本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種利用微反應(yīng)裝置實(shí)現(xiàn)5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化的方法。

背景技術(shù)：

芳香伯胺與亞硝酸作用生產(chǎn)重氮化合物的反應(yīng)稱為重氮化反應(yīng)，重氮化反應(yīng)是很多有機(jī)反應(yīng)的中間過程。重氮化合物作為有機(jī)合成的重要試劑和中間體，在生物醫(yī)藥、顯色反應(yīng)、定量分析、材料表面改性和微電子工業(yè)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。重氮化反應(yīng)為放熱反應(yīng)，且反應(yīng)速度快；重氮鹽的化學(xué)性質(zhì)非常活潑，可發(fā)生多種反應(yīng)，因此重氮化反應(yīng)的重點(diǎn)在于實(shí)現(xiàn)溫度的精確控制。傳統(tǒng)工藝中，為了達(dá)到這個(gè)目的，通常使用過量較多的無機(jī)酸，并始終保持亞硝酸鈉微過量。

5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶的反應(yīng)為雜環(huán)類的重氮化反應(yīng)，在工業(yè)路線中需要對(duì)酸的用量，亞硝酸量及反應(yīng)溫度進(jìn)行精確控制。工業(yè)生產(chǎn)中難解決重氮化反應(yīng)溫度浮動(dòng)，易產(chǎn)生其他副反應(yīng)的問題,致使收率和純度較低。

微反應(yīng)器是一種借助于特殊微加工技術(shù)以固體基質(zhì)制造的可用于進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的三維結(jié)構(gòu)元件。微反應(yīng)器通常含有小的通道尺寸(當(dāng)量直徑小于要求在10μm-1000μm)和通道多樣性例如，鋸齒形，心形等，流體在這些通道中流動(dòng)，并要求在這些通道中發(fā)生所要求的反應(yīng)。這樣就導(dǎo)致了在微構(gòu)造的化學(xué)設(shè)備中具有非常大的表面積/體積比率，由此產(chǎn)生了巨大的傳質(zhì)傳熱效果，是常規(guī)反應(yīng)的千倍甚至是萬倍,這就避免了局部過熱，混合不勻等常規(guī)缺陷。G.WieBmeier等人在微反應(yīng)技術(shù)國(guó)際會(huì)議上描述了用于多相催化反應(yīng)的微通道反應(yīng)器。之后，大量文獻(xiàn)報(bào)道了微反應(yīng)器在氧化、取代、加成、聚合等方面的應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種利用微反應(yīng)裝置實(shí)現(xiàn)5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的易產(chǎn)生其他副反應(yīng)，收率和純度較低等問題。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種利用微反應(yīng)裝置實(shí)現(xiàn)5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化的方法，包括如下步驟：

(1)在0～20℃下，將硫酸水溶液、次磷酸水溶液和水混合后，得到均相溶液A；

(2)在-15～15℃下，將步驟(1)中制備得到的均相溶液A和硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺混合后，得到均相溶液B；

(3)在-15～15℃下，將亞硝酸鈉溶于水中，得到均相溶液C；

(4)將步驟(2)中制備得到的均相溶液B和步驟(3)中制備得到的均相溶液C同時(shí)分別泵入微反應(yīng)裝置中，經(jīng)預(yù)冷管道預(yù)冷后泵入微反應(yīng)裝置中的微混合器中，充分混合后泵入微反應(yīng)裝置中的微反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液經(jīng)過濾和萃取后，即得。

步驟(1)中，優(yōu)選反應(yīng)溫度為0～15℃。

步驟(1)中，硫酸水溶液的濃度不低于95wt％，次磷酸水溶液的濃度不低于40wt％；所得均相溶液A中，溶質(zhì)硫酸的濃度優(yōu)選為0.001～1mol/mL，溶質(zhì)次磷酸的濃度優(yōu)選為0.001～1mol/mL。

步驟(2)中，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-5～5℃。

步驟(2)中，均相溶液B中，溶質(zhì)硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺的濃度為0.0001～0.1mol/mL，優(yōu)選為0.0003～0.03mol/mL。

