現(xiàn)有技術(shù)中尚無(wú)針對(duì)FR179642發(fā)酵制備的相關(guān)報(bào)道，屬于目前業(yè)界的空白技術(shù)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種米卡芬凈母核FR179642的制備方法，
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了米卡芬凈母核FR179642的制備方法，包括以下步驟：
步驟(1)、取少量米卡芬凈母核FR179642產(chǎn)生菌孢子懸液，接種于種子培養(yǎng)基上，于24～28℃下，培養(yǎng)40～50h；
步驟(2)、將種子培養(yǎng)基接種于發(fā)酵罐內(nèi)并添加發(fā)酵培養(yǎng)基，當(dāng)發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后添加米卡芬凈前體FR901379，繼續(xù)發(fā)酵40～60h后補(bǔ)加米卡芬凈前體FR901379，所述步驟(2)中采用雙階段溫控，發(fā)酵完成進(jìn)行放罐以提取發(fā)酵液；
步驟(3)、向發(fā)酵液中添加酸使發(fā)酵液的pH呈3～4，板框過(guò)濾，然后添加極性溶劑進(jìn)行抽提濃縮，得濃縮液；
步驟(4)、將濃縮液經(jīng)大孔樹(shù)脂吸附，使用極性溶劑解析，得到米卡芬凈母核FR179642解析液；
步驟(5)、將米卡芬凈母核FR179642解析液經(jīng)結(jié)晶，干燥，得呈粉末狀的米卡芬凈母核FR179642。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟(1)中的種子培養(yǎng)基的組分為：葡萄糖20～35g/L，酵母粉5～15g/L，黃豆餅粉5～15g/L，磷酸氫二鉀0.5～1.5g/L，氯化鈉0.1～1.0g/L，硫酸鎂0.1～1.0g/L，碳酸鈣0.1～0.5g/L，余量為水。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟(2)中的發(fā)酵培養(yǎng)基的組分為：葡萄糖5～15g/L，酵母粉70～90g/L，黃豆餅粉6～10g/L，磷酸氫二鉀1～5g/L，氯化鈉1～5g/L，硫酸鎂0.2～0.4g/L，碳酸鈣0.1～0.5g/L，余量為水。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟(2)中，發(fā)酵罐中的米卡芬凈前體FR901379的濃度穩(wěn)定在500～2000μg/mL之間。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟(2)中，所述步驟(2)中，自初始狀態(tài)到發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的發(fā)酵階段中，發(fā)酵罐內(nèi)的溫度控制在30～34℃；發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)至放罐階段中，發(fā)酵罐內(nèi)的溫度控制在26～30℃。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟(3)中的酸選自濃度為5～10wt％的稀硫酸、5～10wt％的稀硫酸或者5～10wt％的稀磷酸。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟(4)中的極性溶劑選自C1～C4的醇；所述步驟(4)中的大孔樹(shù)脂選自HP20大孔樹(shù)脂、D1300大孔樹(shù)脂或者SP207大孔樹(shù)脂。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟(5)中的結(jié)晶方式為溶劑沉降結(jié)晶或者濃縮結(jié)晶。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述溶劑沉降結(jié)晶所使用的溶劑選自石油醚、正己烷或者環(huán)己烷。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述步驟(5)中的干燥方式為真空干燥，真空干燥的干燥溫度為40～50℃，真空度為0.1～0.5MPa。