相互參照相關(guān)事情
本申請要求2008年10月10日提交的美國專利臨時申請(61/104,672)題為“治療酒精使用障礙,疼痛和其他疾病的藥物組合與方法”的優(yōu)先權(quán)。該文將作為本發(fā)明的一部分以引用方式全文插入本文。
隸屬聯(lián)邦政府資助研究和開發(fā)的發(fā)明權(quán)利的說明
本發(fā)明的一部分是由美國政府項目R44AA014843資助的。美國政府可能擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及到特異性結(jié)合或拮抗蛋白激酶C的埃普西隆同工酶(PKCε)的化合物和含有這些化合物的藥物組合物,以及它們的在疾病治療上的用途。
發(fā)明背景
酒精濫用和酗酒在世界各地都是重要的公眾健康問題。僅在美國,酒精使用障礙影響約1400萬人。造成的損失包括:工資損失,法律費用,以及相關(guān)的傷害,以及對肝臟,心臟,腫瘤,或傳染病的救治的醫(yī)療費用,每年約1840億美元。治療通常包括藥物干預(yù)管理戒毒,以及以康復(fù)和減少酒精使用等有關(guān)問題的心理治療。盡管這些方法有效的減少了酒精濫用,但估計40-70%的患者在治療后一年內(nèi)恢復(fù)酗酒(癮雜志(1996)91:1773-1796)。在神經(jīng)科學(xué)前沿,目前有很大興趣去發(fā)展藥品以遏制酒精渴求并提供更有效的治療。迄今為止,只有3種藥物在美國被批準(zhǔn)用于治療酒精使用障礙:二硫龍,納曲酮和阿坎酸。(1)二硫龍是一個醛脫氫酶的不可逆的抑制劑,用于減輕病人對酒精的渴望;因為食用酒精時,乙醛水平增加,導(dǎo)致惡心,低血壓及臉紅。(2)二硫龍對有自主性很強的患者有短期治療作用;但沒有證據(jù)表明長期治療有效;且當(dāng)其與酒精一起使用時,對重要器官:肝臟,心臟及神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用。(3)納曲酮是一種非選擇性的阿片受體拮抗劑,降低酒精帶來的快感和增強作用,特別是與心理治療相結(jié)合時可減少復(fù)發(fā)飲酒。雖然大多數(shù)研究表明它是有益的(癮雜志,2001,96:1565-1573及其參考),但有些認為研究者認為它沒有什么作用(北英國醫(yī)學(xué)雜志,2001,345:1734-1739及其參考)。它的臨床應(yīng)用價值有限,因為它在相當(dāng)數(shù)量的患者身上可能會導(dǎo)致疲勞,鎮(zhèn)靜,惡心,以及腹部疼痛;且其有利影響隨著時間的推移趨于減弱,效果不好。(4)阿坎酸可以減少飲酒次數(shù)并可維 持禁酒狀態(tài)(美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥學(xué)雜志,2004,61:2272-2279及其參考)。盡管它可能主要抑制NMDA和mGluR5的受體,但其作用機制還不是非常清楚。雖然一般耐受性良好,它還是會導(dǎo)致多達20%的患者腹瀉,還可能引起皮疹,頭暈,以及性欲減退。納曲酮和阿坎酸服從性普遍偏低,大約只有完成了兩種藥物治療的病人的一半。顯然,有必要發(fā)展更有效的化合物;一些新的問題也正在研究,包括5HT3受體拮抗劑-昂丹司瓊和抗驚厥的藥物-托吡酯(美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥學(xué)雜志,2004,61:2380-2388及其參考)。
對缺少PKCε表達或活性的小鼠的研究,以及使用PKCε肽酶抑制劑治療的動物的研究所積累的大量臨床前數(shù)據(jù)證明,PKCε抑制劑可治療酒精濫用和酗酒(霍奇等,國家神經(jīng)科學(xué)雜志,1999,2,997-1002)。對缺失PKCε的小鼠的研究顯示PKCε調(diào)節(jié)酒精的消耗,依賴和獎勵。通過四環(huán)素調(diào)控基因表達導(dǎo)致的神經(jīng)PKCε的恢復(fù)提升了野生型小鼠酒精攝入量。這表明缺失PKCε小鼠的酒精消費量減少是由于成年神經(jīng)元中的PKCε的損失(財?shù)?,神?jīng)科學(xué)雜志(2002)22:9905-9911)。缺失PKCε的小鼠還顯示減少自我酒精消耗和酒精停飲后降低飲酒復(fù)發(fā)(奧利夫等,歐洲神經(jīng)科學(xué)雜志,2000,12,4131-4140)。這些發(fā)現(xiàn)都與降低的酒精突然戒斷后的癲癇發(fā)作(奧利夫等,神經(jīng)科學(xué),2001,103,171-179)和酒精注射后顯著地降低核多巴胺釋放(奧利夫等,歐洲神經(jīng)科學(xué)雜志,2000,12,4131-4140)有關(guān)。這些結(jié)果表明,PKCε的抑制作用可以降低酒精所帶來的獎勵和加強作用,以及降低酒精突然戒斷后的負面影響。
其它研究為PKCε抑制劑用于減少與酒精相關(guān)的多發(fā)性神經(jīng)病變引起的疼痛以及炎癥和神經(jīng)性疼痛的治療提供了一個強有力的證據(jù)。另一項研究(迪娜等,神經(jīng)科學(xué)雜志,2000,20,8614-8619)分析了PKCε在酒精引起疼痛的痛覺過敏大鼠模型的作用,并發(fā)現(xiàn)非選擇性PKC抑制劑和PKCε的選擇性抑制劑,εV1-2在皮下注射的疼痛試驗中敏銳地抑制痛覺過敏。還有一項研究(阿利等,神經(jīng)科學(xué)雜志,2000,20,4680-4685)識別了慢性發(fā)炎疼痛中PKCε的介導(dǎo)機制。在這種情況下,幾個蛋白激酶C同工酶的非選擇性抑制劑和PKCε的選擇性抑制劑在角叉菜膠致痛大鼠后爪的反應(yīng)測試中拮抗延長痛反應(yīng)。
