本發(fā)明涉及L-抗壞血酸金屬鹽衍生物的制備，具體是一種高純度L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽制備方法。

背景技術(shù)：

目前L-抗壞血酸(維生素C)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展方向主要有兩個方面：一個是繼續(xù)尋求采用更先進(jìn)的技術(shù)擴(kuò)大L-抗壞血酸原料藥的生產(chǎn)規(guī)模、降低生產(chǎn)成本；另一個方向則是面向L-抗壞血酸應(yīng)用市場，發(fā)展L-抗壞血酸下游產(chǎn)品，滿足人們對L-抗壞血酸產(chǎn)品應(yīng)用的需要。

L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽是一種無嗅、無味的粉末，進(jìn)入人體后迅速酶解成L-抗壞血酸(維生素C)，其優(yōu)點(diǎn)是不易氧化，不怕堿，不受鐵等金屬離子影響，能長期儲存。L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽的主要構(gòu)成成分是L-抗壞血酸(維生素C)、磷和鈉，L-抗壞血酸(維生素C)為人體必需的維生素之一，磷和鈉也是人體需要的元素，而且該品無嗅無味，添加到食品中不改變食品質(zhì)量，用以強(qiáng)化食品，無論加工熱處理還是貯存后都顯L-抗壞血酸(維生素C)活性，因而可用于強(qiáng)化幼兒食品、老年食品、功能食品、方便食品等各類食品，以提高人民健康水平。

L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽的合成方法主要有兩種，一種是直接?；?，即在堿(吡啶、氫氧化鈉、碳酸鈉等)催化下以三氯氧磷作為磷酰化試劑對L-抗壞血酸進(jìn)行?；缓笤倥c氫氧化鈉制成鈉鹽，化學(xué)方程式如下：

該方法雖然路線短，但副產(chǎn)物較多，產(chǎn)品分離提純困難，導(dǎo)致產(chǎn)品總收率下降。

另一種方法是基團(tuán)保護(hù)法，先將L-抗壞血酸轉(zhuǎn)化為5,6-0-異丙叉-L-抗壞血酸，再經(jīng)過磷?；磻?yīng)后通過氫型強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂柱脫去保護(hù)基團(tuán)同時除去陽離子，最后轉(zhuǎn)化為鈉鹽，反應(yīng)方程式如下：

上述兩種合成方法中，基團(tuán)保護(hù)法明顯優(yōu)于直接?；ā２捎没鶊F(tuán)保護(hù)法首先將L-抗壞血酸的5,6-位活性羥基進(jìn)行保護(hù)，是通過L-抗壞血酸與丙酮在pH值等于12～13之間反應(yīng)轉(zhuǎn)化為5,6-0-異丙叉-L-抗壞血酸(IAA)的過程完成的，對上述中間產(chǎn)物采用磷酸化試劑進(jìn)行磷酸化，通過氫型強(qiáng)酸性陽離子變換樹脂柱脫去保護(hù)基團(tuán)同時除去陽離子最后轉(zhuǎn)化為鈉鹽，經(jīng)活性炭脫色和重結(jié)晶得到高純度的產(chǎn)品。這種操作方法提高了后期磷酰化反應(yīng)的選擇性，轉(zhuǎn)化率高且純度好。直接?；m然是一步合成，但需要添加適當(dāng)?shù)臒o機(jī)堿，再加入氫氧化鈉生成鈉鹽，操作過程簡化了，但過量的氫氧化鈉將導(dǎo)致未知結(jié)構(gòu)的紅色物質(zhì)生成，必須加以控制。

L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽主要采用基團(tuán)保護(hù)法制備，但該法工藝流程長，生產(chǎn)成本高。故探索更合理、經(jīng)濟(jì)的L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽制備方法，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品純度及質(zhì)量，是市場的需要，也是該產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種高純度L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽制備方法，包括磷酯化、純水清洗、脫鈣、成鈉鹽、脫色、結(jié)晶和干燥等步驟，通過控制原料配比來控制逆向反應(yīng)，減少副產(chǎn)物的生成，純水清洗酯化反應(yīng)體系中其他物質(zhì)，具有工藝簡單，安全性高，毒性和刺激性氣味也少等優(yōu)點(diǎn)，而且放棄了樹脂再生使用的酸和堿，同時有效地控制了成品L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽的氯化指標(biāo)，減少廢水和廢酸、廢堿的排放。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種高純度L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽制備方法，包括以下步驟：

