本發(fā)明屬于穩(wěn)定同位素標(biāo)記化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種碳-13標(biāo)記的氨基比林的合成方法。

背景技術(shù)：

穩(wěn)定同位素碳-13標(biāo)記的呼吸試劑，由于安全性高、簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、靈敏度和特異性強(qiáng)等特點(diǎn)逐漸取代了放射性試劑，在臨床醫(yī)學(xué)的疾病診斷中發(fā)揮越來(lái)越大的作用。氨基比林呼氣試驗(yàn)具有安全、簡(jiǎn)便及重復(fù)性好等特點(diǎn)，能夠準(zhǔn)確地反映微粒體混合功能氧化酶系中P450的功能，是慢性肝病分級(jí)、評(píng)估的重要衡量標(biāo)準(zhǔn)。因此，碳-13標(biāo)記的氨基比林試劑的合成可為醫(yī)用快速安全檢測(cè)肝病及肝病評(píng)級(jí)，提供基礎(chǔ)試劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種碳-13標(biāo)記的氨基比林的合成方法。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：

一種碳-13標(biāo)記的氨基比林的合成方法，包括以下步驟：

(1)將4-氨基安替比林和甲酸加入到反應(yīng)容器中，加熱反應(yīng)得液體I；

(2)向步驟(1)得到的液體I中加入甲醛-¹³C或多聚甲醛-¹³C，繼續(xù)反應(yīng)得液體II；

(3)將步驟(2)得到的液體II用堿中和，再用有機(jī)溶劑萃取、脫溶得固體I；

(4)將步驟(3)得到的固體I用溶劑重結(jié)晶，活性炭脫色，最終得產(chǎn)品。

進(jìn)一步，所述步驟(1)和(2)中的4-氨基安替比林、甲酸和甲醛-¹³C或多聚甲醛-¹³C為水溶液或固體試劑，三者的摩爾比4-氨基安替比林、甲酸和甲醛-¹³C為1:3～5:2～3或4-氨基安替比林、甲酸和多聚甲醛-¹³C為1:3～5:0.67～1，且三者所用的溶劑為水或有機(jī)溶劑。

進(jìn)一步，所述步驟(1)和(2)中反應(yīng)溫度為40～150℃。

進(jìn)一步，所述步驟(1)和(2)中，反應(yīng)時(shí)間分別為1～12小時(shí)。

進(jìn)一步，所述步驟(3)中所用的堿是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。所用的有機(jī)溶劑包括正己烷、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷。

進(jìn)一步，所述步驟(4)中所用溶劑包括水、苯、甲苯、異丙醇、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。

本發(fā)明方法的有益效果，通過(guò)高分辨質(zhì)譜、裂解質(zhì)譜、核磁氫譜、碳譜及紅外光譜等表征產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，證明產(chǎn)物是碳-13標(biāo)記的氨基比林。定性分析表明，該合成方法可以獲得化學(xué)純度達(dá)到99％以上，穩(wěn)定同位素豐度99％以上的產(chǎn)物。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

實(shí)施例1

在50ml圓底燒瓶中加入1克4-氨基安替比林、0.8克85％甲酸，80℃下反應(yīng)5h。繼續(xù)加入0.32g 96％多聚甲醛-¹³C，80℃下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后加氫氧化鈉中和攪拌半小時(shí)，旋干，用正己烷萃取3次。脫溶，干燥，異丙醇重結(jié)晶，活性炭除色，即得產(chǎn)物。產(chǎn)率85％。純度99％。同位素純度99％。結(jié)構(gòu)表征如下；

HRMS(ESI,m/z):[M+H]⁺，[M+Na]⁺，分別為234.151148和256.133093，分子式分別為H₁₈N₃O₁₂C1₁¹³C₂和H₁₇N₃NaO₁₂C₁₁¹³C₂。IRν(cm^-1):1593、1498、1448.75(Ph),1622.44(C＝C),1658.85(C＝O),1350(C-N)。¹HNMR(CDCl₃)δ：7.20～7.42(m,5H,C₆H₅N),3.00～3.01(s,3H,CH₃NN),2.94(s,3H,¹³CH₃NC),2.55～2.56(s,3H,¹³CH₃NC),2.19(s,3H,CH₃C)。¹³CNMR(CDCl₃)δ：163(C＝O),124-150(C₆H₅),128.9(NC-CH₃),124(O＝C-C＝),43(N¹³CH3),36(CH₃N),10.2(CH₃C＝C)。