此外,有證據(jù)表明PKCε的抑制劑可用于治療焦慮癥。焦慮癥通常與酗酒和過量飲酒有關(guān)。其他研究(霍奇等,國家神經(jīng)科學(xué)雜志,1999,2,997-1002;霍奇等,臨床調(diào)查雜志,2002,110,1003-1010)在無PKCε表達或活性的小鼠身上審查GABAA受體功能時發(fā)現(xiàn)這些老鼠對巴比妥類藥物,苯二氮卓,乙醇和神經(jīng)甾的急性催眠作用超敏感。
從臨床前研究和病人腫瘤的分析而得到大量的證據(jù)表明,PKCε也是一個轉(zhuǎn)化的致癌基因,并在腫瘤細胞的增殖,運動,侵襲和抗藥性上發(fā)揮關(guān)鍵作用(戈林和潘,分子腫瘤,2009,8,9)。在體外過度表達的PKCε已經(jīng)被證明增加成纖維細胞和上皮細胞的增殖,運動,和侵襲。此外,移植和轉(zhuǎn)基因動物模型已清楚表明,PKCε的過度表達是致癌的并導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性疾病。人們發(fā)現(xiàn)在腫瘤衍生的細胞株和不同器官的腫瘤病理標(biāo)本有PKCε的過度表達。PKCε的激活造成對細胞凋亡蛋白抑制劑(IAPs) 和MDR1(多藥耐藥蛋白抑制劑)的上調(diào)或激活,并導(dǎo)致細胞抗凋亡和化療耐藥(布吉尼翁等,生物化學(xué)雜志,2009,284,26533-26546)。因此,PKCε抑制劑可能在治療多種癌癥,包括乳腺癌,頭頸部癌,前列腺癌和肺癌有治療性。它可以單獨使用或者與標(biāo)準(zhǔn)的癌癥治療藥物組合使用。
在另一項對2型糖尿病的研究中(施米茨-佩弗等,細胞代謝,2007,6,320-328)發(fā)現(xiàn)了PKCε在β細胞功能障礙中的作用。刪除PKCε可增強胰島素的分泌,防止了脂肪喂養(yǎng)小鼠的血糖耐受性。重要的是,PKCε的抑制肽可增加可用胰島素的量和改善糖尿病小鼠的血糖耐受性。在另一項研究中(塞繆爾等,臨床調(diào)查雜志,2007,117,739-745),PKCε,而不是其它PKC亞型,在高脂肪喂養(yǎng)的大鼠身上被激活,因而導(dǎo)致脂肪肝和肝胰島素受阻。用反義寡核苷酸來去除PKCε的表達可以保護由于喂養(yǎng)脂肪而導(dǎo)致的肝胰島素受阻的大鼠。因此,本發(fā)明中的PKCε拮抗劑對治療人類2型或1型糖尿病是有益的。
在另一項研究中(凱澤等,生物化學(xué)與生物物理學(xué)檔案,2009,482,104-11),使用反義寡核苷酸去除PKCε基因的小鼠而產(chǎn)生的乙醇誘導(dǎo)性和非酒精性脂肪肝動物疾病模型實驗結(jié)果顯示,PKCε的過度表達是導(dǎo)致小鼠脂肪肝的原因。這些數(shù)據(jù)表明,PKCε的活化誘導(dǎo)胰島素受阻,從而加劇了肝臟脂質(zhì)的積累。因此,使用本發(fā)明的抑制劑抑制PKCε可以預(yù)防和/或治療肝臟疾病。
另有證據(jù)表明PKCε是控制炎癥和免疫介導(dǎo)性疾病的一個靶位(阿克索伊等,國際生物化學(xué)與細胞生物學(xué)雜志,2004,36,183-188)??刂芇KCε的激酶活性可能代表一種有效策略來預(yù)防或治療某些微生物引起的炎癥性疾病。此外,在小鼠心臟移植模型中,拮抗PKCε抑制慢性炎癥(小柳等,分子與細胞心臟雜志,2007,43,517-522)。本發(fā)明的PKCε拮抗劑因此可用于對如微生物感染和器官移植有關(guān)的各種炎癥性疾病的臨床預(yù)防和治療。
上述研究對發(fā)展PKCε拮抗劑用來治療上述疾病或失調(diào)或狀況提供了有力的證據(jù)??紤]到成千上萬人可以得到這種藥物的幫助,以及這些疾病治療的高昂費用,如果可開發(fā)一個有效的PKCε抑制劑對社會的貢獻將是巨大的。
PKC是一個絲氨酸激酶家族。它在細胞生長,分化,離子通道和受體調(diào)節(jié),基因表達,腫瘤細胞促進和凋亡起重要作用。哺乳動物PKC系列包括至少9個基因,可分為3類:常規(guī)(α,β,γ),新型(δ,ε,η/L,θ),和非典型(ζ,ι/λ)PKC異構(gòu)體。PKC抑制劑已被視為極有吸引力的治療藥物。相對選擇性的PKCβ抑制劑,LY333531,正在進行治療糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變的臨床研究;以及PKC抑制劑的使用已被廣泛用于從牛皮癬到癌癥的臨床治療(專家藥物調(diào)查意見(2001年)10:2117-2140及其參考)。由于PKC同工酶選擇性藥物的缺乏,單獨PKC同工酶的具體作用的研究已經(jīng)受到阻礙;目前缺乏有選擇性的小分子PKCε抑制劑及發(fā)現(xiàn)選擇性藥物的方法上的限制(生化雜志(2003)371:199-204及其參考)。
總之,對可作為PKC的埃普西隆同工酶選擇性抑制劑的化合物有強烈的需求。
發(fā)明概述
一方面,本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(Ia)或(Ic)的化合物,或其制藥上可接受的鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物:
其中X和Y各自選擇是CR1R5,NR1,O或S;且X和Y中至少一個是CR1R5或NR1;
Z1和Z2各自選擇是CHR2,NR2,O,或S;
Z3是CR6或N;
A1,A2,A3,和A4各自選擇是CR3或N;
每個R1,R2,R3,R4,和R5各自獨立是氫原子,鹵素,酰基,取代酰基,烷氧基羰基,取代烷氧基羰基,芳氧基羰基,取代芳氧基羰基,-CONR7R8,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,雜芳烷基,取代雜芳烷基,雜烷基或取代雜烷基;
R7和R8各自獨立選自于氫原子,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,取代芳烷基,雜芳烷基,取代雜芳烷基,雜烷基或取代雜烷基;又或者當(dāng)R5和R6都不是氫時,R7和R8與其連接的氮原子一起形成一個4元,5元,6元,或7元的雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán);
以上所述的前提是:
(a)至少Z1和Z2中的一個是CHR2或NR2;
(b)至少A1,A2,A3,和A4中的一個是CR3;
(c)至少R1,R2,R3和R5中的一個不是氫;
(d)當(dāng)R1和R5各自獨立選自于氫,芳基,或取代芳基;和R2是氫,芳烷基,取代芳烷基;時,則R3不是芳基,取代芳基,雜芳基,或取代雜芳基;
(e)當(dāng)R3是–C(O)NR5R6時;R2是氫或取代芳烷基;以及至少R1和R5中一個不是鹵素,?;?,取代?;?,烷氧基羰基,取代烷氧基羰基,烷基,或取代烷基;
(f)當(dāng)R3是–C(O)NR5R6;R5是氫;R6是取代烷基,芳烷基,取代芳烷基,雜芳基,雜烷基,或取代芳基;和R2是氫或取代芳烷基;時,則至少一個R1不是鹵素,?;〈;檠趸驶?,取代烷氧基羰基,烷基,或取代烷基。
另一方面,本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物,或其制藥上可接受的鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物:
其中A是N或CH;
B是一個含有環(huán)烷基,取代環(huán)烷基,環(huán)雜烷基,取代環(huán)雜烷基,芳基,取代芳基,雜芳基,或取代雜芳基的5,6,或7元環(huán);
D是NR4,S或O;
R1,R2,R3,和R4各自獨立是氫原子,鹵素,?;〈;?,烷氧基羰基,取代烷氧基羰基,芳氧基羰基,取代芳氧基羰基,-CONR5R6,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,雜芳烷基,取代雜芳烷基,雜烷基或取代雜烷基;
R4和R5各自獨立選自于氫原子,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,取代芳烷基,雜芳烷基,取代雜芳烷基,雜烷基或取代雜烷基;又或者當(dāng)R4和R5都不是氫時,R4和R5與其連接的氮原子一起形成一個4,5,6,或7元的雜烷環(huán);和
X是–CH2-,–CH2-O-,–CH2-S-,-O-或-S-。
在另一個方面,本發(fā)明提供了包括一個或多個符合結(jié)構(gòu)式(Ia),(Ic),(Ii)或(II)的化合物,或其鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物,以及一個藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
在另一個方面,本發(fā)明提供了治療與PKCε非正?;钚韵嚓P(guān)的疾病或狀況的方法;其中包括如何使用一個或多個符合結(jié)構(gòu)式(Ia),(Ic),(Ii),或(II)的化合物,或其鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物,的有效治療量對病人給藥。
附圖簡介
圖1.動力學(xué)分析表明本發(fā)明中的一個化合物(#481)能夠與ATP非競爭地抑制PKCε。(A)不同化合物濃度以及載體的初始速度(Vi)相對ATP濃度作圖。(B)Lineweaver-Burk雙倒數(shù)圖顯示4中情況下Vmax的差異,而km則無。
圖2.本發(fā)明中的一個化合物(#901)在C57BL/6J小鼠的DID模型(4小時黑暗下飲酒)中明顯降低的酒精(20%乙醇)口服攝入量(F(3,66)=29.65,p<0.0001,單向方差分析重復(fù)測量,然后鄧尼特事后測試)。這些數(shù)據(jù)用相對于對照組的平均值來顯示(±SEM.*p<0.05,***p<0.001)。
具體實施方式
目前還沒有任何研究報告顯示有已知的既對PKCε有選擇性結(jié)合的,也對ATP非競爭的任何一個PKCε激酶有機小分子抑制劑。蛋白質(zhì)激酶的“變構(gòu)抑制劑”一般指的是一種蛋白激酶抑制劑在蛋白質(zhì)的變構(gòu)位點結(jié)合(即,一個不同于蛋白活性位點或ATP結(jié)合位點的位點),并因此與ATP非競爭地抑制蛋白活性。變構(gòu)抑制劑是一種新興有機小分子治療藥物。它也許能夠為病人提供比傳統(tǒng)的有機小分子療法更好的效果。本發(fā)明涉及新發(fā)現(xiàn)的有機小分子,其可以作為與ATP非競爭的而且有選擇的PKCε抑制劑。與ATP的非競爭性的PKCε抑制劑會有許多優(yōu)點。這源于變構(gòu)抑制劑有 極高的選擇性以及對疾病中介目標(biāo)蛋白質(zhì)有更強的調(diào)節(jié)控制。變構(gòu)抑制劑通常的結(jié)合位點不同于蛋白質(zhì)的活性位點,導(dǎo)致的構(gòu)象變化從而可能極大地影響蛋白質(zhì)的功能。