步驟(3)中，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-5～5℃。

步驟(3)中，均相溶液C中，溶質(zhì)亞硝酸鈉的濃度為0.001～1mol/mL，優(yōu)選為0.001～0.1mol/mL。

硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺、硫酸水溶液中溶質(zhì)硫酸、次磷酸水溶液中溶質(zhì)次磷酸和亞硝酸鈉的摩爾比為1：2～7：3～9：0.5～4。

步驟(4)中，步驟(2)中制備得到的均相溶液B在微反應(yīng)裝置中的流速為0.05～3ml/min，步驟(3)中制備得到的均相溶液C在微反應(yīng)裝置中的流速為0.05～3ml/min。

步驟(4)中，預(yù)冷管道中，預(yù)冷溫度為-20～15℃，優(yōu)選-10℃～10℃；微反應(yīng)器中，反應(yīng)溫度為-15～15℃，優(yōu)選5～5℃，停留時(shí)間為1～50min，優(yōu)選8～24min。

步驟(4)中，所述的過濾的方法為：向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉水溶液，5～40℃下充分混合，直至混合體系的pH為10～14后(優(yōu)選pH＝13)，過濾，取濾液。

其中，氫氧化鈉水溶液的濃度為5～50wt％，優(yōu)選濃度為12mol/L。

其中，硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺和氫氧化鈉的摩爾比為1：2。

步驟(4)中，所述的萃取的方法為：以甲苯與乙酸乙酯為萃取劑(優(yōu)選甲苯)，用萃取劑洗滌過濾所得固體，洗滌液和過濾過濾所得濾液混合后進(jìn)行萃取，取上層有機(jī)相，即得。

其中，所述的微反應(yīng)裝置包括通過連接管相連的微混合器和微反應(yīng)器；其中，微混合器的進(jìn)料口連接有兩個(gè)預(yù)冷管道，預(yù)冷管道的進(jìn)料口分別連接有一個(gè)物料進(jìn)口。

其中，

預(yù)冷管道的內(nèi)徑為0.1～5mm，體積為0.1～2mL；

微反應(yīng)器中，反應(yīng)管道內(nèi)徑為0.1～5mm，體積為2～50mL。

其中，微混合器優(yōu)選T型混合閥門，微反應(yīng)器優(yōu)選型號(hào)為vapourtac R，購(gòu)于德祥國(guó)際科技公司。

本發(fā)明的反應(yīng)式如下：

有益效果：

本反應(yīng)利用微流場(chǎng)技術(shù)精確控制反應(yīng)溫度，整個(gè)工藝反應(yīng)時(shí)間短，毒性和污染小，副反應(yīng)小，選擇性比常規(guī)工藝好，5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶產(chǎn)率可達(dá)65％以上。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢(shì)：、

1、微反應(yīng)裝置具有比表面積大、傳遞速率高、接觸時(shí)間短、副產(chǎn)物少、傳熱傳質(zhì)能力強(qiáng)、安全性高、操作性好和可以直接快速直接放大等優(yōu)勢(shì)。微反應(yīng)裝置系統(tǒng)是呈模塊結(jié)構(gòu)的并行系統(tǒng)，具有便攜性好特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)在產(chǎn)品使用地分散建設(shè)并就地生產(chǎn)、供貨,真正實(shí)現(xiàn)將化工廠便攜化，并可根據(jù)市場(chǎng)情況增減通道數(shù)和更換模塊來調(diào)節(jié)生產(chǎn)，具有很高的操作彈性。

2、本發(fā)明在微反應(yīng)裝置上實(shí)現(xiàn)了5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化，具有工藝簡(jiǎn)單、可連續(xù)生產(chǎn)、反應(yīng)體積小、時(shí)間短，對(duì)設(shè)備腐蝕較小和較高的操作安全性以及較高的選擇性等優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，本發(fā)明利用微通道反應(yīng)器的高效熱傳質(zhì)能力以及易于直接放大的特征，轉(zhuǎn)化率高，為75％以上，產(chǎn)品質(zhì)量好、能耗低，是一種綠色環(huán)保高效的合成5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶的方法，適于工業(yè)化應(yīng)用。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所用微反應(yīng)裝置的結(jié)構(gòu)示意圖。

