本發(fā)明涉及藥物化工技術領域，特別涉及匹莫苯丹的化學合成方法。

背景技術：

匹莫苯丹又名匹莫苯（Pimobendan），商品名Acardi?，其化學名稱是4, 5-二氫-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮，是由德國Boechringer Ingelhem公司研制開發(fā)，于1994年首次在日本上市。匹莫苯丹的藥理作用特點是增強心肌收縮蛋白對Ca2+敏感性和抑制磷酸二酯酶III(PDE-3)的活性，同時兼有擴張血管的作用，因而是一種理想的正性肌力藥物，作為強心藥物臨床用于治療急慢性心衰，進一步研究表明匹莫苯丹還用于寵物狗的心衰治療，隨著研究的深入，其應用領域進一步擴大，因此研究其合成具有重要意義。

目前，匹莫苯丹的合成按所使用的起始原料分為兩類，一類以氯苯為起始原料，另一類以乙酰苯胺為起始原料。以氯苯為起始原料的合成方法（US436153），反應式如下：

以氯苯為起始原料，經(jīng)過付-克?；?、硝化、溴代等13步反應合成匹莫苯丹。存在合成路線長，使用液溴及高壓氨化，液溴劇毒具有腐蝕性，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

以乙酰苯胺為起始原料的合成方法包括：(1) 以乙酰苯胺為起始原料，經(jīng)過付-克?；?、曼尼希反應等1 1步反應合成匹莫苯丹[樸同陽，段永熙，唐容復，新型強心藥物Pimobendan的合成研究，中國藥物化學雜志，1994，4（1），41-45]，反應式如下：

該合成方法存在反應步驟多，使用劇毒的氰化鉀，存在安全問題，也不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)以乙酰苯胺為起始原料，經(jīng)過付-克酰化、氰基化、硝化等8步反應合成匹莫苯丹[許佑君，趙圣印，汪志超．強心藥匹莫苯單水合物新合成方法研究,合成化學，1999，7(2), 192-197], 反應式如下：

該合成方法雖然反應步驟較少，仍然使用劇毒的氰化鉀，存在安全問題，也不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。(3) 以乙酰苯胺為起始原料，經(jīng)過付-克?；?、溴代等9步反應合成匹莫苯丹[王恩思，沈家聰，新型強心藥物匹莫苯的合成，中國藥物化學雜志，1991，7(3), 185]，反應式如下：

該反應路線較長，使用劇毒且腐蝕性強的液溴和昂貴且易燃易爆的氫化鈉，存在成本高、安全隱患，不適宜規(guī)?；苽淦ツ降?。

技術實現(xiàn)要素：

鑒于現(xiàn)有的化學合成匹莫苯丹的方法存在的各種問題，本發(fā)明公開了一種全新的可規(guī)?；铣善ツ降さ男路椒ǎ晒Φ乜朔爽F(xiàn)有匹莫苯丹合成技術中存在的不足。

為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種匹莫苯丹的化學合成方法，其中，其步驟如下：

步驟①：在混合有機溶劑中，以乙酰苯胺和2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯為原料，在復合催化劑作用下，生成3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞?；

步驟②：將步驟①得到的3-對乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯與硝化試劑，反應得到3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯；

步驟③：將步驟②得到的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸甲酯在醇類溶劑中與堿回流反應得3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸粗品；

步驟④：將步驟③得到的3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸在醇類溶劑中與水合肼回流反應得到4,5-二氫-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基苯基)-3(2H)-噠嗪酮；

步驟⑤：將步驟④得到的4,5-二氫-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-噠嗪酮在無水甲醇中與Zn/HCOONH4/HCOOH或Zn/HCOONH4反應，得到4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮；

步驟⑥：將步驟⑤得到的4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮與對甲氧基苯甲醛回流反應得到匹莫苯丹。