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：在本發(fā)明中，米卡芬凈母核FR179642菌株在培養(yǎng)基中發(fā)酵，在發(fā)酵過(guò)程中分兩次添加米卡芬凈前體FR901379并通過(guò)多階段控溫的方法，提高了米卡芬凈母核FR179642的產(chǎn)量；發(fā)酵液經(jīng)酸化破壁處理，用有機(jī)溶劑提取，大孔樹(shù)脂吸附解析得解析液，再由解析液通過(guò)結(jié)晶得到米卡芬凈母核粉末。本發(fā)明能夠得用于合成米卡芬凈母核FR179642，并且操作程序簡(jiǎn)單，方法穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合各實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，這些實(shí)施方式并非對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)這些實(shí)施方式所作的功能、方法、或者結(jié)構(gòu)上的等效變換或替代，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
除非說(shuō)明書(shū)中有特殊說(shuō)明，本發(fā)明中的各個(gè)實(shí)施例中的組分、原料均采用分析純級(jí)別。另外，各實(shí)施例中的“g”為重量單位“克”；“h”為時(shí)間單位“小時(shí)”；“ml”為體積單位“毫升”；“室溫”為23℃；“BV/H”：空間流速的表示,即是指柱內(nèi)單位時(shí)間(小時(shí))流經(jīng)單位體積樹(shù)脂平均液量?！癏PLC”：高效液相色譜法。
實(shí)施例一：
該米卡芬凈母核FR179642的制備方法，包括以下步驟。
步驟(1)、取少量米卡芬凈母核FR179642產(chǎn)生菌孢子懸液，接種于種子培養(yǎng)基上，于24℃下，培養(yǎng)50h。該種子培養(yǎng)基中的組分為(單位：g/L)：葡萄糖20，酵母粉5，黃豆餅粉5，磷酸氫二鉀0.5，氯化鈉0.1，硫酸鎂0.1，碳酸鈣0.1，余量為水。
步驟(2)、將種子培養(yǎng)基接種于發(fā)酵罐并添加發(fā)酵培養(yǎng)基，于24～28℃下培養(yǎng)60～70h。當(dāng)發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后添加米卡芬凈前體FR901379，繼續(xù)發(fā)酵40h后，補(bǔ)加米卡芬凈前體FR901379。在這兩個(gè)發(fā)酵階段中，自初始狀態(tài)到發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的第一個(gè)發(fā)酵階段，發(fā)酵罐內(nèi)的溫度控制在30℃。自發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)至放罐的第二個(gè)發(fā)酵階段中，發(fā)酵罐內(nèi)的溫度控制在26℃。該發(fā)酵培養(yǎng)基中的組分為(單位：g/L)：葡萄糖5，酵母粉70，黃豆餅粉6，磷酸氫二鉀1，氯化鈉1，硫酸鎂0.2，碳酸鈣0.1，余量為水。在本實(shí)施例中，在第二個(gè)發(fā)酵階段中，發(fā)酵罐內(nèi)的米卡芬凈前體FR901379的濃度穩(wěn)定在500μg/mL左右。
步驟(3)、發(fā)酵完成進(jìn)行放罐后提取。提取發(fā)酵液時(shí)，先向發(fā)酵罐中添加濃度為5wt％的稀硫酸，以使發(fā)酵罐內(nèi)發(fā)酵液的體系酸化至pH呈3，過(guò)板框后，加甲醇作為極性溶劑抽提濃縮，得米卡芬凈母核FR179642濃縮液。
步驟(4)、將米卡芬凈母核FR179642濃縮液使用裝填有HP20的大孔樹(shù)脂吸附柱進(jìn)行吸附。吸附流速控制0.5～1.5BV/H，吸附完成后水洗，用濃度為60wt％甲醇作為極性溶劑進(jìn)行解析，解析流速1～2BV/H，合并有效組分，得到米卡芬凈母核FR179642解析液。
步驟(5)、米卡芬凈母核FR179642解析液結(jié)晶，干燥，得呈粉狀的米卡芬凈母核FR179642。本實(shí)施例中，結(jié)晶方式為濃縮結(jié)晶，結(jié)晶溫度為40℃。干燥方式為真空干燥，干燥溫度40℃，真空干燥的真空度為0.1MPa。