首先,這些抑制劑將不會與ATP競爭。一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,如PKCε,催化磷酸鹽集團的轉(zhuǎn)移從一個分子的ATP到一個蛋白質(zhì)的一個絲氨酸/蘇氨酸殘基位置。在迄今已知的激酶抑制劑通常與ATP或激酶底物,或兩者同時,進行競爭。由于細胞中的ATP濃度通常非常高(毫摩爾),與ATP競爭的化合物可能會出現(xiàn)療效和作用時間減少的現(xiàn)象。這因為很難達到這種化合物在細胞內(nèi)的所需濃度,從而可以延長時間使其在結(jié)合位點取代ATP,而達到有效治療效果。變構(gòu)抑制劑不須與內(nèi)源性配體競爭,如ATP或底物。因此,即使是一種內(nèi)源性配體對同一個目標(biāo)在同一時間另一位點結(jié)合,變構(gòu)抑制劑也可以發(fā)揮其影響力。變構(gòu)抑制劑可能會減少破壞性的情形下仍舊影響生物系統(tǒng)的運作。由于他們在不同的位點連結(jié),有可能結(jié)合變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和正位作用藥物以達到更好的治療用途。在治療研究中,以可逆的方式抑制蛋白激酶以及不與ATP或蛋白底物競爭的化合物總是受到追捧。由于正位作用調(diào)制劑要與自然配體競爭,它們需要更高的劑量,從而提高安全隱患。相反,變構(gòu)調(diào)節(jié)劑不與自然配體競爭,從而可以在更低,更安全的劑量達到治療效果。
使用本發(fā)明中的化合物,或其鹽,前體藥物或軟藥,或軟藥的鹽,溶劑化物或水合物,或生理功能衍生物;或者一種含有本發(fā)明中的化合物,或其鹽,前體藥物或軟藥,或軟藥的鹽,溶劑化物或水合物,或生理功能衍生物,以及一個或多個藥學(xué)上可接受的車輛,的藥物組合,以治療有效劑量對患者(最好是人)給藥。患者所患的疾病,障礙(失調(diào)),癥狀或狀況包括:急性疼痛,慢性疼痛,炎癥性疼痛,神經(jīng)性疼痛,糖尿病神經(jīng)病變,酒精性多發(fā)性神經(jīng)病,癌癥或化療引起的疼痛,廣義疼痛障礙,持續(xù)性痛,持續(xù)疼痛,術(shù)后疼痛,化學(xué)致痛,藥物性疼痛,偏頭痛,焦慮,肌肉痙攣,痙攣發(fā)作,酒精濫用和酗酒有關(guān)的疾病,失眠,以及與酒精引起的痛覺過敏,1型和2型糖尿病,糖尿病并發(fā)癥,脂肪肝或肝硬化,雙相情感障礙,躁狂,癲癇引起的疼痛,睡眠障礙,燒傷,創(chuàng)傷后應(yīng)激癥,心臟疾病,吸煙,炎癥和免疫介導(dǎo)性疾病(包括微生物感染和器官移植),失眠,術(shù)后疼痛,癌癥(包括乳腺癌,頭頸部,前列腺癌和肺癌),適應(yīng)不良的物質(zhì)使用,物質(zhì)依賴,使用或濫用酒精,使用或濫用物質(zhì),使用或濫用藥物,與藥物有關(guān)的疼痛,以及以上組合。
本發(fā)明中的化合物能夠在小于大約1微摩爾濃度情況下抑制PKCε并且與ATP和蛋白底物非競爭性的可逆結(jié)合。這表明它在酶的變構(gòu)部位結(jié)合。相對于其它蛋白激酶,包括PKC蛋白家族中的其它同工酶(也包括與PKCε高度相似的PKCθ),本發(fā)明中的化合物顯示了對PKCε的高選擇性。這種特異性可能是因為在一個PKCε特有的變構(gòu)位點結(jié)合。
術(shù)語定義
除非另有說明,在權(quán)利要求和規(guī)范中使用的術(shù)語定義如下。
術(shù)語“本發(fā)明中的一個化合物”,“本發(fā)明中的這個化合物”,“本發(fā)明中的化合物”或“展示的化合物”是指一個或多個結(jié)構(gòu)包含在本發(fā)明所披露的結(jié)構(gòu)式和/或任何由其衍生的子結(jié)構(gòu)式者中的化合物,也包括那些特意單獨披露的化合物。本發(fā)明中的化合物也許包含一個或多個手性中心和/或雙鍵,以及因此存在的立體異構(gòu)體,如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體),外消旋混合物,對映體或非對映(異構(gòu))體。因此,這里描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋本發(fā)明的化合物的所有可能的對映體和立體異構(gòu)體,包括立體異構(gòu)體的純粹形式(如幾何純,光學(xué)純或非對映異構(gòu)體純)以及對映體的立體異構(gòu)體混合物。本發(fā)明的化合物也可能有幾個互變異構(gòu)形式。因此,本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋所有可能的互變異構(gòu)形式?;衔镞€包括有同位素標(biāo)記的化合物。其中一個或多個原子的質(zhì)量與在自然界中發(fā)現(xiàn)的傳統(tǒng)的原子質(zhì)量不同。對可能被納入到化合物的同位素例子包括但不限于:2H,3H,13C,14C,15N,17O,18O等?;衔锟赡艽嬖谟谖慈軇┗腿軇┗男问?,包括水合物和N-氧化物。一般來說,化合物的鹽,水合物,溶劑化物和N-氧化物的形式,都是包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可能存在多個結(jié)晶形式或無定形的形式。一般來說,所有化合物的物理形式在所設(shè)想的用途上是等價的。因此都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