其中，步驟①具體過程為：將乙酰苯胺溶于混合溶劑中, 室溫攪拌，得無色透明溶液，向其中加入復合催化劑，加熱回流0.5-1h, 冷卻至室溫，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯，于60-80℃反應6-8h, 減壓濃縮回收溶劑，殘余物傾入含有10-13毫升濃鹽酸的冰水中，室溫放置2h，析出淺黃色沉淀，過濾，收集沉淀得3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞ゴ制罚制酚?5%乙醇重結(jié)晶得3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞ァ?/p>

其中，所述步驟①中，所述乙酰苯胺和2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯的摩爾比為1:1.1；所述有機溶劑是二硫化碳與N,N-二甲基甲酰胺1:1-1.5體積比混合或二硫化碳與二氯甲烷1：1-1.5體積比混合，所述復合催化劑是三氯化鋁和碘化鉀按照20-30:1的質(zhì)量份數(shù)比混合。

其中，步驟②具體過程為：將步驟①制得的3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞ヅc醋酸酐混合，冰浴下向其中滴加硝化試劑，在室溫反應3-5h, 0℃放置1-2h, 析出黃色固體，過濾，干燥所得黃色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得淺黃色固體3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸甲酯。

其中，步驟②中，所述硝化試劑是濃硝酸和濃硫酸體按照1:1體積份數(shù)比的混合物，或濃硝酸和醋酸酐按照1:1體積份數(shù)比的混合物。

其中，步驟③具體過程為：將步驟②制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸甲酯溶于醇類溶劑中，向其中加入堿，回流攪拌反應2-3h, 冷卻至室溫，加入濃鹽酸至體系pH=1，繼續(xù)加熱回流反應2-3h, 減壓蒸餾回收甲醇并蒸干少量水分，所得殘余物用2-甲基四氫呋喃溶解，過濾不溶物，濾液減壓濃縮回收溶劑，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸粗品，用甲苯-無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸。

其中，步驟④具體過程為：將上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸溶于醇類溶劑中，加入60%水合肼加熱1-2h, 冷至室溫，析出固體，過濾收集固體，所得固體干燥后用混合溶劑重結(jié)晶得白色固體。

其中，步驟⑤具體過程為：將步驟④制得的4,5-二氫-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-噠嗪酮在無水甲醇中與Zn/HCOONH4/HCOOH或Zn/HCOONH4于30-50℃反應0.5-1h，磁力攪拌，過濾回收，濾液加壓濃縮至干，殘余物用二氯甲烷溶解，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干得4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮粗品，粗品用乙醇和甲苯重結(jié)晶得白色固體4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮。

其中，步驟⑥具體過程為：將步驟⑤制得的4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮和對甲基苯甲醛溶于無水甲醇中，加入4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮質(zhì)量分數(shù)5-15%的磺化硅膠，回流反應6-8h, 過濾收集磺化硅膠循環(huán)使用，濾液減壓濃縮得淺棕色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體，即為匹莫苯丹。

其中，步驟③中，所述醇類溶劑是甲醇或乙醇，所述堿是氫氧化鉀或氫氧化鋰。

其中，步驟④中，所述醇類溶劑是無水甲醇或無水乙醇。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明具有反應步驟少，無需使用液溴、氰化鉀、氫化鈉、Pd-C等劇毒、腐蝕性強、易燃易爆、價格昂貴的原料，因而具有對環(huán)境污染輕、整個合成過程無需柱層析分離、操作方便安全、成本低、收率高，反應周期短，適合于匹莫苯丹的工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