具體實(shí)施方式

根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。

下述實(shí)施例中，所用微反應(yīng)裝置的結(jié)構(gòu)見圖1；其中，微混合器為T型混合閥門，微通道反應(yīng)器型號(hào)為vapourtac R系列，購(gòu)于德祥國(guó)際科技公司。

下述實(shí)施例中，所用濃硫酸均為98wt％的硫酸水溶液，所用次磷酸均為40wt％的次磷酸水溶液。

實(shí)施例1：

微通道反應(yīng)裝置中，連接管直徑均為2.1mm，進(jìn)液管長(zhǎng)度為15cm，T型閥門與微通道反應(yīng)器之間的連接管長(zhǎng)度為25cm，微反應(yīng)器與出口之間的連接管長(zhǎng)度為20cm。

取3.84ml濃硫酸，5.6ml次磷酸溶于30mL蒸餾水中，溫度控制在5℃。取4.77g硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺，溶于上述溶液中，并定容為50ml，溫度控制在0℃。取2.484g亞硝酸鈉，溶于20ml水中，并定容為25ml，溫度控制在0℃。將上述兩種定容后的溶液先預(yù)冷為0℃后，同時(shí)泵入，通過T型混合閥進(jìn)入微通道反應(yīng)器，反應(yīng)器體積為10mL,內(nèi)徑為1mm,二者流速分別為0.3mL/min、0.15mL/min，反應(yīng)溫度0℃。接出11min反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到燒瓶中，加入一定量的12mol/L氫氧化鈉溶液直至pH＝13，控制溫度為25℃以下。加入甲苯萃取，取上層液，取萃取液進(jìn)液相，算得產(chǎn)率為68％。

實(shí)施例2：

微通道反應(yīng)裝置中，連接管直徑均為2.1mm，進(jìn)液管長(zhǎng)度為15cm，T型閥門與微通道反應(yīng)器之間的連接管長(zhǎng)度為25cm，微反應(yīng)器與出口之間的連接管長(zhǎng)度為20cm。

取3.84ml濃硫酸，5.6ml次磷酸溶于30mL蒸餾水中，溫度控制在5℃。取4.77g硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺，溶于上述溶液中，并定容為50ml，溫度控制在0℃。取2.484g亞硝酸鈉，溶于20ml水中，并定容為25ml，溫度控制在0℃。將上述兩種定容后的溶液先預(yù)冷為0℃后，同時(shí)泵入，通過T型混合閥進(jìn)入微通道反應(yīng)器，反應(yīng)器體積為10mL,內(nèi)徑為1mm,二者流速分別為0.2mL/min、0.1mL/min，反應(yīng)溫度0℃。接出17min反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到燒瓶中，加入一定量的12mol/L氫氧化鈉溶液直至pH＝13，控制溫度為25℃以下。加入甲苯萃取，取上層液，取萃取液進(jìn)液相，算得產(chǎn)率為71％。

實(shí)施例3：

微通道反應(yīng)裝置中，連接管直徑均為2.1mm，進(jìn)液管長(zhǎng)度為15cm，T型閥門與微通道反應(yīng)器之間的連接管長(zhǎng)度為25cm，微反應(yīng)器與出口之間的連接管長(zhǎng)度為20cm。

取3.84ml濃硫酸，5.6ml次磷酸溶于30mL蒸餾水中，溫度控制在5℃。取4.77g硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺，溶于上述溶液中，并定容為50ml，溫度控制在0℃。取2.484g亞硝酸鈉，溶于20ml水中，并定容為25ml，溫度控制在0℃。將上述兩種定容后的溶液先預(yù)冷為0℃后，同時(shí)泵入，通過T型混合閥進(jìn)入微通道反應(yīng)器，反應(yīng)器體積為10mL,內(nèi)徑為1mm,二者流速分別為0.15mL/min、0.075mL/min，反應(yīng)溫度0℃。接出22min反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到燒瓶中，加入一定量的12mol/L氫氧化鈉溶液直至pH＝13，控制溫度為25℃以下。加入甲苯萃取，取上層液，取萃取液進(jìn)液相，算得產(chǎn)率為75％。