實(shí)施例2

在50ml圓底燒瓶中加入1g 4-氨基安替比林、1.33g 85％甲酸，40℃下反應(yīng)8h。繼續(xù)加入0.48g 96％多聚甲醛-¹³C，80℃下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后加碳酸鈉中和攪拌0.5h，旋干，用正己烷萃取3次，脫溶，干燥，苯重結(jié)晶，活性炭除色得產(chǎn)物。產(chǎn)率92％。純度99％。同位素純度99％。結(jié)構(gòu)表征結(jié)果同實(shí)施例1。

實(shí)施例3

在50ml圓底燒瓶中加入1g 4-氨基安替比林、1.33g 85％甲酸，60℃下反應(yīng)6h。繼續(xù)加入1.14g 40％甲醛-¹³C溶液，80℃下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后加碳酸氫鈉中和攪拌0.5h，旋干，用正己烷萃取3次，脫溶，干燥，環(huán)己烷重結(jié)晶，活性炭除色，即得產(chǎn)物。產(chǎn)率85％。純度99％。同位素純度99％。結(jié)構(gòu)表征結(jié)果同實(shí)施例1。

實(shí)施例4

在50ml圓底燒瓶中加入1g 4-氨基安替比林、1.33g 85％甲酸，150℃下反應(yīng)4h。繼續(xù)加入0.48g 96％多聚甲醛-¹³C，40℃下反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后加氫氧化鈉中和攪拌0.5h，旋干，用正己烷萃取3次，再用乙醇重結(jié)晶，活性炭除色得產(chǎn)物。產(chǎn)率80％。純度99％。同位素純度99％。結(jié)構(gòu)表征結(jié)果同實(shí)施例1。

實(shí)施例5

過(guò)程同實(shí)施例4，但是將兩步的反應(yīng)溫度分別改為，40℃和150℃，其他條件不變。產(chǎn)率90％。純度99％。同位素純度99％。結(jié)構(gòu)表征結(jié)果同實(shí)施例1。

實(shí)施例6

過(guò)程同實(shí)施例4，但是將兩步的反應(yīng)溫度改為，150℃和150℃，其他條件不變。產(chǎn)率89％。純度99％。同位素純度99％。結(jié)構(gòu)表征結(jié)果同實(shí)施例1。

實(shí)施例7

在50ml圓底燒瓶中加入1g 4-氨基安替比林、1.33g 85％甲酸，80℃下反應(yīng)9h。繼續(xù)加入0.48g 96％多聚甲醛-¹³C，80℃下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后加三乙胺中和攪拌0.5h，旋干，用正己烷萃取3次，脫溶，干燥。用四氫呋喃重結(jié)晶，活性炭除色，即得產(chǎn)物。產(chǎn)率92％。純度99％。同位素純度99％。結(jié)構(gòu)表征結(jié)果同實(shí)施例1。

實(shí)施例8

過(guò)程同實(shí)施例6，但是將反應(yīng)時(shí)間改為分別為12h和12h。產(chǎn)率93％。純度99％。同位素純度99％。結(jié)構(gòu)表征結(jié)果同實(shí)施例1。

實(shí)施例9

在50ml圓底燒瓶中加入1g 4-氨基安替比林、1.33g 85％甲酸，80℃下反應(yīng)5h。繼續(xù)加入0.48g 96％多聚甲醛-¹³C，150℃下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后加甲胺中和攪拌0.5h，旋干，用乙醚萃取3次，脫溶，干燥。用甲苯重結(jié)晶，活性炭除色，即得產(chǎn)物。產(chǎn)率76％。純度99％。同位素純度99％。結(jié)構(gòu)表征結(jié)果同實(shí)施例1。

實(shí)施例10

過(guò)程同實(shí)施例9。但是，萃取溶劑換為二氯甲烷，重結(jié)晶溶劑換為乙酸乙酯。產(chǎn)率80％。純度99％。同位素純度99％。結(jié)構(gòu)表征結(jié)果同實(shí)施例1。

實(shí)施例11

過(guò)程同實(shí)施例9。但是，萃取溶劑換為三氯甲烷，重結(jié)晶溶劑換為四氫呋喃。產(chǎn)率85％。純度99％。同位素純度99％。結(jié)構(gòu)表征結(jié)果同實(shí)施例1。

實(shí)施例12

過(guò)程同實(shí)施例9。但是，萃取溶劑換為石油醚，重結(jié)晶溶劑換為環(huán)己烷。產(chǎn)率82％。純度99％。同位素純度99％。結(jié)構(gòu)表征結(jié)果同實(shí)施例1。

以上對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)地說(shuō)明，顯然，只要實(shí)質(zhì)上沒(méi)有脫離本發(fā)明的發(fā)明點(diǎn)及效果、對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的變形，也均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。