本發(fā)明涉及醫(yī)藥、材料領(lǐng)域用的有機(jī)中間體合成技術(shù)，尤其是涉及一種適用于規(guī)?；a(chǎn)的芳香二硼酯的便捷合成方法。

背景技術(shù)：

包括1，4苯二硼酸頻哪醇二酯，2，5二（四氫-2H-吡喃-2氧基）1，4苯二硼酸頻哪醇二酯和2，7-雙（硼酸頻哪醇酯）咔唑等在內(nèi)的芳香二硼酸（頻哪醇酯）三種芳香二硼酯作為重要的反應(yīng)中間體，在醫(yī)藥、化工、材料等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。目前芳香二硼酸頻哪醇酯的合成制備方法一般是在金屬鈀的催化下進(jìn)行反應(yīng)，然后通過柱層析的方式提純雙硼酯，分離提純過程繁瑣，操作比較復(fù)雜，勞動(dòng)量消耗嚴(yán)重，而且產(chǎn)率較低（一般只能達(dá)到70%），同時(shí)由于需要通過柱層析提純，會(huì)浪費(fèi)大量的溶劑和硅膠，并且純化時(shí)間較長，使得生產(chǎn)成本較高，限制了生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大化；同時(shí)在合成過程中還會(huì)產(chǎn)生很多廢硅膠，不利于環(huán)境的保護(hù)。若能采用高效便捷的規(guī)?；椒ê铣煞枷愣鹚犷l哪醇酯，不僅能夠推動(dòng)工業(yè)生產(chǎn)力的發(fā)展，在環(huán)保等發(fā)面還具有非常大的現(xiàn)實(shí)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種適用于規(guī)?；a(chǎn)的芳香二硼酯的便捷合成方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明可采取下述技術(shù)方案：

本發(fā)明所述的適用于規(guī)?；a(chǎn)的芳香二硼酯的便捷合成方法如下：

以二溴底物為原料，在堿和雙（頻哪醇合）二硼的參與下，加入金屬催化劑和反應(yīng)溶劑進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為70~100℃，雙（頻哪醇合）二硼與二溴底物的摩爾比為1:10~10:1；

反應(yīng)完畢后，采用硅藻土進(jìn)行過濾，去除有機(jī)溶劑后經(jīng)重結(jié)晶提純，即得到芳香二硼酯成品。

所述二溴底物為NBS或液溴。

所述堿為Na₂CO₃、K₂CO₃、NaOAc、KOAc中的一種。

所述反應(yīng)溶劑為甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜中的一。

所述金屬催化劑為四三苯基膦鈀，二氯二三苯基膦鈀，醋酸鈀，1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀中的一種。

所述的提純方法為使用烷烴溶解后再重結(jié)晶；所述烷烴為石油醚或正己烷。當(dāng)然也可以使用柱層析的方法進(jìn)行提純。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于合成方法簡單，生產(chǎn)成本低，不產(chǎn)生不環(huán)保的副產(chǎn)品（如廢硅膠和過多的廢溶劑），同時(shí)本發(fā)明采用重結(jié)晶的辦法提純產(chǎn)物，僅僅需要產(chǎn)物在低溫下結(jié)晶過夜，無需消耗大量溶劑，不但減少了勞動(dòng)量，還提高了產(chǎn)物的純化效率，并有利于工業(yè)上的大規(guī)模生產(chǎn)，反應(yīng)收率最高可達(dá)93.6%。

附圖說明

圖1、圖2是本發(fā)明實(shí)施例1（化合物Ⅰ）的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和合成方法附圖。

圖3、圖4是本發(fā)明實(shí)施例2（化合物Ⅱ）的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和合成方法附圖。

圖5、圖6是本發(fā)明實(shí)施例3（化合物Ⅲ）的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和合成方法附圖。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明合成方法做更加詳細(xì)的說明。

實(shí)施例1

合成1，4苯二硼酸頻哪醇二酯（化合物Ⅰ，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1）

其合成方法如下：

量取2，4二溴苯（500mg，1.0eq），雙（頻哪醇合）二硼（1.2g，2.0eq），PdCl₂(Ph₃)₂（100mg，6.2%），KOAc（1.3g，6.3eq），將其一起加入到50ml三口瓶中，氮?dú)庵脫Q3次后加入10ml新蒸餾的二氧六環(huán)，回流反應(yīng)（溫度90~100℃）24h后，終止反應(yīng)，得到有機(jī)產(chǎn)物；

旋干溶劑，再加入60ml乙酸乙酯，超聲溶解有機(jī)產(chǎn)物，通過硅藻土過濾，并用10ml乙酸乙酯洗滌硅藻土，然后旋干乙酸乙酯后加入10ml石油醚，吹風(fēng)機(jī)加熱促使溶解，置于冰箱過夜；次日抽濾固體，經(jīng)真空干燥，得到660mg產(chǎn)物，收率：93.6%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (s, 4H), 1.35 (s, 24H)。