術(shù)語“生理功能衍生物”是指本發(fā)明化合物的任何可生理容忍的衍生物。舉例來說,一個酯或前體藥物,在給哺乳動物(例如,人)給藥時,直接或間接的轉(zhuǎn)變成一個具有結(jié)構(gòu)式(Ia),(Ic),(Ii),(II)的化合物或其活性代謝產(chǎn)物。生理功能衍生物包括本發(fā)明中的化合物的前體藥物。前體藥物的例子在參考“岡田等,化學(xué)藥品公告1994年,42,57-61”中有詳細說明。這樣的前體藥物可在體內(nèi)代謝成本發(fā)明中的化合物。這些前體藥物本身可能有活性,也可能沒有。
“烷基”在本文中單獨使用或用做取代基的一部分,特指一條中間含有0條或1至多個飽和或不飽和鍵的,直鏈的,支鏈的或者單鍵環(huán)的自由基。這些自由基可以通過從下列基團中碳原子上移走一個氫原子而得到:單鍵烷基,烯基或炔基。代表性的烷基基團包括但不限于甲基;乙基,例如乙烷基,乙烯基,和乙炔基;丙基,例如丙烷-1-基,丙烷-2-基,環(huán)丙烷-1-基,1-丙烯-2-基,1-丙烯-2-基,2-丙烯-1-基(烯丙基),1-環(huán)丙烯-1-基,1-環(huán)丙烯-2-基,2-環(huán)丙烯-1-基,1-丙炔-1-基,2-丙炔-1-基等;丁基,例如丁烷-1-基,丁烷-2-基,2-甲基丙烷-1-基,2-甲基丙烷-2-基,環(huán)丁烷-1-基,1-丁烯-1-基,1-丁烯-2-基,2-甲基-1-丙烯-1-基,2-丁烯-1-基,2-丁烯-2-基,1,3-二丁烯-1-基,1,3-二丁烯-2-基,1-環(huán)丁烯-1-基,1-環(huán)丁烯-3-基,1,3-環(huán)丁二烯-1-基,1-丁炔-1-基,1-丁炔-3-基,3-丁炔-1-基,等等);及其他類似的碳鏈。
在這里,術(shù)語“烷基”特指有任何飽和度的基團。例如,只含單鍵的碳鏈,含有1個或多個碳-碳雙鍵的基團,含有1個或多個碳-碳叁鍵的基團,混有1個或多個碳-碳單鍵,雙鍵,和三鍵的基團。當(dāng)具體飽和度確定的時候,會使用術(shù)語:單鍵烷基,烯基,和炔基。在一些具體表達中,烷基鏈長有1到20個碳原子(C1-C20烷基)。在另一些具體表達中,烷基鏈長有1到10個碳原子(C1-C10烷基)。還有一些具體表達中,烷基鏈長有1到6個碳原子(C1-C6烷基)。
“單鍵烷基”,做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指飽和的有支鏈,直鏈,或環(huán)的烷基自由基。這些自由基可以通過從烷烴基團中碳原子上移走一個氫原子而得到。具體例子有但不限于,甲基;乙(烷)基;丙(烷)基,例如1-丙烷基,2-丙烷基(異丙基),1-環(huán)丙基,等等;丁(烷)基,例如1-丁基,2-丁基(仲丁基),2-甲基-1-丙基(異丁基),2-甲基--2-丙基(叔丁基),1-環(huán)丁基,等等;以及其他類似的單鍵烷基長鏈。
“烯基”,做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指含有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和的,支鏈,直鏈或環(huán)的烷基自由基。這些自由基可以通過從烯烴基團中的碳原子上移走一個氫原子而得到。這些基團的雙鍵可以是順式或反式構(gòu)象。具體例子包括,但不限于,乙烯基;丙烯基,例如1-丙烯-1-基,1-丙烯-2-基,2-丙烯-1-基(烯丙基),1-環(huán)丙烯-1-基,2-環(huán)丙烯-1-基,等;丁烯基,例如1-丁烯-1-基,1-丁烯-2-基,2-甲基-1-丙烯-1-基,2-丁烯-1-基,2-丁烯-2-基,1,3-二丁烯-1-基,1,3-丁二烯-2-基,1-環(huán)丁烯-1-基,1-環(huán)丁烯-3-基,1,3-環(huán)丁二烯-1-基,等等),及其他類似的不飽和烷基長鏈。
“炔基”,做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指含有至少一個碳-碳三鍵的不飽和的,支鏈,直鏈或單鍵環(huán)的烷基自由基。這些自由基可以通過從炔烴基團中的碳原子上移走一個氫原子而得到。具體例子,有但不限于,乙炔基;丙炔基,例如1-丙炔-1-基,2-丙炔-1-基等;丁炔基,例如1-丁炔-1-基,1-丁炔-3-基,3-丁炔-1-基等;以及其他類似的不飽和烷基長鏈。
