本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種伊班膦酸鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
雙膦酸鹽類藥物是世界醫(yī)藥領(lǐng)域最近研究的熱點之一，應(yīng)用前景極其廣闊。伊班膦酸鈉系最新一代即第3代雙膦酸鹽類藥物，具有高效、低毒和使用方便等優(yōu)點，同時有口服和靜脈兩種劑型。伊班膦酸鈉除了治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移外，還能預(yù)防骨轉(zhuǎn)移和乳腺癌骨轉(zhuǎn)移后骨骼事件的發(fā)生，并可預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。是目前適應(yīng)癥最廣的雙膦酸鹽藥物。伊班膦酸鈉臨床上用于治療惡性腫瘤導(dǎo)致的高鈣血癥、骨痛、變形性骨炎等癥，伊班膦酸鈉臨床上新的適應(yīng)癥用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，伊班膦酸鈉也用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，該藥物是首個和迄今唯一用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的每月使用1次的藥品，其市場前景不可估量。
伊班膦酸鈉(Sodium Ibandronate)，化學(xué)名[1-羥基-3-(N-甲基-N-正戊基胺基)亞丙基]雙膦酸單鈉鹽一水化合物，分子式：C9H22NNaO7P2·H2O，其結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式如下：
國內(nèi)外公開了伊班膦酸鈉多條合成工藝路線，其中用于生產(chǎn)的主要是通過丙酸鹽酸鹽，亞磷酸，三氯化磷加入適當(dāng)?shù)娜軇┻M行反應(yīng)，得到伊班膦酸，伊班膦酸與氫氧化鈉成鹽得到伊班膦酸鈉。該技術(shù)方案中反應(yīng)生成物不能均勻分散在溶劑中，生成物呈油塊狀，粘附于攪拌棒上，不僅影響反應(yīng)繼續(xù)進行，并且使攪拌越來越困難，將使工藝難以用于大生產(chǎn)。同時，反應(yīng)中，使用了三氯化磷，過量的三氯化磷與水作用生成鹽酸，進而與氫氧化鈉反應(yīng)生成氯化鈉，超出伊班膦酸鈉的藥品質(zhì)量標(biāo)準對氯化物有嚴格的要求，而反復(fù)精制3-4次，會造成藥物的大量損失，產(chǎn)物的收率很低。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種伊班膦酸鈉的制備方法，既簡化了生產(chǎn)工藝，還減少了伊伴膦酸鈉的精制次數(shù)，提高了成品收率，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：
一種伊班膦酸鈉的制備方法，包括以下步驟：
(1)在有機溶劑中加入3-甲氨基丙腈、堿金屬溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑，混合均勻后，滴加1-溴戊烷，室溫40～50℃攪拌2～3h，得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液體粗品；
(2)3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液體粗品與鹽酸按摩爾比為1：2.3混合，加熱到90～120℃回流反應(yīng)4～24小時，減壓蒸餾除去鹽酸，甲苯共沸蒸餾除水后得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽；
(3)在乙腈中加入3-(N-甲基-N-戊胺基)丙酸鹽酸鹽，亞磷酸，攪拌均勻后，加入催化劑，然后緩慢升溫至70～90℃，滴加三氯化磷，滴加同時吸收尾氣中的HCl氣體，蒸餾除去乙腈，活性炭處理后，加50％NaOH，再用強酸調(diào)節(jié)pH至3.8～5.0，滴加析晶溶劑，析晶完全后，過濾干燥得伊班膦酸鈉。
優(yōu)選的，所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、異丙醇、異丁醇、碳酸丙二醇酯中的一種。
優(yōu)選的，所述3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽與乙腈的重量比為1∶4～8。
優(yōu)選的，所述催化劑為四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、十六烷基三丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨和三辛基甲基氯化銨中的一種。
優(yōu)選的，所述3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽與三氯化磷的摩爾比為1：1.20～1.5。
優(yōu)選的，所述析晶溶劑為四氫呋喃或乙二醇二甲醚。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了的伊班膦酸鈉的制備方法操作簡單，工藝重復(fù)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)；終產(chǎn)品中伊班膦酸鈉含量大于98.5％，雜志含量小于1.0％，滿足了伊班膦酸鈉注射液的原料藥質(zhì)量需求，還減少伊班膦酸鈉精制次數(shù)，減少精制損失，避免了大量精制步驟帶來的收率低、周期長，對人體和環(huán)境帶來巨大危害。
具體實施方式
