本發(fā)明涉及一種哌啶羧酸酰胺藥物中間體N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺的合成方法。

背景技術(shù)：

哌啶羧酸酰胺藥物能夠阻斷神經(jīng)細(xì)胞膜上的電壓門控性Na+通道，使傳導(dǎo)阻滯，產(chǎn)生局麻作用。局麻藥的作用具有頻率和電壓依賴性。藥自作用部位吸收后，進(jìn)入血液循環(huán)的量和速度決定血藥濃度。影響因素有：藥物劑量；給藥部位；局麻藥的性能；血管收縮劑。局麻藥吸收入血后，首先分布到腦、肺、肝、腎等高灌流器官，然后以較慢速度分布到肌、腸、皮膚等血液灌流較差的部位。局麻藥進(jìn)入血液循環(huán)后，其代謝產(chǎn)物的水溶性更高，并從尿中排出，酯類局麻藥主要由假性膽堿酯酶水解失活，如有先天性假性膽堿酯酶質(zhì)量的異常，或因肝硬化、嚴(yán)重貧血、惡病質(zhì)和晚期妊娠等引起量的減少者，酯類局麻藥的用量都應(yīng)減少。酰胺類藥物的轉(zhuǎn)化降解規(guī)律尚不完全清楚，主要在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代謝轉(zhuǎn)化，故肝功能不全的病人用量應(yīng)酌減。N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺作為哌啶羧酸酰胺藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種哌啶羧酸酰胺藥物中間體N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入吡啶-4-甲酰胺(2)1.1mol,硝基甲烷600—620ml,控制攪拌速度130—160rpm,分批次加入溴化亞銅0.4—0.42mol,升高溶液溫度至100--105℃，反應(yīng)2—3h,過濾，將濾液重新加入反應(yīng)容器，滴加2,6-二甲苯胺(3)1.1—1.3mol,加完后維持?jǐn)嚢杷俣?—6h,降低溶液溫度至15--18℃，析出固體，過濾，固體用乙酸乙酯洗滌，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸鹽，將該溴酸鹽溶于1100ml硝酸鉀溶液，分子篩脫色，加入亞硫酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9—10,降低溶液溫度至3--5℃，析出固體，過濾，固體經(jīng)過鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在氯苯中重結(jié)晶，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺(1)。

其中，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80—85％，步驟(i)所述的硝酸鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15—20％，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45—60％，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、溴化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、無水碳酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的氯苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種哌啶羧酸酰胺藥物中間體N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入吡啶-4-甲酰胺1.1mol,硝基甲烷600ml,控制攪拌速度130rpm,分批次加入溴化亞銅0.4mol,升高溶液溫度至100℃，反應(yīng)2h,過濾，將濾液重新加入反應(yīng)容器，滴加2,6-二甲苯胺1.1mol,加完后維持?jǐn)嚢杷俣?h,降低溶液溫度至15℃，析出固體，過濾，固體用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％乙酸乙酯洗滌，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸鹽，將該溴酸鹽溶于1100ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％硝酸鉀溶液，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％亞硫酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9,降低溶液溫度至3℃，析出固體，過濾，固體經(jīng)過硫酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％氯苯中重結(jié)晶，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺206.34g,收率83％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入吡啶-4-甲酰胺(2)1.1mol,硝基甲烷610ml,控制攪拌速度150rpm,分批次加入溴化亞銅0.41mol,升高溶液溫度至102℃，反應(yīng)2h,過濾，將濾液重新加入反應(yīng)容器，滴加2,6-二甲苯胺(3)1.2mol,加完后維持?jǐn)嚢杷俣?h,降低溶液溫度至16℃，析出固體，過濾，固體用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82％乙酸乙酯洗滌，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸鹽，將該溴酸鹽溶于1100ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17％硝酸鉀溶液，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％亞硫酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9,降低溶液溫度至4℃，析出固體，過濾，固體經(jīng)過溴化鈉溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％氯苯中重結(jié)晶，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺213.80g,收率86％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)容器中，加入吡啶-4-甲酰胺(2)1.1mol,硝基甲烷620ml,控制攪拌速度160rpm,分批次加入溴化亞銅0.42mol,升高溶液溫度至105℃，反應(yīng)3h,過濾，將濾液重新加入反應(yīng)容器，滴加2,6-二甲苯胺(3)1.3mol,加完后維持?jǐn)嚢杷俣?h,降低溶液溫度至18℃，析出固體，過濾，固體用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％乙酸乙酯洗滌，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸鹽，將該溴酸鹽溶于1100ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％硝酸鉀溶液，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％亞硫酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為10,降低溶液溫度至5℃，析出固體，過濾，固體經(jīng)過硫酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％氯苯中重結(jié)晶，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺226.23g,收率91％。