為了進一步說明本發(fā)明目的，下面具體列舉實施方式進行說明。

實施例1

步驟①：將乙酰苯胺（0.2 moL, 27g）溶于45mL 二硫化碳和45mL二氯甲烷的混合溶劑中, 室溫攪拌，得無色透明溶液，向其中加入無水三氯化鋁（0.4 moL, 52.4g）和碘化鉀（0.01moL, 1.65g），加熱回流1h, 冷卻至室溫，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯（0.21 moL, 34.4g），于70℃反應8h, 減壓濃縮回收溶劑，殘余物傾入含有13毫升濃鹽酸的800mL冰水中，室溫放置2h，析出淺黃色沉淀，過濾，收集沉淀得3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞ゴ制?，粗品用95%乙醇重結(jié)晶得3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞?3.1g，收率82%，熔點212-213℃；1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ1.23 (d, J=6.8Hz, 3H, CH3), 2.02(s, 3H, CH3CONH), 2.73(dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 2H), 3.64(s, 3H, OCH3) , 7.23( s, 1H, CH3CONH), 7.74(d, J = 8.8Hz, 2H, Ar-H), 7.96(d, J = 8.8Hz, 2H, Ar-H)。

步驟②：將上述制得的3-對乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯(0.1moL, 26.3g)與40mL醋酐混合，冰浴下向其中滴加30mL混酸（15mL硫酸+15mL硝酸），加畢，室溫反應5h, 0℃放置2h, 析出黃色固體，過濾，干燥所得黃色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得淺黃色固體3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯24.3g, 收率79%，熔點142-145℃；1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ1.16 (d, J=6.8Hz, 3H, CH3), 2.42(s, 3H, CH3CONH), 2.78(dd, J = 5.2, 4.8 Hz, 1H), 2.36(dd, J = 9.2, 8.6 Hz, 2H), 3.68(s, 3H, OCH3) , 7.09( s, 1H, CH3CONH), 8.55(d, J =2.5Hz, 1H, Ar-H ), 8.39(d, J = 10.8Hz, 1H, Ar-H), 8.14(d, J = 10.8Hz, 1H, Ar-H)。

步驟③：將上述制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯(0.05moL, 15.4g) 溶于30mL甲醇和3mL水中，向其中加入2.8g氫氧化鉀，回流攪拌反應3h, 冷卻至室溫，加入濃鹽酸至體系pH=1，繼續(xù)加熱回流反應3h, 減壓蒸餾回收甲醇并蒸干少量水分，所得殘余物用40mL2-甲基四氫呋喃溶解，過濾不溶物（主要是氯化鈉），濾液減壓濃縮回收溶劑，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸粗品，用甲苯-無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸10.3g, 收率82%，熔點168-169℃；1H NM R(500 M Hz, DM SO-d6 ) δ 12. 22 ( brs, 1 H, - COO H) , 8. 73( d, J= 2. 5Hz, 1 H, Ar-H) , 8. 17( br s, 2H, Ph-N H2 ) , 8. 09( d, J = 10. 8 Hz, 1 H, Ar-H) , 7. 17(d, J= 10. 8 Hz,1 H, Ar-H) , 3. 92-3. 87 ( m, 1 H, - CH CH3) , 2. 85-2. 78 ( dd, J = 9. 2, 9. 6 Hz, 1 H, -CH2COOH) , 2. 53-2. 47( dd, J= 5. 2, 4. 8 Hz, 1 H, - CH2COO H) , 1. 19( d, J= 6. 8 Hz, 3H, CH- CH3 )。

步驟④：將上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸(0.04moL, 10.08g)溶于80mL無水乙醇中，加入60%水合肼(0.017moL, 1.5mL)加熱2h, 冷至室溫，析出固體，過濾收集固體，所得固體干燥后用15毫升2-甲基四氫呋喃和15毫升1,4-二氧六環(huán)的混合溶劑重結(jié)晶得白色固體9.23g，收率94%，熔點248-249℃；1 H NM R ( 500 M Hz, DMSO-d6 ) δ 11.09( brs, 1 H, -CO NH-) , 8.46 ( d, J=2Hz, 1 H, Ar-H) , 7.98( d, J= 10Hz, 1 H, Ar-H) , 7. 89( brs, 2H, PhNH2 ) , 7.21( d, J= 10Hz, 1 H, Ar-H) , 3.47-3.43( m , 1H, - CHCH3) , 2. 81- 2.75( dd, J= 6.8, 2.4Hz, 1 H, - CH2CONH-) , 2.35-231( d, J=16.4 Hz, 1 H, - C H2CONH- ) , 1. 08( d, J=7.2 Hz, 3H, - CH-C H3) 。