本實(shí)施例所制得的米卡芬凈母核FR179642經(jīng)HPLC檢測(cè)，歸一化純度85.5％。
實(shí)施例二：
該米卡芬凈母核FR179642的制備方法，包括以下步驟。
步驟(1)、取少量米卡芬凈母核FR179642產(chǎn)生菌孢子懸液，接種于種子培養(yǎng)基上，于28℃下，培養(yǎng)40h。該種子培養(yǎng)基中的組分為(單位：g/L)：葡萄糖35，酵母粉15，黃豆餅粉15，磷酸氫二鉀1.5，氯化鈉1.0，硫酸鎂1.0，碳酸鈣0.5，余量為水。
步驟(2)、將種子培養(yǎng)基接種于發(fā)酵罐并添加發(fā)酵培養(yǎng)基，于24～28℃下培養(yǎng)60～70h。
當(dāng)發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后添加米卡芬凈前體FR901379，繼續(xù)發(fā)酵60h后，補(bǔ)加米卡芬凈前體FR901379。在這兩個(gè)發(fā)酵階段中，自初始狀態(tài)到發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的第一個(gè)發(fā)酵階段，發(fā)酵罐內(nèi)的溫度控制在31℃。自發(fā)酵罐的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)至放罐的第二個(gè)發(fā)酵階段中，發(fā)酵罐內(nèi)的溫度控制在27℃。該發(fā)酵培養(yǎng)基組分中的組分為(單位：g/L)：葡萄糖15，酵母粉90，黃豆餅粉10，磷酸氫二鉀5，氯化鈉5，硫酸鎂0.4，碳酸鈣0.5，余量為水。在本實(shí)施例中，在第二個(gè)發(fā)酵階段中，發(fā)酵罐內(nèi)的米卡芬凈前體濃度穩(wěn)定在2000μg/mL左右。
步驟(3)、發(fā)酵完成進(jìn)行放罐后提取。提取發(fā)酵液時(shí)，先向發(fā)酵罐中添加濃度為5wt％的稀鹽酸，以使發(fā)酵罐內(nèi)發(fā)酵液的體系酸化至pH呈3，過(guò)板框后，加乙醇作為極性溶劑進(jìn)行抽提濃縮，得米卡芬凈母核FR179642濃縮液。
步驟(4)、將濃縮液使用裝填有SP207的大孔樹(shù)脂吸附柱進(jìn)行吸附。吸附流速控制0.5～1.5BV/H，吸附完成后水洗，用濃度為60wt％的乙醇作為極性溶劑進(jìn)行解析，解析流速1～2BV/H，合并有效組分，得到米卡芬凈母核FR179642解析液。
步驟(5)、將米卡芬凈母核FR179642解析液結(jié)晶，干燥，得到呈粉狀的米卡芬凈母核FR179642。結(jié)晶方式為50℃濃縮結(jié)晶。干燥方式為真空干燥，，干燥溫度50℃，真空度為0.5MPa。
本實(shí)施例所制得的米卡芬凈母核FR179642經(jīng)HPLC檢測(cè)，歸一化純度85.7％。
實(shí)施例三：
該米卡芬凈母核FR179642的制備方法，包括以下步驟。
步驟(1)、取少量的米卡芬凈母核FR179642產(chǎn)生菌孢子懸液，接種于培養(yǎng)基上，于26℃下，培養(yǎng)48h。該種子培養(yǎng)基中的組分為(單位：g/L)：葡萄糖25，酵母粉10，黃豆餅粉10，磷酸氫二鉀1，氯化鈉0.5，硫酸鎂0.5，碳酸鈣0.2，余量為水。
步驟(2)、將種子培養(yǎng)基接種于發(fā)酵罐并添加發(fā)酵培養(yǎng)基，于24～28℃下培養(yǎng)60～70h。
當(dāng)發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后添加米卡芬凈前體FR901379。繼續(xù)發(fā)酵50h后，補(bǔ)加米卡芬凈前體FR901379。在這兩個(gè)發(fā)酵階段中，自初始狀態(tài)到發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的第一個(gè)發(fā)酵階段，發(fā)酵罐內(nèi)的溫度控制在33℃。自發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)至放罐的第二個(gè)發(fā)酵階段中，發(fā)酵罐內(nèi)的溫度控制在28℃。該發(fā)酵培養(yǎng)基中的組分為(單位：g/L)：葡萄糖10，酵母粉80，黃豆餅粉8，磷酸氫二鉀2，氯化鈉2，硫酸鎂0.3，碳酸鈣0.3，余量為水。在本實(shí)施例中，在第二個(gè)發(fā)酵階段中，發(fā)酵罐內(nèi)的米卡芬凈前體FR901379的穩(wěn)定在700μg/mL。
