本發(fā)明涉及一種L-菊苣酸的制備方法。

背景技術(shù)：

L-菊苣酸，即（2R，3R）-（-）-菊苣酸，是一種咖啡酸衍生物，主要來源于天然的紫錐菊提取物中。紫錐菊是原產(chǎn)于美洲和歐洲的紫錐菊屬的一類野菊花，有廣泛活性，并已經(jīng)開發(fā)成藥的有紫錐菊、狹葉紫錐菊和淡白紫錐菊三種。目前均已在我國引種成功，在湖南、四川、廣西等地已經(jīng)大面積人工種植。紫錐菊提取物有消炎活性、抗病毒、抗真菌、抗細(xì)菌和抗腫瘤、殺蟲作用，免疫活性也很好。所以，紫錐菊提取物目前在美國保健食品植物提取添加物中為最暢銷的產(chǎn)品之一。紫錐菊提取物中含有的活性成分主要有多糖和糖蛋白、烷基酰胺類化合物和咖啡酸衍生物，其中L-菊苣酸就是活性最好的咖啡酸衍生物，已經(jīng)作為紫錐菊提取物質(zhì)量控制的重要檢測(cè)成分。

菊苣酸，作為紫錐菊中的主要活性成分，文獻(xiàn)報(bào)道也有抗病毒、抗炎、提高免疫力、抗氧化和清楚自由基功能。所以，單體菊苣酸的開發(fā)也是非常有市場價(jià)值的。但是，菊苣酸在三種紫錐菊的含量均低于0.1%，直接從紫錐菊中提取制備菊苣酸的成本過高，不利于菊苣酸的市場和應(yīng)用推廣。從紫錐菊提取菊苣酸，很難得到高純度和含量的精品。而且，基本上都要用到大孔樹脂純化，工藝復(fù)雜，成本高（郭建偉，紫錐菊中菊苣酸和單咖啡酰酒石酸純化工藝及菊苣酸性質(zhì)研究，湖南師范大學(xué)，碩士學(xué)位論文；吳啟林，紫錐菊中菊苣酸的提取純化工藝研究，北京化工大學(xué)，碩士學(xué)位論文；曾棟，陳波，羅旭彪等. 大孔吸附樹脂對(duì)紫錐菊提取物中菊苣酸分離純化的研究，天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2004，16（2）：160-164）。

所以，開發(fā)一種高效、低成本的合成工藝制備L-菊苣酸是非常有市場價(jià)值的。目前，L-菊苣酸的合成只有國外有研究的文獻(xiàn)，國內(nèi)外均還沒有企業(yè)開發(fā)出大生產(chǎn)工藝。He Zhao和A.M. Lamidey都報(bào)道以咖啡酸為原料，合成中間體酚羥基以乙?；蛘邇?nèi)酯環(huán)保護(hù)的咖啡酸酰氯，再加催化劑N，N-二環(huán)己基亞胺和4-二甲氨基吡啶與L-酒石酸反應(yīng)，再水解保護(hù)基，得到L-菊苣酸（He Zhao, Terrence R. Burke Jr. Facile Syntheses of (2R,3R)-(-)- and (2S,3S)-(+)-Chicoric Acids. Synthetic Communications, 1998,28(4):737-740；Anne-Marie Lamidey, Lionel Fernon, Laurent Pouyseu, Charlotte Delattre, Stehane Quideau. A Convenient Synthesis of the Echinacea-Derived Immunostimulator andHIV-1 Integrase Inhibitor (-)-(2R,3R)-Chicoric Acid. Helvetika Chimica Acta2002 (85): 2328-2334）。該路線較長，而且用到了酰氯、二氯亞砜等污染試劑不環(huán)保，所以工業(yè)化價(jià)值不高。

而專利號(hào)201210406542.X（一種(-)-菊苣酸的合成方法）提到了一種采用二乙?；Х人嵩诙葋嗧炕虿蒗Ｂ鹊淖饔孟路磻?yīng)生成(-)-菊苣酸的合成方法，采用該方法制備(-)-菊苣酸過程中，需要進(jìn)行脫保護(hù)步驟，同時(shí)，還使用了酰氯和二氯亞砜等危險(xiǎn)試劑，污染比較大，對(duì)操作人員身體健康危害大。而申請(qǐng)?zhí)?013102989733（一種天然活性產(chǎn)物L(fēng)-菊苣酸的合成工藝）中也提供了L-菊苣酸的制備方法，該方法中所采用的酯交換催化劑為甲醇鈉或乙醇鈉，采用上述催化劑，反應(yīng)產(chǎn)率低，而申請(qǐng)?zhí)?013102989733中也提到了菊苣酸的制備方法，其反應(yīng)產(chǎn)率有所提高，但是仍不能達(dá)到90%。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種L-菊苣酸的制備方法，其整個(gè)制備過程環(huán)保，且所制成的產(chǎn)品純度高、收率好，反應(yīng)收率可達(dá)99.4%。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種L-菊苣酸的制備方法，在0~20℃溫度條件下，將原料咖啡酸甲酯及L-酒石酸溶于有機(jī)溶劑中，而后升溫至50~70℃，加入催化劑，攪拌反應(yīng)，保溫反應(yīng)1~2h后，繼續(xù)升溫至回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，當(dāng)反應(yīng)完全后，降溫至0~5℃，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至6.5~7，而后對(duì)反應(yīng)液萃取、干燥、結(jié)晶、抽濾干燥得L-菊苣酸純品，其中，所述的催化劑為三乙胺。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)過程中的有機(jī)溶劑為四氫呋喃。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)過程中，所述催化劑、咖啡酸甲酯、L-酒石酸的投料摩爾比為0.8~2:1.5~3:1。

