本發(fā)明提供了一種生物可降解聚碳酸酯類化合物及其制備方法和用途，尤其涉及2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯，屬于生物醫(yī)用材料領域。

背景技術：

作為一類人工合成生物可降解高分子材料，脂肪族聚碳酸酯具有良好的生物相容性、生物可降解性和物理機械性能，而且種類很多，在外科手術縫合線、骨固定材料、藥物控制釋放和組織工程等領域越來越受到重視。脂肪族聚碳酸酯的合成方法主要有酯交換法、光氣縮合法、環(huán)氧化物和二氧化碳加成聚合法以及環(huán)狀碳酸酯單體開環(huán)聚合法。其中，環(huán)狀碳酸酯單體開環(huán)聚合法具有聚合過程熱效應低、聚合速度快和產(chǎn)物分子量高等優(yōu)點，已經(jīng)成為合成脂肪族聚碳酸酯最主要的方法。在環(huán)狀碳酸酯單體中引入不同的功能基團，譬如羧基、氨基、羥基等，能夠給脂肪族聚碳酸酯提供進一步的化學修飾。環(huán)狀碳酸酯單體種類繁多，通過開環(huán)聚合可以制備出各種各樣脂肪族聚碳酸酯。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種能夠合成生物可降解聚碳酸酯的單體材料2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯，其結(jié)構式為：

上述2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯為白色晶體，分子式C₁₀H₉FN₂O₆，分子量為272。

本發(fā)明還提供了該材料的制備方法，包括以下步驟：(1)、將2，2-二羥甲基丙酸和溴化芐在溶劑中加熱反應，反應完畢后除去溶劑，分離有機相并水洗、干燥、濃縮后，再進行重結(jié)晶并干燥，得到2，2-二羥甲基丙酸芐酯；

(2)、以三乙胺為催化劑，四氫呋喃為溶劑，將2，2-二羥甲基丙酸芐酯和氯甲酸乙酯在室溫下反應，反應完成后過濾，將濾液濃縮進行重結(jié)晶并干燥，得到2-甲基-2-芐氧羰基三亞甲基碳酸酯；

(3)、將2-甲基-2-芐氧羰基三亞甲基碳酸酯溶解于溶劑中，并加入鈀/碳催化劑，然后在氫氣氣氛下充分攪拌使其脫去芐基保護，反應完成后過濾，將濾液濃縮并干燥后制得2-甲基-2-羰基三亞甲基碳酸酯；

(4)、以四氫呋喃為溶劑，將2-甲基-2-羰基三亞甲基碳酸酯和草酰氯在室溫下充分反應，反應完畢后除去溶劑，得到2-甲基-2-酰氯三亞甲基碳酸酯；

(5)、將2-甲基-2-酰氯三亞甲基碳酸酯和5-氟尿嘧啶溶解于乙酸乙酯中，在室溫下反應，反應完畢后過濾，濾液濃縮后加入過量無水乙醚，析出白色晶體，將白色晶體重結(jié)晶，即制得最終產(chǎn)物2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯。

步驟(1)中溶劑為N，N’-二甲基甲酰胺，加熱溫度為100℃，反應時間為16小時。

步驟(3)中溶劑為乙酸乙酯，攪拌時間為48小時。

本發(fā)明所提供的2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯能夠用于合成具有生物相容性的功能化聚碳酸酯，由于其側(cè)鏈5-氟尿嘧是一種抗癌藥物，因此所合成的產(chǎn)物在具備癌癥治療效果的基礎上，又具備了良好的生物相容性，能夠用于制備癌癥治療藥物中，具有較高的應用價值。同時本發(fā)明的制備方法中所使用的原材料價格便宜、來源廣泛、制備工藝簡單。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所提供的2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯的結(jié)構式；

圖2為本發(fā)明所提供的2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯的合成路線圖。

具體實施方式

本發(fā)明實施例中所提供的2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯，其結(jié)構式如圖1所示，該物質(zhì)的合成路線如圖2所示：從2，2-二羥甲基丙酸出發(fā)，經(jīng)保護、關環(huán)、脫保護、取代以及縮合反應，制備了新型六元環(huán)狀碳酸酯單體2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯。下面結(jié)合具體實施例本上述合成方法做詳細具體的說明：

實施例1

本實施例中所采用的合成步驟如下：

(1)、2，2-二羥甲基丙酸芐酯的制備：將45.0克2，2-二羥甲基丙酸、23.0克氫氧化鉀和250毫升N，N’-二甲基甲酰胺置于500毫升圓底燒瓶中，在100℃下加熱攪拌1小時，形成均勻透明溶液。69.0克溴化芐滴加至上述溶液，并在100℃下繼續(xù)加熱攪拌16小時。待反應降溫后，減壓除去溶劑。剩余物中加入300毫升乙酸乙酯、300毫升正己烷和200毫升水，分離有機相，并用200毫升水洗，有機相用無水硫酸鎂干燥，濃縮。得到的固體用甲苯重結(jié)晶，40℃真空干燥，得到白色晶體，產(chǎn)率為73％。