步驟(3)、發(fā)酵完成后進(jìn)行放罐提取。提取發(fā)酵液時(shí)，先向發(fā)酵罐中添加濃度為5wt％的稀鹽酸，以使發(fā)酵罐內(nèi)發(fā)酵液的體系酸化至pH呈3.5，板框過(guò)濾，然后向發(fā)酵罐中添加濃度為60wt％的甲醇作為極性溶劑進(jìn)行抽提濃縮，得米卡芬凈母核FR179642解析液。
步驟(4)、將米卡芬凈母核FR179642解析液使用裝填有D1300大孔樹(shù)脂吸附柱進(jìn)行吸附，用濃度為60wt％的甲醇作為極性溶劑進(jìn)行解析，解析流速1～2BV/H，合并有效組分，濃縮得到米卡芬凈母核FR179642解析液。
步驟(5)、將米卡芬凈母核FR179642解析液結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到呈粉末狀的米卡芬凈母核FR179642。結(jié)晶方式為溶劑沉降結(jié)晶，并具體為：向米卡芬凈母核FR179642解析液中加入15～20倍體積的環(huán)己烷。在本實(shí)施例中，干燥方式為真空干燥，干燥溫度40℃，真空度為0.2MPa。
本實(shí)施例所制得的米卡芬凈母核FR179642經(jīng)HPLC檢測(cè)，歸一化純度86.1％。
實(shí)施例四：
該米卡芬凈母核FR179642的制備方法，包括以下步驟。
步驟(1)、取少量的FR179642產(chǎn)生菌孢子懸液，接種于培養(yǎng)基上，于26℃下，培養(yǎng)44h。該種子培養(yǎng)基中的組分為(單位：g/L)：葡萄糖20，酵母粉15，黃豆餅粉5，磷酸氫二鉀0.5，氯化鈉0.1，硫酸鎂0.1，碳酸鈣0.1，余量為水。
步驟(2)、將種子培養(yǎng)基接種于發(fā)酵罐內(nèi)并添加發(fā)酵培養(yǎng)基，于24～28℃下培養(yǎng)60～70h。
當(dāng)發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后添加米卡芬凈前體FR901379，繼續(xù)發(fā)酵55h后，補(bǔ)加米卡芬凈前體FR901379。在這兩個(gè)發(fā)酵階段中，自初始狀態(tài)至發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的一個(gè)發(fā)酵階段，發(fā)酵罐內(nèi)的溫度控制在32℃。自發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)至放罐的第二個(gè)發(fā)酵階段中，發(fā)酵罐內(nèi)的穩(wěn)定控制在29℃。該發(fā)酵培養(yǎng)基組分中的組分為(單位：g/L)：葡萄糖5，酵母粉70，黃豆餅粉6，磷酸氫二鉀1，氯化鈉1，硫酸鎂0.2，碳酸鈣0.1，余量為水。在本實(shí)例中，在第二個(gè)發(fā)酵階段中，發(fā)酵罐內(nèi)的米卡芬凈前體FR901379的濃度穩(wěn)定在800μg/mL左右。
步驟(3)、發(fā)酵完成進(jìn)行放罐后提取。提取發(fā)酵液時(shí)，先向發(fā)酵罐中添加濃度為5wt％的稀磷酸，以使發(fā)酵罐內(nèi)發(fā)酵液的體系酸化至pH呈3，過(guò)板框后，加乙醇作為極性溶劑抽提濃縮，得到米卡芬凈母核FR179642濃縮液。
步驟(4)、將米卡芬凈母核FR179642濃縮液使用裝填有D1300的大孔樹(shù)脂吸附柱進(jìn)行吸附。吸附流速控制0.5～1.5BV/H，吸附完成后水洗，用濃度為60wt％的乙醇作為極性溶劑進(jìn)行解析，解析流速1～2BV/H，合并有效組分，得到米卡芬凈母核FR179642解析液。
步驟(5)、將米卡芬凈母核FR179642解析液結(jié)晶，干燥，得到呈粉末狀的米卡芬凈母核FR179642。結(jié)晶方式為溶劑沉降結(jié)晶，并具體為：向米卡芬凈母核FR179642解析液中加入15～20倍體積的正己烷。結(jié)晶后過(guò)濾并干燥。具體的，干燥方式為真空干燥，干燥溫度40℃，真空度為0.3MPa。
本實(shí)施例所制得的米卡芬凈母核FR179642經(jīng)HPLC檢測(cè)，歸一化純度85.7％。
實(shí)施例五：
該米卡芬凈母核FR179642的制備方法，包括以下步驟。