為使本發(fā)明實施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
實施例1：
一種伊班膦酸鈉的制備方法，包括以下步驟：
(1)在N,N-二甲基甲酰胺中加入3-甲氨基丙腈、堿金屬溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑，混合均勻后，滴加1-溴戊烷，室溫40℃攪拌3h，得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液體粗品；
(2)3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液體粗品與鹽酸按重量比1：4混合，加熱到90℃回流反應(yīng)24小時，減壓蒸餾除去鹽酸，甲苯共沸蒸餾除水后得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽；
(3)在乙腈中加入3-(N-甲基-N-戊胺基)丙酸鹽酸鹽和亞磷酸，其中3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽與三氯化磷的摩爾比為1：1.2，攪拌均勻后，加入四丁基碘化銨，然后緩慢升溫至90℃，滴加三氯化磷，滴加同時吸收尾氣中的HCl氣體，蒸餾除去乙腈，活性炭處理后，加50％NaOH，再用強酸調(diào)節(jié)pH至3.8，滴加乙二醇二甲醚，析晶完全后，過濾干燥得伊班膦酸鈉。
實施例2：
一種伊班膦酸鈉的制備方法，包括以下步驟：
(1)在碳酸丙二醇酯中加入3-甲氨基丙腈、堿金屬溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑，混合均勻后，滴加1-溴戊烷，室溫50℃攪拌2h，得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液體粗品；
(2)3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液體粗品與鹽酸按重量比1：5混合，加熱到120℃回流反應(yīng)4小時，減壓蒸餾除去鹽酸，甲苯共沸蒸餾除水后得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽；
(3)在乙腈中加入3-(N-甲基-N-戊胺基)丙酸鹽酸鹽和亞磷酸，其中3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽與三氯化磷的摩爾比為1：1.5，攪拌均勻后，加入芐基三乙基氯化銨，然后緩慢升溫至90℃，滴加三氯化磷，滴加同時吸收尾氣中的HCl氣體，蒸餾除去乙腈，活性炭處理后，加50％NaOH，再用強酸調(diào)節(jié)pH至5.0，滴加乙二醇二甲醚，析晶完全后，過濾干燥得伊班膦酸鈉。
實施例3：
一種伊班膦酸鈉的制備方法，包括以下步驟：
(1)在異丙醇中加入3-甲氨基丙腈、堿金屬溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑，混合均勻后，滴加1-溴戊烷，室溫45℃攪拌2h，得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液體粗品；
(2)3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙腈液體粗品與鹽酸按重量比1：8混合，加熱到110℃回流反應(yīng)8小時，減壓蒸餾除去鹽酸，甲苯共沸蒸餾除水后得到3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽；
(3)在乙腈中加入3-(N-甲基-N-戊胺基)丙酸鹽酸鹽和亞磷酸，其中3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽與三氯化磷的摩爾比為1：1.5，攪拌均勻后，加入十六烷基三丁基溴化銨，然后緩慢升溫至70℃，滴加三氯化磷，滴加同時吸收尾氣中的HCl氣體，蒸餾除去乙腈，活性炭處理后，加50％NaOH，再用強酸調(diào)節(jié)pH至4.5，滴加四氫呋喃，析晶完全后，過濾干燥得伊班膦酸鈉。
綜上，本發(fā)明實施例具有如下有益效果：本發(fā)明提供了的伊班膦酸鈉的制備方法減少伊班膦酸鈉精制次數(shù)，降低精制損失，避免了大量精制步驟帶來的收率低、周期長對人體和環(huán)境帶來巨大危害，且操作簡單，工藝重復(fù)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
需要說明的是，在本文中，諸如第一和第二等之類的關(guān)系術(shù)語僅僅用來將一個實體或者操作與另一個實體或操作區(qū)分開來，而不一定要求或者暗示這些實體或操作之間存在任何這種實際的關(guān)系或者順序。而且，術(shù)語“包括”、“包含”或者其任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含，從而使得包括一系列要素的過程、方法、物品或者設(shè)備不僅包括那些要素，而且還包括沒有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種過程、方法、物品或者設(shè)備所固有的要素。在沒有更多限制的情況下，由語句“包括一個……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的過程、方法、物品或者設(shè)備中還存在另外的相同要素。
以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對其限制；盡管參照前述實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實施例技術(shù)方案的精神和范圍。