本發(fā)明涉及藥物合成
技術領域：
，具體的說，涉及一種半富馬酸喹硫平的合成工藝。
背景技術：
：半富馬酸喹硫平(QuetiapineFumarate)，是由英國Zeneca公司開發(fā)的一種新型噻吩嗪類抗精神病藥，1997年FDA批準上市，商品名Seroquel(思瑞康)，主要適用于精神分裂癥的治療，也可用于減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀，如抑郁、焦慮及認知缺陷等癥狀。半富馬酸喹硫平的結構式如下所示：歐洲專利EP282236公開了半富馬酸喹硫平的制備方法，其以二苯并硫氮雜酮為原料，在三氯氧磷作用下得到氯化產(chǎn)物11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜與哌嗪在甲苯溶液中發(fā)生取代反應得到中間體11-哌嗪-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜11-哌嗪-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜再與2-(2-氯乙氧基)乙醇合成喹硫平堿，喹硫平堿與富馬酸成鹽得到半富馬酸喹硫平，合成路線如下所示：該路線的缺點在于：在第一步反應中，使用大大過量(約25倍)的三氯氧磷，反應結束后再減壓蒸出，導致產(chǎn)生大量的含磷廢水，給環(huán)境治理帶來較大壓力；另外，第二步反應縮合需要30個h，導致生產(chǎn)周期過長，且總收率偏低。歐洲專利EP0240228是將氯化產(chǎn)物11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜直接與側鏈1-(2-羥乙氧基)乙基哌嗪縮合得到喹硫平，總收率約65％。在該路線中，氯化產(chǎn)物需要以固體形式分離出來，而該產(chǎn)物極不穩(wěn)定，不利于成品的質量控制。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明人開發(fā)了一種半富馬酸喹硫平的新的合成工藝，其具有反應步驟短、收率高、操作簡便，所得產(chǎn)品純度高等優(yōu)勢。本發(fā)明的目的是提供一種半富馬酸喹硫平的合成工藝。具體地說，在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供了一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，包括如下步驟：將式(II)化合物與C1-C4烷酸混合，并升溫至80-100℃，加入鋅粉或鐵粉，保溫反應4-6h，得喹硫平；將所得的喹硫平與富馬酸成鹽，得半富馬酸喹硫平，其中，喹硫平與富馬酸投料的摩爾比為1:0.5。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，其中，所述的C1-C4烷酸選自甲酸和乙酸組成的組，優(yōu)選地為甲酸。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，其中，式(II)化合物與鋅粉或鐵粉投料的摩爾比為1:8-13，優(yōu)選地，為1:9-11。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，其中，所述的C1-C4烷酸與式(II)化合物投料的比例(體積:質量，ml:mg)為10-20:1，優(yōu)選地為12-18:1。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，其中，式(II)化合物通過下列步驟制備：(1).將鄰氯硝基苯、巰基水楊酸在堿性條件下反應，得到2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸(即式(I)化合物)；(2).將步驟(1)所得2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸、二氯亞砜于有機溶劑中反應4-5h，加入N-[2-(2-羥乙氧基)乙基]哌嗪，堿性條件下反應得式(II)化合物；在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，其中，步驟(1)中，鄰氯硝基苯與巰基水楊酸投料的摩爾比為1:1。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，其中，步驟(1)在C1-C6有機醇溶劑存在的條件下進行，所述的C1-C6有機醇溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇組成的組，優(yōu)選地，為異丙醇。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，其中，步驟(1)所述的堿性條件，是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀存在的條件，優(yōu)選地，為氫氧化鈉、或氫氧化鉀存在的條件。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，其中，步驟(2)中2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸、二氯亞砜與N-[2-(2-羥乙氧基)乙基]哌嗪投料的摩爾比為1:1.5-3.0:1.0-1.5，優(yōu)選地，為1:1.5-2.5:1.0-1.2。