步驟⑤：將上述制得的4,5-二氫-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-噠嗪酮（0.03moL, 7.44g）和鋅粉（0.036 moL, 2.34g）溶于50mL甲醇中，加入2.4g甲酸銨和1mL甲酸，磁力攪拌，30℃反應0.5h, 過濾回收鋅粉，濾液加壓濃縮至干，殘余物用二氯甲烷50mL溶解，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干得4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮粗品6.5g，粗品用10mL乙醇和5mL甲苯重結(jié)晶得白色固體5.9g, 收率91%， 熔點187-188℃；1 HNMR(500MHz, DMSO-d6 ) δ 10.65( brs, 1H, - CONH-) , 7.05(d, J= 2.0 Hz, 1H, Ar-H) , 6.85(dd, J=2.0, 1.6 Hz, 1H, Ar-H) , 6.51(d, J= 10.0 Hz, 1H, Ar-H) , 4.88( brs, 2H, PhNH2 ) , 4.57( brs, 2H, PhNH2) , 3.39-3.25( m , 1H, - CHCH3) , 2.78-2. 66( dd, J= 6.8, 6.0 Hz, 1 H, - CH2CONH-) , 2.29-2.25( d, J= 16.4Hz, 1H, CH2CONH- ) , 1.14( d, J=7.2Hz, 3H, -CH-C H3 )。

步驟⑥：將上述制得的4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮（0.02moL, 4.36g）和對甲基苯甲醛（0.022mol, 2.99g）溶于30毫升無水甲醇中，加入磺化硅膠0.436g(4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮質(zhì)量的10%)，回流反應8h, 過濾收集磺化硅膠循環(huán)使用，濾液減壓濃縮得淺棕色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得5.41g白色晶體，即為匹莫苯丹，收率81%，熔點241-242℃。1HNM R(500MHz, DMSO-d6) δ 10.95( br s, 1H, - CONHN= ) , 8.21(d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar-H) , 8.01( d, J= 1.2 Hz, 1H, Ar-H) , 7.83( d, J= 9. 2 Hz, 1H, Ar-H) , 7.69( d, J= 9.2 Hz, 1H, Ar-H) , 7.22(d, J= 9.2 Hz, 2H, Ar-H) , 3.94( s, 1H, PhNH- ), 3.89(s, 3H, CH3OPh) , 3.61- 3.53( m, 1H, - CH-M e), 2.91--2. 82 (dd, J= 6. 8, 6. 0 Hz, 1H, - CH2CONH-) , 2. 41-2. 33( d, J=16. 4 Hz, 1 H, - C H2CON H-), 1.22(d, J=7.2 Hz, 3H, - CH-CH3 )。

實施例2

步驟①：將乙酰苯胺（0.2 moL, 27g）溶于45毫升二硫化碳和45毫升N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中, 室溫攪拌，得無色透明溶液，向其中加入無水三氯化鋁（0.4 moL, 52.4g）和碘化鉀（0.015moL, 2.48g），加熱回流1h, 冷卻至室溫，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯（0.21 moL, 34.4g），于70℃反應8h, 減壓濃縮回收溶劑，殘余物傾入含有13毫升濃鹽酸的800mL冰水中，室溫放置2h，析出淺黃色沉淀，過濾，收集沉淀得3-對乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯粗品，粗品用95%乙醇重結(jié)晶得3-對乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯46.3g，收率88%，熔點212-213℃。

步驟②：將上述制得的3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞?0.1moL, 26.3g)與30mL醋酐混合，冰浴下向其中滴加30mL濃硝酸，加畢，室溫反應3h, 0℃放置2h, 析出黃色固體，過濾，干燥所得黃色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得淺黃色固體3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸甲酯26.2g, 收率85%，熔點144-145℃。