(1)磷脂化反應(yīng)：

在溶解罐中加入去離子水，稱準(zhǔn)0.48份氫氧化鈣，加入溶解罐中溶解，配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈣溶液；

向500L的搪玻璃罐中加入200L溫度為10℃的去離子水，開啟攪拌后，加入1.0質(zhì)量份L-抗壞血酸、0.12質(zhì)量份無水氯化鈣和0.001質(zhì)量份EDTA，充分?jǐn)嚢柘?，使溫度降?15±1)℃，然后開啟溶解罐底閥，滴加氫氧化鈣溶液，滴加到pH等于6.7為止，繼續(xù)冷卻到溫度為(10±1)℃，加入0.75質(zhì)量份三偏磷酸鈉并充分?jǐn)嚢?，?dāng)混合溶液降溫至12～16℃時，再開啟溶液罐底閥，進(jìn)行第二次pH值調(diào)整，調(diào)整到pH值等于10.0，自由攪拌3～5分鐘，測定pH值，并使pH值始終保持在10.0，調(diào)整pH值的同時補(bǔ)入去離子水200L并充分?jǐn)嚢?，合成終點(diǎn)溫度為30℃，并放至料槽，室溫放置8小時后固化將固化物破碎用離心機(jī)分離，磷酯化反應(yīng)的反應(yīng)式如下：

(2)純水清洗：

由于離心分離所得的固體物表面還附著一定的雜質(zhì)(酯化反應(yīng)體系中其它物質(zhì)，如游離磷酸鹽、氫氧化鈣、游離L-抗壞血酸、游離三偏磷酸鈉等，上述物質(zhì)均溶于水)，因此需對離心分離出的固體L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣進(jìn)行清洗，清洗采用純水，將離心分離所得的固體物分為3～4份分別置于200L容器中攪拌清洗3～4遍，待清洗水中無懸浮物且澄清透明即可，靜止后抽去清洗水，純水用量為2質(zhì)量份純水/1質(zhì)量份L-抗壞血酸-2-單磷酸鹽。

(3)草酸脫鈣：

將清洗過后的固體L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣(含水)置入反應(yīng)罐中，加入草酸(固體L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣與草酸按10:7的質(zhì)量比進(jìn)行反應(yīng))，并開啟攪拌，常溫充分?jǐn)嚢?小時，脫除L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣上的鈣，反應(yīng)所得體系中的草酸鈣為固體，其余部分脫鈣液(脫鈣液為L-抗壞血酸-2-單磷酸酯和反應(yīng)體系中過量的草酸的混合物)，然后采用沉降分離的方式將將草酸鈣和脫鈣液分離，分離出來的草酸鈣經(jīng)干燥作為潤滑油脂，分離出的脫鈣液作為有效成分進(jìn)入下一步工序，脫鈣反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)式如下：

(4)脫鈣液精濾：

經(jīng)沉降分離的脫鈣液中尚有部分草酸鈣等懸浮物，用抽濾的方式進(jìn)行精濾，除去脫鈣液中的懸浮物；

(5)與氫氧化鈉反應(yīng)：

精濾后的脫鈣液與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈉溶液反應(yīng)，物料投加質(zhì)量比為脫鈣液：氧化鈉等于10:2，當(dāng)測得pH為8～9時停止反應(yīng)，得到L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽溶液、堿液(反應(yīng)所得)和氫氧化鈉(過量未反應(yīng))的混合物，將反應(yīng)體系靜置沉降、過濾進(jìn)行固液分離，過濾得到濾渣和濾液，濾液為L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽溶液和堿液的混合物，送入下一工序，該步反應(yīng)的反應(yīng)式如下：

加入NaOH調(diào)節(jié)到pH為9～10，中和反應(yīng)并生成L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽。若pH＜8，則因磷酸未充分分解，不易形成雜質(zhì)沉淀，會降低產(chǎn)品的含量；若pH＞10，過多的NaOH未能反應(yīng)，原料的使用率很低。