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，其中，步驟(2)所述的有機溶劑選自二氯甲烷和氯仿組成的組，優(yōu)選地為二氯甲烷。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，其中，步驟(2)中在加入二氯亞砜后，在35-50℃的條件下反應。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，其中，步驟(2)中所述的堿性條件，是指甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或三乙胺等存在的條件下，優(yōu)選地，為三乙胺存在的條件。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，包括如下步驟：(1).將鄰氯硝基苯、巰基水楊酸在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在的條件下反應，反應完畢后，以鹽酸調節(jié)pH＜1，攪拌析晶，得到2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸(即式(I)化合物)；(2).在步驟(1)所得2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸的二氯甲烷溶液中滴加二氯亞砜，保溫35-50℃反應4-5h，濃縮，以二氯甲烷稀釋，加入N-[2-(2-羥乙氧基)乙基]哌嗪、三乙胺和二氯甲烷的混合液，降溫至0-10℃，反應3-4h，提取有機層、濃縮得式(II)化合物；(3).將步驟(2)所得式(II)化合物、甲酸升溫至80-90℃，加入鐵粉或鋅粉，保溫反應4-6h，濃縮除去甲酸，加入二氯甲烷和水，調節(jié)pH值至9.0左右，取有機層濃縮，得喹硫平；(4).將步驟(3)所得喹硫平與富馬酸在丙酮或甲醇溶劑中成鹽，得半富馬酸喹硫平成品，其中，喹硫平與富馬酸投料的摩爾比為1:0.5。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的制備工藝，其中，步驟(1)的反應是在異丙醇溶劑中進行。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的制備工藝，其中，步驟(1)在異丙醇溶劑中回流反應10-12h。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的制備工藝，其中，步驟(1)中，回流反應結束后，降溫至20-30℃，以鹽酸調節(jié)pH值＜1.0，攪拌析晶。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的制備工藝，其中，步驟(2)所述的2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸和二氯亞砜反應的反應溫度為40-45℃。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的制備工藝，其中，步驟(3)所述的反應溫度為85-90℃。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的制備工藝，其中，步驟(3)中，鋅粉或鐵粉為分批次加入，每批加入的量可以相同或不相同。本發(fā)明提供的一種半富馬酸喹硫平的合成工藝，其具有操作簡單、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點。與中國專利申請CN101891707A公開的以金屬鈦的烷氧基化合物Ti(OR)4為縮合劑的方法相比，收率明顯更高、成本更低，所得產(chǎn)品質量更優(yōu)。具體實施方式通過以下實施例對本發(fā)明做進一步說明，對于本領域的普通技術人員而言，下列實施例不構成對本發(fā)明保護范圍的限制。實施例1(1)將113g異丙醇和25ml水加入1號三口瓶中，攪拌下加入50g巰基水楊酸及51.1g鄰氯硝基苯，用氮氣置換，體系為渾濁液，再加入由32.43g氫氧化鈉和33.1g水配制的溶液和61g水；回流反應10-12h，TLC檢測巰基水楊酸反應完畢后降溫至20-30℃，用濃鹽酸調節(jié)PH＜1，攪拌析晶1h，抽濾，用水和甲苯分別洗滌2次，55℃減壓烘干得80.3g2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸(即式(I)化合物)，摩爾收率90％，純度98.5％。(2)將10.0g2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸，80g二氯甲烷加入2號三口瓶中，滴加8.3g二氯亞砜，保溫40℃反應4-5h，旋干，油狀物用50g二氯甲烷稀釋，將7.6gN-[2-(2-羥乙氧基)乙基]哌嗪，9.2g三乙胺，50.0g二氯甲烷加入3號三口瓶中攪拌降溫至0-5℃，向該體系滴加上述二氯甲烷稀釋液，保溫0-5℃反應3-4h分層，分別用10％碳酸鈉和水洗滌有機層，旋干得13.63g哌嗪縮合物(即式(II)化合物)，摩爾收率87％，純度98.6％。