步驟③：將上述制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸甲酯(0.05moL, 15.4g) 溶于30mL甲醇和3mL水中，向其中加入1.2g氫氧化鋰，回流攪拌反應3h, 冷卻至室溫，加入濃鹽酸至體系pH=1，繼續(xù)加熱回流反應3h, 減壓蒸餾回收甲醇并蒸干少量水分，所得殘余物用40mL2-甲基四氫呋喃溶解，過濾不溶物（主要是氯化鉀），濾液減壓濃縮回收溶劑，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸粗品，用甲苯-無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸10.84g, 收率86%，熔點167-169℃。

步驟④：將上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸(0.04moL, 10.08g)溶于80mL無水甲醇中，加入60%水合肼(0.017moL, 1.5mL)加熱2h, 冷至室溫，析出固體，過濾收集固體，所得固體干燥后用15毫升2-甲基四氫呋喃和15毫升1,4-二氧六環(huán)的混合溶劑重結(jié)晶得白色固體8.63g，收率87%，熔點247-249℃。

步驟⑤：將上述制得的4,5-二氫-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-噠嗪酮（0.03moL, 7.44g）和鋅粉（0.036 moL, 2.34g）溶于50mL甲醇中，加入2.4g甲酸銨，磁力攪拌，30℃反應1h, 過濾回收鋅粉，濾液加壓濃縮，殘余物用二氯甲烷50mL溶解，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干得4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮粗品6.1g，粗品用10mL乙醇和5mL甲苯重結(jié)晶得白色固體5.83g, 收率89%， 熔點187-188℃。

步驟⑥：將上述制得的4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮（0.02moL, 4.36g）和對甲基苯甲醛（0.022mol, 2.99g）溶于30毫升無水甲醇中，加入磺化硅膠0.654g(4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮質(zhì)量的15%)，回流反應7h, 過濾收集磺化硅膠循環(huán)使用，濾液減壓濃縮得淺棕色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得5.88g白色晶體，收率87.8%，熔點241-242℃。

實施例3

步驟①：將乙酰苯胺（0.2 moL, 27g）溶于45毫升二硫化碳和45毫升N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中, 室溫攪拌，得無色透明溶液，向其中加入無水三氯化鋁（0.4 moL, 52.4g）和碘化鉀（0.02moL, 3.3g），加熱回流1h, 冷卻至室溫，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯（0.21 moL, 34.4g），于70℃反應8h, 減壓濃縮回收溶劑，殘余物傾入含有13毫升濃鹽酸的800mL冰水中，室溫放置2h，析出淺黃色沉淀，過濾，收集沉淀得3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞ゴ制?，粗品用95%乙醇重結(jié)晶得3-對乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯46.3g，收率88%，熔點212-213℃。

步驟②：將上述制得的3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞?0.1moL, 26.3g)與30mL醋酐混合，冰浴下向其中滴加30mL濃硝酸，加畢，室溫反應3h, 0℃放置2h, 析出黃色固體，過濾，干燥所得黃色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得淺黃色固體3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯26.2g, 收率85%，熔點144-145℃。

步驟③：將上述制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸甲酯(0.05moL, 15.4g) 溶于30mL甲醇和3mL水中，向其中加入1.2g氫氧化鋰，回流攪拌反應3h, 冷卻至室溫，加入濃鹽酸至體系pH=1，繼續(xù)加熱回流反應3h, 減壓蒸餾回收甲醇并蒸干少量水分，所得殘余物用40mL2-甲基四氫呋喃溶解，過濾不溶物（主要是氯化鉀），濾液減壓濃縮回收溶劑，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸粗品，用甲苯-無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸10.84g, 收率86%，熔點167-169℃。

步驟④：將上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸(0.04moL, 10.08g)溶于80mL無水甲醇中，加入60%水合肼(0.017moL, 1.5mL)加熱2h, 冷至室溫，析出固體，過濾收集固體，所得固體干燥后用15毫升2-甲基四氫呋喃和15毫升1,4-二氧六環(huán)的混合溶劑重結(jié)晶得白色固體8.63g，收率87%，熔點247-249℃。

