本發(fā)明屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
：，涉及一種制備PARP抑制劑Niraparib的合成方法。
背景技術(shù)：
：：Niraparib是一種口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，能抑制細(xì)胞對DNA損傷的修復(fù)，適用于BRCA1/2基因突變的癌癥，如卵巢癌和乳腺癌等，由美國生物技術(shù)公司Tesaro研發(fā)。對于帶有BRCA基因突變的癌細(xì)胞來說，倘若PARP活性進(jìn)一步受到抑制，這些細(xì)胞分裂時(shí)就會(huì)產(chǎn)生大量DNA損傷，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。Niraparib化學(xué)名稱為2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，現(xiàn)已完成一項(xiàng)名為NOVA的III期臨床試驗(yàn)，Niraparib展現(xiàn)了極為良好的療效。試驗(yàn)中，研究人員招募了500多名經(jīng)鉑類化療后卵巢癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，并根據(jù)生殖細(xì)胞是否帶有BRCA基因突變，將患者分為了兩組。在生殖細(xì)胞帶有BRCA突變的組里，經(jīng)過Niraparib治療的患者無進(jìn)展生存期的中位數(shù)長達(dá)21個(gè)月，比對照組的5.5個(gè)月得到了顯著延長。目前，現(xiàn)有技術(shù)中對于Niraparib的合成方法有關(guān)的專利文獻(xiàn)包括Preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3S)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2H-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase(PARP)，Preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(ADP-ribose)polymeraseinhibitors等，其中公開了一條化學(xué)合成路線，如下，并對Niraparib的發(fā)現(xiàn)過程進(jìn)行了詳細(xì)的論述。該合成路線以3-甲基-2-硝基苯甲酸為起始原料，通過與甲醇在酰氯的條件下酯化得到化合物A，A在過氧苯甲酰與NBS的CCl4溶液中加熱回流12小時(shí)，溴化得化合物B。B與乙腈及N-甲基嗎啉-N-氧化物水溶液氧化得到化合物C?；衔顲與叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中攪拌回流得到化合物D?；衔顳與疊氮化鈉與DMF混合物反應(yīng)，環(huán)合形成中間體E..化合物E在甲醇溶液中通入NH360℃加熱?；弥虚g體F.化合物F在乙酸乙酯與二噁烷溶液中加入鹽酸，脫去BOC基團(tuán)得到中間體G，經(jīng)ChiralpakAS-H正相手性色譜柱拆分得到目標(biāo)化合物S型構(gòu)象異構(gòu)體Niraparib。該合成路線較長，使用ChiralpakAS-H正相手性色譜柱拆分得Niraparib不易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，且反應(yīng)中使用了疊氮化鈉等不穩(wěn)定且難后處理的原料，限制了工業(yè)化安全生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提高一種制備PARP抑制劑Niraparib的合成方法,路線新穎，在合成過程中得到多個(gè)全新的中間體，且中間體的性質(zhì)穩(wěn)定，操作簡便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)過程如下：一種制備PARP抑制劑Niraparib的合成方法，合成路線如下：，其中化合物(I)為PARP抑制劑Niraparib。以下具體描述合成步驟：第一步：將鄰氨基苯甲酸甲酯與硫酸溶液混合，再緩慢滴加亞硝酸鈉，反應(yīng)溫度-10℃至10℃，生成的棕紅色重氮鹽后與叔丁基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯在10％氫氧化鈉溶液環(huán)境中進(jìn)行偶合反應(yīng)得中間體(II),中間體(II)結(jié)構(gòu)為第二步:中間體(II)在十羰基二錸[Re2(CO)10]和醋酸鈉[NaOAc]的催化下，催化中間體(II)的偶氮苯結(jié)構(gòu)環(huán)合，在甲醇的溶劑體系中環(huán)合形成吲唑環(huán)，得到中間體(III)，實(shí)現(xiàn)一步構(gòu)筑中間體(III)中的吲唑結(jié)構(gòu)，中間體(III)的結(jié)構(gòu)為第三步：在0℃將中間體(III)在溶于無水DMF中后加入甲醇鈉、甲酰胺，升溫至40℃反應(yīng)3.5h，甲酯氨解后形成中間體(IV)中的酰胺結(jié)構(gòu)，得到粗品中間體(IV)，再在室溫下將粗品中間體(IV)加入到二氧六環(huán)-水(體積比8：1)的混合溶劑中，升溫至101℃，固體全溶后加入活性炭，回流，趁熱抽濾，濾液，靜置，抽濾，干燥，得中間體(IV)，中間體(IV)的結(jié)構(gòu)為：第四步:中間體(IV)在二氯甲烷中，與三氟乙酸反應(yīng)脫BOC保護(hù)基，以二氯甲烷作溶劑，物質(zhì)的摩爾比為中間體(IV)：二氯甲烷：三氟醋酸＝1∶5∶1，室溫?cái)嚢杓s3小時(shí)反應(yīng)完全，蒸干即得到消旋中間體(V)，中間體(V)的結(jié)構(gòu)為第五步：將消旋中間體(V)溶于有機(jī)溶劑中回流溶解，加入L-(+)-酒石酸，降溫析晶，分離固體結(jié)晶，得到Niraparib.L-(+)-酒石酸鹽,將其溶解于水中，加氫氧化鈉溶液堿化，然后再加入乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥即得化合物(I)PARP抑制劑Niraparib，其結(jié)構(gòu)式為所述的有機(jī)溶劑與消旋中間體(V)的質(zhì)量比為10～20:1；所述的L-(+)-酒石酸與Niraparib中間體4的質(zhì)量比為0.5～5:1，優(yōu)選3～4:1。