(3)將10g哌嗪縮合物(即式(II)化合物)，150ml甲酸升溫至85-90℃，加入12.94g鐵粉，保溫反應4-6h，TLC檢測原料反應完全后過濾抽干旋干甲酸，加入50g二氯甲烷和50g水，用碳酸氫鈉溶液調節(jié)pH至9，分層，水相每次用20g二氯甲烷萃取3次，合并有機層，旋干得8.2g喹硫平，摩爾收率92.0％，純度99.8％。(4)將8.0g喹硫平與1.2g富馬酸在20g甲醇中成鹽，烘干得8.47g半富馬酸喹硫平成品，摩爾收率92.0％，純度99.5％。IR(KBr)σmax(cm-1):611.3,645.9,689.3,718.5(C-S),1250,1351,1374(C-N),1438,1478,1578(C＝C),1642(C＝O),2900,2956，3037(C-H)，3460(N-H)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δH(ppm)：10.74(s,1H,NH)，7.63-7.65(d,1H,Ar-H)，7.45-7.50(t,2H,Ar-H),7.37-7.44(m,2H,Ar-H),7.30-7.33(t,1H,Ar-H),7.19-7.20(d,1H,Ar-H),7.08-7.12(t,1H,Ar-H)。實施例2(1)將226g異丙醇和50ml水加入500ml的1號三口瓶中，攪拌下加入100g巰基水楊酸及102.2g鄰氯硝基苯，用氮氣置換，體系為渾濁液，再加入由64.86g氫氧化鈉和66.2g水配制的溶液和122g水；回流反應10-12h，TLC檢測巰基水楊酸反應完畢后降溫至20-30℃，用濃鹽酸調節(jié)PH＜1，攪拌析晶1h，抽濾，用水和甲苯分別洗滌2次，55℃減壓烘干得162.4g2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸(即式(I)化合物)，摩爾收率91.0％，純度98.8％。(2)將40.0g2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸，320g二氯甲烷加入2號三口瓶中，滴加33.2g二氯亞砜，保溫40℃反應4-5h，旋干，油狀物用200g二氯甲烷稀釋，將30.4gN-[2-(2-羥乙氧基)乙基]哌嗪，36.8g三乙胺，200g二氯甲烷加入3號三口瓶中攪拌降溫至0-5℃，向該體系滴加上述二氯甲烷稀釋液，保溫0-5℃反應3-4h分層，分別用10％碳酸鈉和水洗滌有機層，旋干得56.11g哌嗪縮合物(即式(II)化合物)，摩爾收率89.5％，純度98.7％。(3)將40g哌嗪縮合物(即式(II)化合物)，650ml甲酸升溫至85-90℃，以二等份分批加入51.76g鐵粉，保溫反應4-6h，TLC檢測原料反應完全后過濾抽干旋干甲酸，加入200g二氯甲烷和200g水，用碳酸氫鈉溶液調節(jié)pH至9，分層，水相每次用80g二氯甲烷萃取3次，合并有機層，旋干得33.75g喹硫平，摩爾收率94.5％，純度99.7％。(4)將30g喹硫平與4.5g富馬酸在75g甲醇中成鹽，烘干得32.2g半富馬酸喹硫平成品，摩爾收率93.28％，純度99.45％。實施例3(1)將452g異丙醇和100ml水加入1000ml的1號三口瓶中，攪拌下加入200g巰基水楊酸及204.4g鄰氯硝基苯，用氮氣置換，體系為渾濁液，再加入由129.72g氫氧化鈉和132.4g水配制的溶液和244g水；回流反應10-12h，TLC檢測巰基水楊酸反應完畢后降溫至20-30℃，用濃鹽酸調節(jié)PH＜1，攪拌析晶1h，抽濾，用水和甲苯分別洗滌2次，55℃減壓烘干得332.8g2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸(即式(I)化合物)，摩爾收率90.5％，純度99.0％。(2)將160.0g2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸(即式(I)化合物)，1280g二氯甲烷加入2號三口瓶中，滴加132.8g二氯亞砜，保溫40℃反應4-5h，旋干，油狀物用800g二氯甲烷稀釋，將121.6gN-[2-(2-羥乙氧基)乙基]哌嗪，147.2g三乙胺，800g二氯甲烷加入3號三口瓶中攪拌降溫至0-5℃，向該體系滴加上述二氯甲烷稀釋液，保溫0-5℃反應3-4h分層，分別用10％碳酸鈉和水洗滌有機層，旋干得225.4g哌嗪縮合物(即式(II)化合物)，摩爾收率89.7％，純度98.81％。(3)將100.0g哌嗪縮合物(即式(II)化合物)，1400ml甲酸升溫至85-90℃，以三等份分批加入129.4g鐵粉，保溫反應4-6h，TLC檢測原料反應完全后過濾抽干旋干甲酸，加入500g二氯甲烷和500g水，用碳酸氫鈉溶液調節(jié)pH至9，分層，水相每次用200g二氯甲烷萃取3次，合并有機層，旋干得83.5g喹硫平，摩爾收率93.5％，純度99.76％。(4)將90g喹硫平與13.5g富馬酸在225g甲醇中成鹽，烘干得96.3g半富馬酸喹硫平成品，摩爾收率93.0％，純度99.54％。對比例1在哌嗪縮合物(即式II化合物)得到喹硫平一步，參照中國藥典2015年版二部，第1440頁：富馬酸喹硫平的質量標準，以純度、單雜為考察標準，將本發(fā)明提供的制備工藝與中國專利申請CN101891707A進行對比，如下表所示：CN101891707A本發(fā)明實施例1-3縮合劑Ti(OiPr)4Zn粉或Fe粉收率57％>90％純度98.0-98.5％>99.0％單雜<0.13％<0.04％結果表明，利用本發(fā)明提供的合成工藝制備喹硫平不僅收率高、成本低，且產(chǎn)品純度明顯更高、單雜更低。當前第1頁1 2 3