步驟⑤：將上述制得的4,5-二氫-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-噠嗪酮（0.03moL, 7.44g）和鋅粉（0.036 moL, 2.34g）溶于50mL甲醇中，加入2.4g甲酸銨，磁力攪拌，30℃反應1h, 過濾回收鋅粉，濾液加壓濃縮，殘余物用二氯甲烷50mL溶解，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干得4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮粗品6.1g，粗品用10mL乙醇和5mL甲苯重結(jié)晶得白色固體5.83g, 收率89%， 熔點187-188℃。

步驟⑥：將上述制得的4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮（0.02moL, 4.36g）和對甲基苯甲醛（0.022mol, 2.99g）溶于30毫升無水甲醇中，加入磺化硅膠0.654g(4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮質(zhì)量的15%)，回流反應7h, 過濾收集磺化硅膠循環(huán)使用，濾液減壓濃縮得淺棕色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得5.88g白色晶體，收率87.8%，熔點241-242℃。

實施例4

步驟①：將乙酰苯胺（0.2 moL, 27g）溶于67.5毫升二硫化碳和45毫升N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中, 室溫攪拌，得無色透明溶液，向其中加入無水三氯化鋁（0.4 moL, 52.4g）和碘化鉀（0.02moL, 3.3g），加熱回流1h, 冷卻至室溫，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯（0.21 moL, 34.4g），于70℃反應8h, 減壓濃縮回收溶劑，殘余物傾入含有13毫升濃鹽酸的800mL冰水中，室溫放置2h，析出淺黃色沉淀，過濾，收集沉淀得3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞ゴ制?，粗品用95%乙醇重結(jié)晶得3-對乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯46.3g，收率88%，熔點212-213℃。

步驟②：將上述制得的3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞?0.1moL, 26.3g)與30mL醋酐混合，冰浴下向其中滴加30mL濃硝酸，加畢，室溫反應3h, 0℃放置2h, 析出黃色固體，過濾，干燥所得黃色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得淺黃色固體3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸甲酯26.2g, 收率85%，熔點144-145℃。

步驟③：將上述制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸甲酯(0.05moL, 15.4g) 溶于30mL甲醇和3mL水中，向其中加入1.2g氫氧化鋰，回流攪拌反應3h, 冷卻至室溫，加入濃鹽酸至體系pH=1，繼續(xù)加熱回流反應3h, 減壓蒸餾回收甲醇并蒸干少量水分，所得殘余物用40mL2-甲基四氫呋喃溶解，過濾不溶物（主要是氯化鉀），濾液減壓濃縮回收溶劑，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸粗品，用甲苯-無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸10.84g, 收率86%，熔點167-169℃。

步驟④：將上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸(0.04moL, 10.08g)溶于80mL無水甲醇中，加入60%水合肼(0.017moL, 1.5mL)加熱2h, 冷至室溫，析出固體，過濾收集固體，所得固體干燥后用15毫升2-甲基四氫呋喃和15毫升1,4-二氧六環(huán)的混合溶劑重結(jié)晶得白色固體8.63g，收率87%，熔點247-249℃。

步驟⑤：將上述制得的4,5-二氫-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-噠嗪酮（0.03moL, 7.44g）和鋅粉（0.036 moL, 2.34g）溶于50mL甲醇中，加入2.4g甲酸銨，磁力攪拌，30℃反應1h, 過濾回收鋅粉，濾液加壓濃縮，殘余物用二氯甲烷50mL溶解，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干得4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮粗品6.1g，粗品用10mL乙醇和5mL甲苯重結(jié)晶得白色固體5.83g, 收率89%， 熔點187-188℃。