(6)活性炭脫色：

精慮后的濾液含有多糖等雜質(zhì)，因此會使產(chǎn)品帶有雜質(zhì)顏色，必須進(jìn)行脫色，向步驟(5)過濾得到的濾液中加入活性炭，控制溫度在30～40℃攪拌1h，進(jìn)行活性炭吸附脫色，活性炭的比表面積為850～1000平方米、孔隙容積為0.88～1.5L/g、平均孔徑為40～50A，活性炭的用量為步驟(5)過濾得到的液體的5wt％，脫色后的濾液再經(jīng)轉(zhuǎn)速為28000r/min管式分離機(jī)進(jìn)行液-液-固分離，去掉少了多糖等固體雜質(zhì)；

(7)濃縮、干燥：

將步驟(6)脫色后的濾液采用升膜式濃縮機(jī)進(jìn)行濃縮，加熱熱源為蒸汽，濃縮比為30％(100kg慮液濃縮為到30kg)，濃縮后的濾液采用甲醇作為重結(jié)晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，過濾甩干，最后采用真空烘箱干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽，總收率可達(dá)78％，純度達(dá)99.2％。干燥溫度不高于40℃，其一是降低干燥溫度，以免潮濕的L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽在高溫過程中變色；其二是防止在旋轉(zhuǎn)干燥器中L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽的細(xì)粉成塊成團(tuán)。

本發(fā)明的制備方法的關(guān)健是磷酯化過程中通過控制和調(diào)整原料配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶液pH值、反應(yīng)時間和催化劑用量，提高了產(chǎn)物的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣組份，縮短了反應(yīng)時間，L-抗壞血酸-2-磷酸酯的效價可達(dá)39.87％；通過改變酸性試劑來調(diào)整pH值，使得L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽的氯化物指標(biāo)小于0.035％。

本發(fā)明的制備方法采用三偏磷酸鈉作為磷酯化劑，氯化鈣作為催化劑，一步合成磷酸酯鹽，同時在分離提純?nèi)コ糠蛛s質(zhì)過程中也舍棄了離子交換工序，而是通過控制原料配比來控制逆向反應(yīng)進(jìn)行，減少反應(yīng)副產(chǎn)物和未反應(yīng)物質(zhì)的含量，具有制備方法簡單，安全性高，毒性和刺激性氣體含量少，同時有效的控制了成品L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽的氯化物指標(biāo)，減少廢水和酸和堿的排放；只有結(jié)晶一步用到有機(jī)溶劑甲醇，除此以外，不用其它任何有機(jī)溶劑，安全性高、成本低。此外，為了保證產(chǎn)品的質(zhì)量。最后采用了真空烘箱干燥，而且在整個提純過程中，溫度都不高于40℃，一是為了以免潮濕的L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽在高溫過程中變色，二是防止在旋轉(zhuǎn)干燥器中L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽的細(xì)粉成塊成團(tuán)，本發(fā)明的L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽的含量大于指標(biāo)99.0％，產(chǎn)品總收得率在85％。

本發(fā)明制備的L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽的質(zhì)量指標(biāo)如表1所示：

表1本發(fā)明制備的L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽的質(zhì)量指標(biāo)

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施方式對發(fā)明作進(jìn)一步說明。此處所描述的具體實(shí)施方式僅以解釋發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

高純度L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽制備方法，具體為：

在500L反應(yīng)釜中，加入100kg水，冰浴冷卻至0℃，加入50kg L-抗壞血酸、5kg氯化鈣和100g EDTA，充分?jǐn)嚢柘?，溫度降?15±1)℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈣溶液到pH值等于6.7時為終點(diǎn)；繼續(xù)冷卻，當(dāng)冷卻溫度到(10±1)℃，加入35kg三偏磷酸鈉并充分?jǐn)嚢瑁?dāng)混合溶液降溫至12～16℃時，再次滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈣溶液，進(jìn)行第二次pH值調(diào)整，當(dāng)pH值控制到10.0時自由攪拌，3～5分鐘后測定pH值，pH值不足10.0時繼續(xù)滴加，并保持pH值為10.0反應(yīng)1.0小時；放至料槽，室溫放置8小時后固化，將固化物破碎用離心機(jī)分離。將上述反應(yīng)物反復(fù)用純水洗滌，將清洗過后的固體L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣(含水)置入500L反應(yīng)罐中加入25kg草酸脫除L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣上的鈣，收集精濾后的脫鈣液在不斷攪拌下加入20kg氫氧化鈉反應(yīng)，至pH等于9時停止反應(yīng)，過濾除去沉淀，精制后的濾液含有多糖等雜質(zhì)，因此會使產(chǎn)品帶有雜質(zhì)顏色，必須進(jìn)行脫色，脫色采用活性炭吸附，濾液在40℃下減壓濃縮至原體積的1/3；加入3倍濃縮液的甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，離心收集，最后采用了真空烘箱干燥，干燥溫度不高于40℃時，即得L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽38.48kg，含量98.73％。