所述的第五步中消旋中間體(V)化學(xué)拆分過程中使用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或幾種任意比例混合物，優(yōu)選乙醇、乙酸乙酯，析晶溫度為-10～0℃。所述的第四步中脫BOC保護(hù)反應(yīng)制備消旋中間體(V)所用的溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、乙腈中的一種或幾種任意比例混合物混合物，優(yōu)選二氯甲烷，脫BOC所使用溫度為室溫。所述的第一步中由鄰氨基苯甲酸甲酯的制備重氮鹽可使用亞硝酸鉀、亞硝酸鈣、亞硝酸銀、亞硝酸鈉、亞硝酸鋇、亞硝酸乙酯、亞硝酸異戊酯、亞硝酸異丁酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸叔丁酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸正丙酯做為重氮化反應(yīng)的試劑進(jìn)行，優(yōu)選亞硝酸鈉。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有的優(yōu)點(diǎn)是：1)本發(fā)明采用的起始原料鄰氨基苯甲酸甲酯為有機(jī)藥物合成領(lǐng)域普遍采用的原料，價(jià)格便宜而且容易得到；2)本發(fā)明合成路線短，步驟簡單。3)本發(fā)明在各個(gè)中間環(huán)節(jié)中只采用比如：萃取、干燥、過濾、結(jié)晶和重結(jié)晶等操作方法，后處理簡單方便，比較容易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)；4)本發(fā)明路線新穎，在合成過程中得到多個(gè)全新的中間體，且中間體的性質(zhì)穩(wěn)定，操作簡便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。附圖說明圖1為本發(fā)明的最終物Niraparib的HPLC色譜圖。具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步敘述，但本發(fā)明不局限于以下實(shí)施例。實(shí)施例中間體(II)的合成，中間體(II)的合成分為兩步進(jìn)行，第一步重氮鹽的制備：將52mL(0.4mol)鄰氨基苯甲酸甲酯與170mL20％硫酸(0.62mol)混合，降溫至10℃時(shí)，向反應(yīng)瓶中緩慢滴加42mL30％亞硝酸鈉(0.4mol)溶液。用淀粉碘化鉀試紙檢驗(yàn)過量的亞硝酸，確定反應(yīng)終點(diǎn)。生成的棕紅色重氮鹽進(jìn)行第二步與叔丁基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯的偶合反應(yīng)：取100g(0.4mol)叔丁基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于500mL10％氫氧化鈉溶液，不斷攪拌下滴入上述重氮鹽中，攪拌5h，靜置結(jié)晶，抽濾，并在乙醇中重結(jié)晶得127g的中間體(II)，收率：78％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)δ:8.50(2H,q,J＝7.5Hz,J＝7.6Hz)8.25(1H,d,J＝8.1Hz)8.19(1H,q,J＝7.5Hz,J＝7.6Hz),8.11(1H,d,J＝8.1Hz)7.86(1H,q,J＝7.6Hz,J＝7.5Hz),7.50(2H,q,J＝7.6Hz,J＝7.5Hz),3.89(3H,s),3.62(2H,d,J＝8.2Hz),3.34(2H,d,J＝8.2Hz),2.78(1H,m),1.79(2H,m),1.48(2H,m),1.38(9H,s)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.3,153.7,149.9,141.3,133.3,128.4,127.8,122.8,116.9,79.8,57.0,49.0,40.5,30.5,28.4,22.7；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:407.22,found:408.22中間體(III)的合成，取82g(0.2mol)Niraparib中間體1與68mL(0.64mol)甲苯及16mL(0.4mol)甲醇混合，攪拌溶解，加入6.5g十羰基二錸([Re2(CO)10]10mmol)和5.4g醋酸鈉(0.04mol)作為催化劑,150℃下加熱回流72小時(shí)，趁熱過濾，靜止析晶，40℃真空干燥4h,得到51.2g中間體(III)，產(chǎn)率為61％。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)d8.51(1H,s),8.13(1H,d,J＝7.1Hz),7.95(1H,d,),7.91(2H,d,J＝8.4Hz),7.39(2H,d,J＝8.4Hz),7.18(1H,t,J＝7.1Hz),4.30-4.10(2H,m),4.00(3H,s),2.85-2.70(3H,m),2.11-2.03(1H,m),1.83-1.75(1H,m),1.73-1.53(2H,m),1.48(9H,s).