步驟⑥：將上述制得的4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮（0.02moL, 4.36g）和對甲基苯甲醛（0.022mol, 2.99g）溶于30毫升無水甲醇中，加入磺化硅膠0.654g(4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮質(zhì)量的15%)，回流反應7h, 過濾收集磺化硅膠循環(huán)使用，濾液減壓濃縮得淺棕色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得5.88g白色晶體，收率87.8%，熔點241-242℃。

實施例5

步驟①：將乙酰苯胺（0.2 moL, 27g）溶于67.5mL 二硫化碳和45mL二氯甲烷的混合溶劑中, 室溫攪拌，得無色透明溶液，向其中加入無水三氯化鋁（0.4 moL, 52.4g）和碘化鉀（0.02moL, 3.3g），加熱回流1h, 冷卻至室溫，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯（0.21 moL, 34.4g），于70℃反應8h, 減壓濃縮回收溶劑，殘余物傾入含有13毫升濃鹽酸的800mL冰水中，室溫放置2h，析出淺黃色沉淀，過濾，收集沉淀得3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞ゴ制罚制酚?5%乙醇重結(jié)晶得3-對乙酰氨基苯甲?；∷峒柞?73.1g，收率89%，熔點212-213℃；1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ1.23 (d, J=6.8Hz, 3H, CH3), 2.02(s, 3H, CH3CONH), 2.73(dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 2H), 3.64(s, 3H, OCH3) , 7.23( s, 1H, CH3CONH), 7.74(d, J = 8.8Hz, 2H, Ar-H), 7.96(d, J = 8.8Hz, 2H, Ar-H)。

步驟②：將上述制得的3-對乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯(0.1moL, 26.3g)與30mL醋酐混合，冰浴下向其中滴加30mL濃硝酸，加畢，室溫反應3h, 0℃放置2h, 析出黃色固體，過濾，干燥所得黃色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得淺黃色固體3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸甲酯26.2g, 收率85%，熔點144-145℃。

步驟③：將上述制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸甲酯(0.05moL, 15.4g) 溶于30mL甲醇和3mL水中，向其中加入1.2g氫氧化鋰，回流攪拌反應3h, 冷卻至室溫，加入濃鹽酸至體系pH=1，繼續(xù)加熱回流反應3h, 減壓蒸餾回收甲醇并蒸干少量水分，所得殘余物用40mL2-甲基四氫呋喃溶解，過濾不溶物（主要是氯化鉀），濾液減壓濃縮回收溶劑，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸粗品，用甲苯-無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸10.84g, 收率86%，熔點167-169℃。

步驟④：將上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲?；?-丁酸(0.04moL, 10.08g)溶于80mL無水甲醇中，加入60%水合肼(0.017moL, 1.5mL)加熱2h, 冷至室溫，析出固體，過濾收集固體，所得固體干燥后用15毫升2-甲基四氫呋喃和15毫升1,4-二氧六環(huán)的混合溶劑重結(jié)晶得白色固體8.63g，收率87%，熔點247-249℃。

步驟⑤：將上述制得的4,5-二氫-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-噠嗪酮（0.03moL, 7.44g）和鋅粉（0.036 moL, 2.34g）溶于50mL甲醇中，加入2.4g甲酸銨，磁力攪拌，30℃反應1h, 過濾回收鋅粉，濾液加壓濃縮，殘余物用二氯甲烷50mL溶解，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干得4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮粗品6.1g，粗品用10mL乙醇和5mL甲苯重結(jié)晶得白色固體5.83g, 收率89%， 熔點187-188℃。

步驟⑥：將上述制得的4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮（0.02moL, 4.36g）和對甲基苯甲醛（0.022mol, 2.99g）溶于30毫升無水甲醇中，加入磺化硅膠0.654g(4,5-二氫-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-噠嗪酮質(zhì)量的15%)，回流反應7h, 過濾收集磺化硅膠循環(huán)使用，濾液減壓濃縮得淺棕色固體，用無水乙醇重結(jié)晶得5.88g白色晶體，收率87.8%，熔點241-242℃。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。