實(shí)施例4：

微通道反應(yīng)裝置中，連接管直徑均為2.1mm，進(jìn)液管長(zhǎng)度為15cm，T型閥門與微通道反應(yīng)器之間的連接管長(zhǎng)度為25cm，微反應(yīng)器與出口之間的連接管長(zhǎng)度為20cm。

取3.84ml濃硫酸，5.6ml次磷酸溶于30mL蒸餾水中，溫度控制在5℃。取4.77g硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺，溶于上述溶液中，并定容為50ml，溫度控制在0℃。取2.484g亞硝酸鈉，溶于20ml水中，并定容為25ml，溫度控制在0℃。將上述兩種定容后的溶液先預(yù)冷為-10℃后，同時(shí)泵入，通過T型混合閥進(jìn)入微通道反應(yīng)器，反應(yīng)器體積為10mL,內(nèi)徑為1mm,二者流速分別為0.3mL/min、0.15mL/min，反應(yīng)溫度-10℃。接出22min反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到燒瓶中，加入一定量的12mol/L氫氧化鈉溶液直至pH＝13，控制溫度為25℃以下。加入甲苯萃取，取上層液，取萃取液進(jìn)液相，算得產(chǎn)率為65％。

實(shí)施例5：

微通道反應(yīng)裝置中，連接管直徑均為2.1mm，進(jìn)液管長(zhǎng)度為15cm，T型閥門與微通道反應(yīng)器之間的連接管長(zhǎng)度為25cm，微反應(yīng)器與出口之間的連接管長(zhǎng)度為20cm。

取3.84ml濃硫酸，5.6ml次磷酸溶于30mL蒸餾水中，溫度控制在5℃。取4.77g硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺，溶于上述溶液中，并定容為50ml，溫度控制在10℃。取2.484g亞硝酸鈉，溶于20ml水中，并定容為25ml，溫度控制在10℃。將上述兩種定容后的溶液先預(yù)冷為10℃后，同時(shí)泵入，通過T型混合閥進(jìn)入微通道反應(yīng)器，反應(yīng)器體積為10mL,內(nèi)徑為1mm,二者流速分別為0.3mL/min、0.15mL/min，反應(yīng)溫度10℃。接出22min反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到燒瓶中，加入一定量的12mol/L氫氧化鈉溶液直至pH＝13，控制溫度為25℃以下。加入甲苯萃取，取上層液，取萃取液進(jìn)液相，算得產(chǎn)率為66％。

實(shí)施例6：

微通道反應(yīng)裝置中，連接管直徑均為2.1mm，進(jìn)液管長(zhǎng)度為15cm，T型閥門與微通道反應(yīng)器之間的連接管長(zhǎng)度為25cm，微反應(yīng)器與出口之間的連接管長(zhǎng)度為20cm。

取3.84ml濃硫酸，5.6ml次磷酸溶于30mL蒸餾水中，溫度控制在5℃。取4.77g硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺，溶于上述溶液中，并定容為50ml，溫度控制在0℃。取2.484g亞硝酸鈉，溶于20ml水中，并定容為25ml，溫度控制在0℃。將上述兩種定容后的溶液先預(yù)冷為0℃后，同時(shí)泵入，通過T型混合閥進(jìn)入微通道反應(yīng)器，反應(yīng)器體積為10mL,內(nèi)徑為1mm,二者流速分別為0.15mL/min、0.075mL/min，反應(yīng)溫度0℃。接出11min反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到燒瓶中，加入一定量的12mol/L氫氧化鈉溶液直至pH＝13，控制溫度為25℃以下。加入乙酸乙酯萃取，取上層液，取萃取液進(jìn)液相，算得產(chǎn)率為68％。