本發(fā)明涉及一種手性胺的合成與拆分方法，尤其涉及一種醫(yī)藥中間體R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的合成方法。

背景技術(shù)：

目前已報(bào)道的α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的合成方法有以苯基環(huán)戊酮為原料，在鈦酸四異丙酯的催化下與氨氣進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺，收率為25%（Preparation of aminoquinazolinone derivatives and analogs for use as GPR119 modulators，PCT Int. Appl., 2009143049, 26 Nov 2009）；或者是苯基環(huán)戊酮與甲酸甲酸銨反應(yīng)，還原胺化得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺，這種方法的收率為44%（Synthesis and structure-activity relationships of potential anticonvulsants based on 2-piperidinecarboxylic acid and related pharmacophores，European Journal of Medicinal Chemistry, 36(3), 265-286; 2001）。

它的異構(gòu)體中R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的合成方法則未見報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的合成方法。為了實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，具體操作如下：1）在高壓釜內(nèi)，以甲醇或乙醇為溶劑，苯基環(huán)戊酮為原料，按苯基環(huán)戊酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-20%的比例加入催化劑；密封高壓釜，氮?dú)庵脫Q后，以摩爾比1:5-10的比例通入液氨或氨氣，最后通入氫氣至壓力3-5MPa，升溫到70-100℃反應(yīng)，觀察不再吸氫后停止反應(yīng)；結(jié)束反應(yīng)后，經(jīng)過濾、濃縮操作得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺粗品；粗品經(jīng)酸、堿處理后可提純得到純度為99%的α-環(huán)戊基（苯基）甲胺；2）步驟1）所得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺溶于甲苯溶劑中，按α-環(huán)戊基（苯基）甲胺1.0-2.0當(dāng)量的比例加入?；w，按α-環(huán)戊基（苯基）甲胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-10%的比例加入脂肪酶，按α-環(huán)戊基（苯基）甲胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-20%的比例加入消旋催化劑，升溫至40-60℃反應(yīng)6-14小時(shí)，即可將α-環(huán)戊基（苯基）甲胺完全轉(zhuǎn)化為R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的酰胺化合物；停止反應(yīng)，過濾、濃縮蒸出甲苯得拆分粗產(chǎn)品；3）將步驟2）所得粗產(chǎn)品用二甲苯重結(jié)晶，可得R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺?；衔锛兤?，純度>99%；?；衔镌俳?jīng)酸解、堿處理等操作，可得R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺；且產(chǎn)品ee值可達(dá)99%以上。本發(fā)明中步驟1）中的還原催化劑為鎳/氧化鋁負(fù)載催化劑SN-6000P；步驟2）中的?；衔锟蔀?(-)-新薄荷醇乙酸酯；步驟2）中所用的脂肪酶為熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK；步驟2）中所用的消旋催化劑為鎳/氧化鋁負(fù)載催化劑SN-6000P，該催化劑是從迅凱催化工購入的工業(yè)催化劑。

本發(fā)明所公布的方法成功制備了α-環(huán)戊基（苯基）甲胺，并進(jìn)一步拆分制備得到R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺。同時(shí)本發(fā)明還具備操作簡單、產(chǎn)品收率好、純度高等特點(diǎn)。在α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的生產(chǎn)和拆分研究中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1）α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的制備

高壓釜內(nèi)，加入87g苯基環(huán)戊酮，500ml無水乙醇，13g催化劑SN-6000P，密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；負(fù)壓條件下充入40g氨氣，充氨氣完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至4MPa，并升溫至100℃進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)至不再吸收氫氣，則停止反應(yīng)。待體系溫度降至室溫后，反應(yīng)液過濾，濃縮得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺粗品。將粗品在攪拌的情況下，加入到稀鹽酸溶液中，讓其反應(yīng)生成α-環(huán)戊基（苯基）甲胺鹽，并溶解到水溶液中，并用乙酸乙酯粹取水溶液除去有機(jī)雜質(zhì)，分液后，保留水相，水相再用乙酸乙酯粹取兩次后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)ＰＨ值至堿性，再用乙酸乙酯粹取3次，此時(shí)收集調(diào)節(jié)PH值后萃取的乙酸乙酯相，干燥后濃縮，得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺純品80.76g，收率為92.3%，且HPLC檢測其純度為99.5%。

2）α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分

高壓釜中，加入步驟１)所得35gα-環(huán)戊基（苯基）甲胺純品，40g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于500ml甲苯中，再加入6g消旋催化劑SN-6000P，3g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至1.0MPa，并升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)14個(gè)小時(shí)后，停止反應(yīng)，檢測α-環(huán)戊基（苯基）甲胺完全消失，轉(zhuǎn)化為R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺乙?；衔铩ＭＶ狗磻?yīng)后，過濾、濃縮得R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺乙酰基化合物與(-)-新薄荷醇、(-)-新薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。

3）R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的制備

將步驟２）所得粗品用二甲苯重結(jié)晶得R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺乙?；衔锛兤?；將重結(jié)晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解，TLC跟蹤檢測水解進(jìn)度，等R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺乙酰基化合物完全水解成R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺后，降溫，蒸除甲醇，調(diào)節(jié)PH值至堿性，用乙酸乙酯粹?。炒危喜⒂袡C(jī)相，干燥、濃縮后得R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺32.10g，收率為91.7%，且HPLC檢測其ee值為99.5%。

實(shí)施例2

1）α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的制備

高壓釜中，加入174g苯基環(huán)戊酮，1200ml無水乙醇，30g催化劑SN-6000P，密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；負(fù)壓條件下充入90g氨氣，充氨氣完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至4MPa，并升溫至100℃進(jìn)行反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)體系不再吸收氫氣時(shí)，則停止反應(yīng)。待體系溫度降至室溫后，反應(yīng)液過濾，濃縮得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺粗品。將粗品在攪拌的情況下，加入到稀鹽酸溶液中，讓其反應(yīng)生成α-環(huán)戊基（苯基）甲胺鹽，并溶解到水溶液中，并用乙酸乙酯粹取水溶液除去有機(jī)雜質(zhì)，分液后，保留水相，水相再用乙酸乙酯粹取兩次后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)ＰＨ值至堿性，再用乙酸乙酯粹取3次，此時(shí)收集調(diào)節(jié)PH值后萃取的乙酸乙酯相，干燥后濃縮，得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺純品162.23g，收率為92.7%，且HPLC檢測其純度為99.4%。

2）α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分

高壓釜中，加入步驟１)所得105gα-環(huán)戊基（苯基）甲胺純品，120g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于800ml甲苯中，再加入20g催化劑SN-6000P，8g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至1.0MPa，并升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)14個(gè)小時(shí)后，停止反應(yīng)，檢測α-環(huán)戊基（苯基）甲胺完全消失，轉(zhuǎn)化為R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺乙?；衔?。停止反應(yīng)后，過濾、濃縮得R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺乙?；衔锱c(-)-新薄荷醇、(-)-新薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。

3）R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的制備

將步驟２）所得粗品用二甲苯重結(jié)晶得R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺乙酰基化合物純品；將重結(jié)晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解，TLC跟蹤檢測水解進(jìn)度，等R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺乙酰基化合物完全水解成R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺后，降溫，蒸除甲醇，調(diào)節(jié)PH值至堿性，用乙酸乙酯粹?。炒?，合并有機(jī)相，干燥、濃縮后得R-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺97.13g，收率為92.5%，且HPLC檢測其ee值為99.4%。