“雙烷基”,做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指飽和或不飽和的,支鏈,直鏈或單鍵環(huán)的二價碳氫化合物基團。這個基團可以由以下集團的兩個原子上各取消一個氫原子來形成:烷烴,烯烴或炔烴;或由從前述碳鏈的同一個原子上移走兩個氫原子。這兩個單價自由基或二價自由基的每個化合價可與相同或不同的原子形成鍵。典型雙烷基團包括但不限于甲烷雙基;乙烷雙基如乙烷-1,1-雙基,乙烷-1,2-雙基,乙烯-1,1-雙基,乙烯-1,2-雙基;丙烷雙基如丙烷-1,1-雙基,丙烷-1,2-雙基,丙烷-2,2-雙基,丙烷-1,3-雙基,環(huán)丙烷-1,1-雙基,環(huán)丙烷-1,2-雙基,1-丙烯-1,1-雙基,1-丙烯-1,2-雙基,2-丙烯-1,2-雙基,1-丙烯-1,3-雙基,1-環(huán)丙烯-1,2-雙基,2-環(huán)丙烯-1,2-雙基,2-環(huán)丙烯-1,1-雙基,1-丙炔-1,3-雙基等;丁烷雙基如丁烷-1,1-雙基,丁烷-1,2-雙基,丁烷-1,3-雙基,丁烷-1,4-雙基,丁烷-2,2-雙基,2-甲基丙烷-1,1雙基,2-甲基丙烷-1,2-雙基,環(huán)丁烷-1,1-雙基,環(huán)丁烷-1,2-雙基,環(huán)丁烷-1,3-雙基,1-丁烯-1,1-雙基,1-丁烯-1,2-雙基,1-丁烯-1,3-雙基,1-丁烯-1,4-雙基,2-甲基-1-丙烯-1,1-雙基,2-甲烯基-丙烷-1,1-雙基,1,3-丁二烯-1,1-雙基,1,3-丁二烯-1,2-雙基,1,3-丁二烯-1,3–雙基,1,3-丁二烯-1,4-雙基,1-環(huán)丁烯-1,2-雙基,1-環(huán)丁烯-1,3-雙基,2-環(huán)丁烯-1,2-雙基,1,3-環(huán)丁二烯-1,2-雙基,1,3-環(huán)丁二烯-1,3-雙基,1-丁炔-1,3-雙基,1-丁炔-1,4-雙基,1,3-丁二炔-1,4-雙基等;等等。當(dāng)飽和度明確時,下列名稱會被使用:單鍵烷基雙基,烯基雙基和/或炔基雙基。在一些具體體現(xiàn)中,單鍵烷基雙基是C1-C20的鏈長,更好是C1-C10的鏈長,最好是C1-C6的鏈長。
“亞烴基”,做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,指的是直鏈烷基雙基上有兩個終端單價自由基。它可以從下列基團中的兩個終端原子上各移走一個氫原子而得到:直鏈烷烴,烯烴或炔烴。典型亞烴基團包括但不限于:亞甲基;亞乙基如亞乙烷基,亞乙烯基,亞乙炔基;亞丙基如亞丙基,[1]亞丙烷基,[1,2]亞丙烷二基,[1]亞丙炔基等;如亞丁基,[1]亞丁烷基,[2]亞丁烷基,[1,3]亞丁烷二基,[1]亞丁炔基,[2]亞丁炔基,[1,3]亞丁炔二基等。當(dāng)飽和度確定時,會使用術(shù)語單鍵亞烷基,亞烯基和/或亞炔基。
“?;?/u>”,做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指一個自由基-C(O)R200,其中R200代表氫原子,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基,雜鏈烷基,取代雜鏈烷基,雜芳烷基,或取代雜芳烷基(詳見本文其他定義)。有代表性的例子有但不限于甲酸基,乙酰基,環(huán)己基羰基,環(huán)己基甲基羰基,苯(甲)酰,芐基碳酰,以及類似的取代基。
“氨基”,做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指一個自由基–NRaRb,在Ra和Rb獨立是氫,烷基,取代烷基,芳基,取代芳,芳基烷,取代芳基烷,雜烷基,取代雜烷基,雜芳烷基或取代雜芳烷基(詳見本文其他定義),又或者Ra和Rb,與它們相連的其它原子一起形成一個雜烷環(huán)。代表性的例子包括,但不僅限于,氨基,-NHCH3,-N(CH3)2的,-NH-phenyl,-NH-CH2-phenyl,吡咯,等等。
“芳基”,做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指一個單價的芳香碳氫化合物基團。芳基可以通過去除相對應(yīng)的芳香環(huán)的一個氫而得到。有代表性的取代基可以通過去除以下芳香基團的一個氫而得到,但不限于,醋蒽烯,苊(萘嵌戊烷),醋菲烯,蒽,甘菊環(huán),苯,柯啶,蔻,螢蒽,芴,并六苯,己芬,己搭烯,不對稱引達省,對稱引達省,茚滿,茚,萘,并八苯,辛搭烯,辛芬,卵苯,2,4-戊二烯,并五苯,戊搭烯,戊芬,苝,非那烯,菲,苉,七曜烯,芘,吡蒽,玉紅省,三亞苯,三亞萘,及類似化合物。在一些具體表達中,芳基鏈長有6到20個碳原子。在另一些具體表達中,芳基鏈長有6到15個碳原子。還有一些具體表達中,芳基鏈長有6到10個碳原子。
“芳烷基”,做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指一個有芳香取代基團的烷基。有代表性的取代基有但不限于苯甲基,2-苯-1-乙基,2-苯-1-亞乙基,萘甲基,2-萘-1-乙基,2-萘-1-亞乙基,萘并苯甲基,2-萘并-1-苯乙基,及類似取代基。當(dāng)具體的烷基確定時,以下術(shù)語:芳代單鍵烷基,芳烯基,芳炔基會被使用。在一些具體表達中,芳烷基鏈長有6到30個碳原子。舉例來說,芳烷基中烷基部分(單鍵烷基,烯基,或炔基)占1到10個碳原子而芳基占6到20個碳原子。在另一些具體表達中,芳基鏈長有6到20個碳原子。例如,芳烷基中烷基部分(單鍵烷基,烯基,或炔基)占1到8個碳原子而芳基占6到20個碳原子。還有一些具體表達中,芳基鏈長有6到12個碳原子。例如,芳烷基中烷基部分(單鍵烷基,烯基,或炔基)占1到5個碳原子而芳基占6到10個碳原子。
“芳氧基”,做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指符合分子式-O-R201的自由基,R201是在芳基,取代芳基,芳烷基,或取代芳烷基。