步驟(1)、取少量的FR179642產(chǎn)生菌孢子懸液，接種于培養(yǎng)基上，于26℃下，培養(yǎng)40h。該種子培養(yǎng)基中的組分為(單位：g/L)：葡萄糖35，酵母粉15，黃豆餅粉15，磷酸氫二鉀1.5，氯化鈉1.0，硫酸鎂1.0，碳酸鈣0.5，余量為水。
步驟(2)、將種子培養(yǎng)基接種于發(fā)酵罐內(nèi)并添加發(fā)酵培養(yǎng)基，于24～28℃下培養(yǎng)60～70h。
當(dāng)發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后添加米卡芬凈前體FR901379，繼續(xù)發(fā)酵60h后，補(bǔ)加米卡芬凈前體FR901379。在這兩個(gè)發(fā)酵階段中，自初始狀態(tài)至發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的一個(gè)發(fā)酵階段，發(fā)酵罐內(nèi)的溫度控制在34℃。自發(fā)酵罐內(nèi)的菌濃達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)至放罐的第二個(gè)發(fā)酵階段中，發(fā)酵罐內(nèi)的穩(wěn)定控制在30℃。該發(fā)酵培養(yǎng)基組分中的組分為(單位：g/L)：葡萄糖15，酵母粉90，黃豆餅粉10，磷酸氫二鉀5，氯化鈉5，硫酸鎂0.4，碳酸鈣0.5，余量為水。在本實(shí)例中，在第二個(gè)發(fā)酵階段中，發(fā)酵罐內(nèi)的米卡芬凈前體FR901379的濃度穩(wěn)定在2000μg/mL左右。
步驟(3)、發(fā)酵完成進(jìn)行放罐后提??；提取發(fā)酵液時(shí)，先向發(fā)酵罐中添加濃度為5wt％的稀鹽酸，以使發(fā)酵罐內(nèi)發(fā)酵液的體系酸化至pH呈3，過(guò)板框后，加甲醇作為極性溶劑抽提濃縮，得米卡芬凈母核FR179642濃縮液。
步驟(4)、得到的米卡芬凈母核FR179642濃縮液使用裝填有D1300的大孔樹(shù)脂吸附柱進(jìn)行吸附。吸附流速控制0.5～1.5BV/H，吸附完成后水洗，用濃度為60wt％的甲醇進(jìn)行解析，解析流速1～2BV/H，合并有效組分，得米卡芬凈母核FR179642解析液。
步驟(5)、將米卡芬凈母核FR179642解析液結(jié)晶，干燥，得到呈粉末狀的米卡芬凈母核FR179642。結(jié)晶方式為溶劑沉降結(jié)晶，并具體為：向米卡芬凈母核FR179642解析液中加入15～20倍體積的石油醚。結(jié)晶后過(guò)濾并干燥。具體的，干燥方式為真空干燥，干燥溫度40℃，真空度為0.4MPa。
本實(shí)施例所制得的米卡芬凈母核FR179642經(jīng)HPLC檢測(cè)，歸一化純度86.3％。
上文所列出的一系列的詳細(xì)說(shuō)明僅僅是針對(duì)本發(fā)明的可行性實(shí)施方式的具體說(shuō)明，它們并非用以限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實(shí)施方式或變更均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實(shí)施例的細(xì)節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，無(wú)論從哪一點(diǎn)來(lái)看，均應(yīng)將實(shí)施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說(shuō)明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。
此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說(shuō)明書(shū)按照實(shí)施方式加以描述，但并非每個(gè)實(shí)施方式僅包含一個(gè)獨(dú)立的技術(shù)方案，說(shuō)明書(shū)的這種敘述方式僅僅是為清楚起見(jiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說(shuō)明書(shū)作為一個(gè)整體，各實(shí)施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實(shí)施方式。