實(shí)施例2

高純度L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽制備方法，具體為：

在1000L反應(yīng)釜中，加入200kg水，冰浴冷卻至0℃，加入100kg L-抗壞血酸、10kg氯化鈣和200g EDTA，充分?jǐn)嚢柘拢瑴囟冉抵?15±1)℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈣溶液到pH值等于6.7時為終點(diǎn)；繼續(xù)冷卻，當(dāng)冷卻溫度到(10±1)℃，加入70kg三偏磷酸鈉并充分?jǐn)嚢瑁?dāng)混合溶液降溫至12～16℃時，再次滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈣溶液，進(jìn)行第二次pH值調(diào)整，當(dāng)pH值控制到10.0時自由攪拌，3～5分鐘后測定pH值，pH值不足10.0時繼續(xù)滴加，并保持pH值為10.0反應(yīng)1.0小時；放至料槽，室溫放置8小時后固化，將固化物破碎用離心機(jī)分離。將上述反應(yīng)物反復(fù)用純水洗滌，將清洗過后的固體L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣(含水)置入500L反應(yīng)罐中加入50kg草酸脫除L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣上的鈣，收集精濾后的脫鈣液在不斷攪拌下加入40kg氫氧化鈉反應(yīng)，至pH等于9時停止反應(yīng)，過濾除去沉淀，精制后的濾液含有多糖等雜質(zhì)，因此會使產(chǎn)品帶有雜質(zhì)顏色，必須進(jìn)行脫色，脫色采用活性炭吸附，濾液在40℃下減壓濃縮至原體積的1/3；加入2.5倍濃縮液的甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，離心收集，最后采用了真空烘箱干燥，干燥溫度不高于40℃時，即得L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽76.88kg，含量97.81％。

實(shí)施例3

高純度L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽制備方法，具體為：

在500L反應(yīng)釜中，加入300kg水，冰浴冷卻至0℃，加入50kg L-抗壞血酸、5kg氯化鈣和100g EDTA，充分?jǐn)嚢柘拢瑴囟冉抵?15±1)℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈣溶液到pH值等于7.0時為終點(diǎn)；繼續(xù)冷卻，當(dāng)冷卻溫度到(10±1)℃，加入35kg三偏磷酸鈉并充分?jǐn)嚢?，?dāng)混合溶液降溫至12～16℃時，再次滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈣溶液，進(jìn)行第二次pH值調(diào)整，當(dāng)pH值控制到10.5時自由攪拌，3～5分鐘后測定pH值，pH值不足10.5時繼續(xù)滴加，并保持pH值為10.5反應(yīng)1.0小時；放至料槽，室溫放置8小時后固化，將固化物破碎用離心機(jī)分離。將上述反應(yīng)物反復(fù)用純水洗滌，將清洗過后的固體L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣(含水)置入500L反應(yīng)罐中加入25kg草酸脫除L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣上的鈣，收集精濾后的脫鈣液在不斷攪拌下加入20kg氫氧化鈉反應(yīng)，至pH等于9時停止反應(yīng)，過濾除去沉淀，精制后的濾液含有多糖等雜質(zhì)，因此會使產(chǎn)品帶有雜質(zhì)顏色，必須進(jìn)行脫色，脫色采用活性炭吸附，濾液在40℃下減壓濃縮至原體積的1/3；加入3.5倍濃縮液的甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，離心收集，最后采用了真空烘箱干燥，干燥溫度不高于40℃時，即得L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽37.48kg，含量97.76％。