“芳氧基羰基”,做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指一個自由基-C(O)-O-R203,其中R203代表芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,雜芳烷基,或取代雜芳烷基。
“環(huán)烷基”或“碳環(huán)基”做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指一個飽和或不飽和的成環(huán)烷基。當(dāng)飽和度確定的時候,會使用以下術(shù)語:單鍵環(huán)烷基,環(huán)烯基,或環(huán)炔基。具體例子有但不限于環(huán)丙基,環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基,和類似取代基。在一些具體表達中,環(huán)烷基鏈長有3到10個碳原子。在另一些具體表達中,環(huán)烷基鏈長有3到7個碳原子。
“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”做為一個單獨術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指一個飽和或不飽和的成環(huán)烷基。經(jīng)常使用的雜原子有但不限于:氮,磷,氧,硫,硅等。當(dāng)飽和度確定的時候,會使用以下術(shù)語:單鍵雜環(huán)烷基,雜環(huán)烯基。具體例子有但不限于環(huán)氧化物,環(huán)氮化物,環(huán)硫化物,咪唑,嗎啉,哌嗪,哌啶,吡唑烷,吡咯啉,奎寧環(huán)和類似取代基。在一些具體表達中,雜環(huán)基鏈長有3到10個碳原子。在另一些具體表達中,雜環(huán)基鏈長有5到7個碳原子。
雜環(huán)基可能連接在一個雜原子上,例如一個鏈長1到6個碳的烷基接在氮上。具體例子包括:氮代甲基咪唑基,氮代甲基嗎啉基,氮代甲基基,氮代甲基基,氮代甲基基,氮代甲基吡咯烷基。
“雜烷基”,“單鍵雜烷基”,“雜烯基”,和“雜炔基”,單獨做為術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指一個含有雜原子或雜原子基團的烷基鏈,單鍵烷基鏈,烯基鏈,炔基鏈。有代表性的取代基有但不限于O,S,N,Si,-NH-,-S(O)-,-S(O)2-,-S(O)NH-,-S(O)2NH-及類似基團或組合。雜原子或雜原子基團可以在連接在鏈中的烷基,烯基,或炔基。經(jīng)常出現(xiàn)的雜原子基團有但不限于-O-,-S-,-O-O-,-S-S-,-O-S-,-NR35R36-,=N-N=,-N=N-,-N=N-NR37R38,-PR39-,-P(O)2-,-POR40-,-O-P(O)2-,-SO-,-SO2-,-SnR41R42-及其類似基團,其中R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41和R42各自任選以下一種:氫原子,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基,環(huán)烷基,取代環(huán)烷基,雜環(huán)烷基,取代雜環(huán)烷基,雜烷基,取代雜烷基,雜芳基,取代雜芳基,雜芳烷基,或取代雜芳烷基。
“雜芳基”單獨做為術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指一個含有雜原子或雜原子基團的芳香基團中的一個氫原子被去掉而形成的取代基。經(jīng)常出現(xiàn)的雜芳基基團有但不限于吖啶,-咔啉,苯并二氫吡喃,苯并吡喃,噌啉,呋喃,咪唑,吲唑,吲哚,二氫咔唑,中氮茚,異苯并呋喃,異苯并吡喃,異吲哚,異氮(雜)茚,異吲哚啉,異哇啉,異噻唑,異噁唑,萘啶,噁二唑,噁唑,萘嵌間二氮(雜)苯,菲啶,鄰菲啰啉,吩嗪,酞嗪,蝶啶,嘌呤,吡喃,吡嗪,吡唑,噠嗪,吡啶,嘧啶,吡咯,吡呤,喹唑啉,喹啉,喹諾里西啶,喹喔啉,四氮唑,噻二唑,噻唑,噻吩,三氮唑,氧雜蒽及類似化合物。在一些具體表達中,雜芳基有5到20個成環(huán)原子。在另一些具體表達中,雜芳基有5到10個成環(huán)原子。實例包括由呋喃,噻吩,吡咯,噻吩,呋喃,苯并咪唑,吲哚,吡啶,吡唑,喹啉,咪唑,惡唑,異惡唑和吡嗪衍生的取代基。
“雜芳烷基”單獨做為術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指一個不成環(huán)的烷基基團中的一個氫原子,通常連在鏈末或sp3碳原子上,被一個雜芳基取代。當(dāng)烷基部分確定的時候,會使用以下術(shù)語:雜芳單鍵烷基,雜芳烯基,以及雜芳炔基。在一些具體表達中,全鏈有6到21個重原子。例如,單基烷基,烯基或炔基部分鏈長1到6個碳,雜芳基部分有5至15個原子。在另一些具體表達中,雜芳烷基含有6到13個原子。例如,單基烷基,烯基或炔基部分鏈長1到3個碳,雜芳基部分有5至10個原子。
“雜芳氧基”單獨做為術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指符合結(jié)構(gòu)式-O-R201的自由基,其中R201是雜芳基,取代雜芳烷基,雜芳烷基,或取代雜芳烷基.