優(yōu)選地，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，降溫至5℃，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至7，而后加水進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相，采用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥過夜。

優(yōu)選地，在結(jié)晶完成后，采用減壓抽濾的方法進(jìn)行干燥得到L-菊苣酸純品。

由于上述技術(shù)方案的運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明的L-菊苣酸的制備方法，其工藝過程簡單、所使用的原料對(duì)環(huán)境友好，操作方便，適于工業(yè)化生產(chǎn)，且所制得的產(chǎn)品的收率可達(dá)99.4%。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的闡述。應(yīng)理解，這些實(shí)施例用于說明本發(fā)明的基本原理、主要特征和優(yōu)點(diǎn)，而本發(fā)明不受以下實(shí)施例的限制。實(shí)施例中采用的實(shí)施條件可以根據(jù)具體要求做進(jìn)一步調(diào)整，未注明的實(shí)施條件通常為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條件。實(shí)施例所用原料均為工業(yè)品。

實(shí)施例1

本例提供了一種L-菊苣酸的制備方法，具體實(shí)施如下：

在300L不銹鋼反應(yīng)釜中加入150L四氫呋喃溶液，在20℃下，將咖啡酸甲酯39kg及L-酒石酸15kg投入反應(yīng)釜中，而后升溫至50℃，加入催化劑三乙胺10kg，攪拌反應(yīng)，保溫反應(yīng)1~2h后，繼續(xù)升溫至回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，當(dāng)反應(yīng)完全后，夾套通冷鹽水將反應(yīng)溫度降至5℃，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至6.5，而后對(duì)反應(yīng)液加水萃取兩次，收集有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥過夜，然后將有機(jī)相經(jīng)精濾器轉(zhuǎn)入300 L帶濃縮不銹鋼結(jié)晶罐，控溫40℃以內(nèi)濃縮至干，再加入無水乙醇150 L加熱溶解。然后減壓濃縮蒸出約100 L乙醇，再邊攪拌邊降溫至10 ℃結(jié)晶。晶體析出完全后，抽慮，雙錐干燥控溫50℃以內(nèi)干燥3 h，得到合格的L-菊苣酸47.2 kg，其產(chǎn)率為99.6%，高效液相檢測(cè)，面積歸一法純度99.2%，外標(biāo)法含量99.5%。

實(shí)施例2

本例提供了一種L-菊苣酸的制備方法，具體實(shí)施如下：

在300L不銹鋼反應(yīng)釜中加入150L四氫呋喃溶液，在0℃下，將咖啡酸甲酯29.5kg及L-酒石酸15kg投入反應(yīng)釜中，而后升溫至70℃，加入催化劑三乙胺20kg，攪拌反應(yīng)，保溫反應(yīng)1~2h后，繼續(xù)升溫至回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，當(dāng)反應(yīng)完全后，夾套通冷鹽水將反應(yīng)溫度降至5℃，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至7，而后對(duì)反應(yīng)液加水萃取兩次，收集有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥過夜，然后將有機(jī)相經(jīng)精濾器轉(zhuǎn)入300 L帶濃縮不銹鋼結(jié)晶罐，控溫40 ℃以內(nèi)濃縮至干，再加入無水乙醇150 L加熱溶解。然后減壓濃縮蒸出約100 L乙醇，再邊攪拌邊降溫至10 ℃結(jié)晶。晶體析出完全后，抽慮，雙錐干燥控溫50℃以內(nèi)干燥3 h，得到合格的L-菊苣酸35.9 kg，其產(chǎn)率為99.6%，高效液相檢測(cè)，面積歸一法純度99.3%，外標(biāo)法含量99.5%。

實(shí)施例3

本例提供了一種L-菊苣酸的制備方法，具體實(shí)施如下：

在300L不銹鋼反應(yīng)釜中加入150L四氫呋喃溶液，在15℃下，將咖啡酸甲酯48.5kg及L-酒石酸15kg投入反應(yīng)釜中，而后升溫至60℃，加入催化劑三乙胺15kg，攪拌反應(yīng)，保溫反應(yīng)1~2h后，繼續(xù)升溫至回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，當(dāng)反應(yīng)完全后，夾套通冷鹽水將反應(yīng)溫度降至0℃，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至7，而后對(duì)反應(yīng)液加水萃取兩次，收集有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥過夜，然后將有機(jī)相經(jīng)精濾器轉(zhuǎn)入300 L帶濃縮不銹鋼結(jié)晶罐，控溫40 ℃以內(nèi)濃縮至干，再加入無水乙醇150 L加熱溶解。然后減壓濃縮蒸出約100 L乙醇，再邊攪拌邊降溫至10 ℃結(jié)晶。晶體析出完全后，抽慮，雙錐干燥控溫50℃以內(nèi)干燥3 h，得到合格的L-菊苣酸47.1 kg，其產(chǎn)率為99.4%，高效液相檢測(cè)，面積歸一法純度99.1%，外標(biāo)法含量99.4%。

上述實(shí)施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并加以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。