其具體合成過程見圖2。

實(shí)施例2

合成1,4二硼酸頻哪醇二酯-2,5-四氫吡喃基苯（化合物Ⅱ，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖3）。

其合成方法如下：

1）1,4-二溴-2,5-二甲氧基苯的合成：

在250ml反應(yīng)瓶中加入對(duì)苯二酚二甲醚20.0g（0.145mol，1.0eq），冰醋酸55ml，超聲溶解；常溫滴加15ml Br₂（0.290mol，2.0eq）和15ml冰醋酸的溶液，1.5小時(shí)后滴畢，常溫?cái)嚢?.5h；置于冰箱上層降溫至10℃以下后（勿使醋酸固化）抽濾；并用石油醚洗滌濾餅，得到白色固體，真空干燥后重35.6g，收率83.6%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.11 (s, 2H), 3.85 (s, 6H)。

2）1,4-二溴對(duì)苯二酚的合成：

在100ml單口瓶中，加入1,4-二溴-2,5-二甲氧基苯7.1g（24.2mmol，1.0eq）和30ml二氯甲烷，溶解后加入BBr₃ 4.6ml（49.6mmol，2.05eq），回流反應(yīng)24h。蒸掉二氯甲烷，攪拌下加入水50ml，抽濾后并用水洗滌濾餅。真空干燥后得到白色固體5.08g，收率79%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.16 (s, 2H), 5.14 (s, 2H)。

3）1,4-二溴-2,5-四氫吡喃基苯的合成：

在50ml單口瓶中，加入1,4-二溴對(duì)苯二酚5.0g（18.8mmol，1.0eq），DHP 7.0ml（76.8mmol，4.1eq），催化劑對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽（PPTS）35mg，常溫反應(yīng)5.5小時(shí)。旋干溶劑后采用柱層析分離，用DCM/PE=2/1作為洗脫劑，旋干得到白色固體5.5g，收率67.6%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (s, 2H), 5.37 (m, 2H), 3.90 (m, , 2H), 3.62 m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.00 – 1.91 (m, 2H), 1.87( m, 2H), 1.67 (m, 6H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148.81, 121.43, 112.25, 97.77, 61.91, 30.18, 25.19, 18.32。

4）1,4二硼酸頻哪醇二酯-2,5-四氫吡喃基苯的合成：

將1,4-二溴-2,5-四氫吡喃基苯1.31g（3.0mmol），雙(頻哪醇) 合二硼2.29g（9.0mmol，3.0eq），PdCl₂(PPh₃)₂ 210mg（0.3mmol，0.1eq），KOAc 1.5g（15mmol，5.0eq）一起加入到100ml 三口瓶中，氮?dú)庵脫Q3次，加入新蒸餾甲苯60ml，85℃ 反應(yīng)24h。降溫后通過硅藻土過濾，旋干甲苯，加入200ml石油醚溶解產(chǎn)物，過濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，濃縮至30ml左右，置于冰箱0℃以下結(jié)晶過夜，次日抽濾，得到白色固體940mg，收率 59.1%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.08 – 3.97 (m, 2H), 3.60 – 3.52 (m, 2H), 2.22 – 2.08 (m, 2H), 1.94 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.88 – 1.79 (m, 2H), 1.71 – 1.56 (m, 8H), 1.33 (s, 24H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 155.95, 123.73, 97.14, 83.42 (s), 61.52 (s), 30.29 (s), 25.62 (s), 24.96 (d, J = 4.1 Hz), 18.29 (s)。

其具體合成過程見圖4。

實(shí)施例3

合成2,7二硼酸頻哪醇二酯咔唑（化合物Ⅲ，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖5）。

其合成方法如下：

將2，7二溴咔唑500mg（1.55mmol，1.0eq），雙(頻哪醇合)二硼980mg（3.86mmol，2.5eq），PdCl₂(PPh₃)₂ 100mg（0.142mmol，0.09eq），KOAc 1.0g（10.2mmol，6.6eq）加入到100ml三口瓶中，氮?dú)庵脫Q3次后加入50ml新蒸餾的甲苯，85℃ 反應(yīng)36h后降溫，終止反應(yīng)。反應(yīng)液通過硅藻土過濾，并用乙酸乙酯洗滌硅藻土，旋干乙酸乙酯，用石油醚或正己烷重結(jié)晶（如果柱層析，則需使用石油醚/乙酸乙酯=10/1的洗脫劑），得到無色產(chǎn)品500mg，收率76.9%。H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.38(s, 24H)。

其具體合成過程見圖6。