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.1,153.2,145.6,136.9,128.7,124.3,120.6,112.0,79.8,57.0,51.5,49.0,40.5,30.5,28.4,22.7；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:435.22,found:436.22中間體(IV)的合成，在0℃將17.2g(41mmol)中間體(III)溶于100mL無水DMF中，向此溶液中加入13mL(328mmol)甲酰胺、3.3g(62mmol)甲醇鈉，升溫至40℃反應(yīng)3.5h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，傾入400mL水中，攪拌1h，抽濾，干燥，得中間體(IV)粗品17.23g(理論產(chǎn)量為13.78g)，收率為87％。室溫下將化合物3粗品10.0g加入到80mL二氧六環(huán)-水(體積比8∶1)的混合溶劑中，升溫至101℃，固體全溶后加入0.2g(質(zhì)量分?jǐn)?shù)2％)活性炭，繼續(xù)回流0.5h，趁熱抽濾，濾液冷卻至0℃，靜置2h(析出白色針狀晶體)，抽濾，干燥，得中間體(IV)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)d9.04(1H,br.s),8.51(1H,s),8.31(1H,d,J＝8.3Hz),7.91(1H,d,J＝8.3Hz),7.84(2H,d,J＝8.2Hz),7.42(2H,d,J＝8.2Hz),7.31-7.22(1H,m),5.95(1H,br.s),4.40-4.05(2H,m),2.90-2.70(3H,m),2.15-2.00(1H,m),1.85-1.75(1H,m),1.75-1.50(2H,m),1.48(9H,s).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.0,153.2,143.2,136.9,128.7,126.7,125.0,124.1,120.8,115.0,79.8,57.0,49.0,30.5,40.5,28.4,22.7,HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:420.22,found:421.22中間體(V)的合成，把18g中間體(IV)(42mmol)加入到180mL二氯甲烷中，充分混合后，逐次滴加50mL三氟乙酸溶液，攪拌24h后，加入80mL氫氧化鈉水溶液,靜置分層，收集有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得11.2g中間體(V)，摩爾收率為83.33％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,300K)d9.32(1H,s),9.12(1H,br.s),8.87(1H,br.s),8.55(1H,br.s),8.13(2H,d,J＝8.6Hz),8.06(1H,J＝7.0Hz),8.02(1H,d,J＝8.4Hz),7.89(1H,br.s),7.55(2H,d,J＝8.6Hz),7.27(1H,dd,J＝8.4,7.0Hz),3.43-3.27(2H,m),3.17-3.03(2H,m),3.00-2.85(1H,m),2.00-1.70(4H,m).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.0,143.2,136.9,128.7,126.7,124.1,120.8,115.0,52.4,48.6,43.3,30.5,25.5.HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:320.16,found:321.16化合物(I)Niraparib合成，將100g中間體(V)加入到1000mL無水乙醇中，加入50gL-(+)-酒石酸加熱至回流反應(yīng)0.5h，然后將體系降溫至-10～0℃析晶，過濾得到固體；將固體用200mL乙醇重結(jié)晶精制，得到Niraparib的L-(+)-酒石酸鹽66.89g，摩爾收率45.5％。將Niraparib的L-(+)-酒石酸鹽4.5g加至22.5mL純水中，然后常溫水浴條件下加入氫氧化鈉溶液1.3g，充分混合后加入乙酸乙酯45.0mL，室溫?cái)嚢?h至澄清。靜置分層，水相再用45.0mL乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；依次用15mL水和飽和氯化鈉溶液15mL洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至稀晶，將晶體干燥后得化合物(I)Niraparib2.88g，該步反應(yīng)的收率94.2％，反應(yīng)總收率為14.78％，經(jīng)HPLC測定化合物(I)Niraparib純度為99.5％(色譜圖如下圖1所示)，使用大賽璐公司的AD-3150mm×2.1mm手性柱測得ee值為99.7％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)d8.52(1H,s),8.17(1H,br,d),8.03(1H,d,J＝7.2Hz),7.66(1H,q,J＝8.4Hz),7.54(2H,t),7.50(2H,br.s),7.30(2H,d,J＝8.4Hz),3.15-2.90(2H,d),2.78(1H,m),2.76-2.73(2H,t),2.0(1H,m),1.92-1.67(2H,q),1.53-1.43(2H,m).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.0,143.2,136.9,128.7,126.7,125.0,124.1,115.0,52.4,43.3,48.6,30.5,25.5,HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:352.14,found:353.14。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3