核磁共振譜結(jié)果如下：¹H NMR(CDCl₃，ppm):7.36(m，5H，Ph)，5.21(s，2H，PhCH₂)，3.94(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂OH)，3.73(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂OH)，1.08(s，3H，CH₃)。

(2)、2-甲基-2-芐氧羰基三亞甲基碳酸酯的制備：將22.4克2，2-二羥甲基丙酸芐酯和28.0克氯甲酸乙酯和600毫升無水四氫呋喃置于1000毫升圓底燒瓶中，冰浴中攪拌。28.0克三乙胺滴加至上述溶液中，約30分鐘滴加完。撤走冰浴，室溫下繼續(xù)攪拌2小時。過濾，濾液濃縮后用四氫呋喃和乙醚混合溶劑重結(jié)晶，40℃真空干燥，得到白色晶體，產(chǎn)率為85％。

紅外結(jié)果如下：FT-IR:v＝1754cm^-1(C＝O)。¹H NMR(CDCl₃，ppm):7.37(m，5H，Ph)，5.22(s，2H，PhCH₂)，4.71(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，4.21(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，1.34(s，3H，CH₃)。

(3)、2-甲基-2-羰基三亞甲基碳酸酯的制備：將5.0克2-甲基-2-芐氧羰基三亞甲基碳酸酯溶于50毫升乙酸乙酯中，并加入250毫克Pd/C(10wt％)。抽氣，充入氫氣，如此重復三次。在氫氣氣氛中室溫攪拌48小時后，過濾，用甲醇洗滌幾次濾渣。合并濾液，濃縮，40℃真空干燥，得到白色固體，產(chǎn)率為98％。

核磁共振譜結(jié)果如下：¹H NMR(DMSO-d₆，ppm):13.41(br，1H，COOH)，4.53(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，4.31(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，1.15(s，3H，CH₃)。

(4)、2-甲基-2-酰氯三亞甲基碳酸酯的制備：將1.6克2-甲基-2-羰基三亞甲基碳酸酯、1.3克草酰氯和50毫升無水四氫呋喃置于100毫升圓底燒瓶中，室溫下反應1小時。濃縮除溶劑，得到淺黃色固體，產(chǎn)率為100％。

核磁共振譜結(jié)果如下：¹H NMR(CDCl₃，ppm):4.52(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，4.24(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，1.24(s，3H，CH₃)。

(5)、2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯的制備：將1.78克2-甲基-2-酰氯三亞甲基碳酸酯、1.30克5-氟尿嘧啶、1.1克三乙胺和50毫升乙酸乙酯置于50毫升圓底燒瓶中，室溫下反應3小時。過濾，濾液濃縮后加入過量無水乙醚，析出白色晶體，并用四氫呋喃和無水乙醚體積比為1比3的混合溶劑重結(jié)晶三次，得到白色晶體，產(chǎn)率為79％。

通過紅外(FT-IR)、核磁共振譜(¹H NMR和¹³C NMR)和元素分析(EA)表征分析，證實該白色晶體為2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯。FT-IR:v＝1749cm^-1(C＝O)，v＝1662cm^-1(CONH I)，v＝1524cm^-1(CONH II)。¹H NMR(CDCl₃，ppm):7.35(d，1H，CH＝CF)，4.48(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，4.17(d，2H，J＝10.8Hz，CH₂O)，1.28(s，3H，CH₃)。¹³C NMR(CDCl₃，ppm):179.1，159.1，151.3，149.7，139.1，107.3，80.7，31.9，19.6。C₁₀H₉FN₂O₆272.04:Calad.C 44.13，H 3.33，N 10.29；Found C 48.64，H 4.32，N 12.13。

實施例2

將上實施例中所制備的2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯用于合成具有生物相容性的功能化聚碳酸酯，具體方法如下：將0.544克2-甲基-2-(5-氟尿嘧啶)羰基三亞甲基碳酸酯和4.6毫克二氮雜二環(huán)溶于2毫升二氯甲烷中，室溫下反應5小時。用50毫升正己烷沉淀，所得聚合物在40℃下真空干燥，產(chǎn)率為95.8％。數(shù)均分子量為9400，多分散指數(shù)為1.21。

紅外結(jié)果如下：FT-IR:v＝1755cm^-1(C＝O)，v＝1652cm^-1(CONH I)，v＝1538cm^-1(CONH II)。¹H NMR(CDCl₃，ppm):7.38(br，1H，CH＝CF)，4.52-4.21(m，4H，CH₂O)，1.22(s，3H，CH₃)。

所述功能化聚碳酸酯中側(cè)鏈上的5-氟尿嘧啶是一種抗癌藥物，因此該物質(zhì)能夠用于制備癌癥治療藥物中，并且由于其自身所具備的生物降解特性，因此所制備的藥物具有良好的生物相容性。