“雜芳氧基羰基”單獨做為術(shù)語來用或取代基的一部分,都是指符合結(jié)構(gòu)式-C(O)-O-R201的自由基,其中R201是雜芳基,取代雜芳烷基,雜芳烷基,或取代雜芳烷基。
“總芳香環(huán)系統(tǒng)”是指一個含有共軛π電子的不飽和(多)環(huán)系統(tǒng)。特別指出是芳香父環(huán)系統(tǒng)包括稠合環(huán)系統(tǒng)。稠合環(huán)系統(tǒng)是指一或多個芳香環(huán)或者一或多個飽和或不飽和環(huán)。例如,芴,茚滿,茚,苝等。由代表性的總芳香環(huán)系統(tǒng)有但不限于醋蒽烯,苊(萘嵌戊烷),醋菲烯,蒽,甘菊環(huán),苯,柯啶,蔻,螢蒽,芴,并六苯,己芬,己搭烯,不對稱引達省,對稱引達省,茚滿,茚,萘,并八苯,辛搭烯,辛芬,卵苯,2,4-戊二烯,并五苯,戊搭烯,戊芬,苝,非那烯,菲,苉,七曜烯,芘,吡蒽,玉紅省,三亞苯,三亞萘,及類似化合物。
“總雜芳環(huán)系統(tǒng)”指一個總芳香環(huán)系統(tǒng)中一或多個碳(及其所帶氫)被相同或不同的雜原子取代。經(jīng)常出現(xiàn)的雜原子有但不限于N,P,O,S,Si等。特別指出是總雜芳環(huán)系統(tǒng)包括稠合環(huán)系統(tǒng)。稠合環(huán)系統(tǒng)是指一或多個芳香環(huán)或者一或多個飽和或不飽和環(huán)。例如,苯并二氧六環(huán),苯并呋喃,苯并二氫吡喃,苯并吡喃,吲哚,二氫咔唑,氧雜蒽等。有代表性的總雜芳環(huán)系統(tǒng)有但不限于砷雜吲哚,咔唑,-咔啉,苯并二氫吡喃,苯并吡喃,噌啉,呋喃,咪唑,吲唑,吲哚,二氫咔唑,中氮茚,異苯并呋喃,異苯并吡喃,異吲哚,異氮(雜)茚,異吲哚啉,異哇啉,異噻唑,異噁唑,萘啶,噁二唑,噁唑,萘嵌間二氮(雜)苯,菲啶,鄰菲啰啉,吩嗪,酞嗪,蝶啶,嘌呤,吡喃,吡嗪,吡唑,噠嗪,吡啶,嘧啶,吡咯,吡呤,喹唑啉,喹啉,喹諾里西啶,喹喔啉,四氮唑,噻二唑,噻唑,噻吩,三氮唑,氧雜蒽及類似化合物。
“保護基”指的是一個惰性分子基團連接到一個活性官能團上用于減少或防止此活性官能團發(fā)生進一步的反應(yīng)。保護基的例子中可以從以下文獻中找到:格林等人,“有機化學(xué)中的保護基團”(威利出版,第二版1991年)和哈里森等人?!坝袡C合成方法匯編”,第一卷1-8(約翰。威利父子出版,1971年至1996年)。代表性的氨基保護基包括但不限于?;?,乙酰基,三氟乙酰基,芐基,芐氧羰基(CBZ),叔丁氧羰基(Boc),三甲基硅基(TMS),2–三乙基硅基-乙烷磺?;?SES),三苯甲游基和取代三苯甲游基,烯丙氧羰基,9-芴甲氧羰基(FMOC),硝代3,4-二甲氧苯甲氧羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護基包括但不僅限于,基團使羥基?;?烷基化。例如,苯甲醚和三苯甲基醚,以及烷基醚,四氫吡喃醚,三烷基硅醚和烯丙基醚。
“鹽”指一個化合物的鹽且具有與其化合物本身同樣所需的藥理活性。這樣的鹽有:(1)加酸鹽,由加鹽酸,氫溴酸,硫酸,硝酸,磷酸等無機酸形成;或加有機酸形成,如乙酸,丙酸,己酸,環(huán)戊烷丙酸,羥基乙酸,丙酮酸,乳酸,丙二酸,丁二酸,蘋果酸,馬來酸,富馬酸,酒石酸,檸檬酸,苯甲酸,3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸,肉桂酸,扁桃酸,甲磺酸,乙磺酸,1,2-乙烷二磺酸,2-羥乙基磺酸,苯磺酸,4-氯苯磺酸,二萘磺酸,4-對甲苯磺酸,樟腦磺酸,4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸,葡庚糖酸,3-苯基丙酸,三甲基乙酸,叔丁基乙酸,十二烷基硫酸,葡萄糖酸,谷氨酸,羥基萘酸,水楊酸,硬脂酸,己二烯二酸等;或者(2)化合物的酸性質(zhì)子被金屬離子所取代而形成的鹽,如堿金屬離子,一堿土離子,或鋁離子;或者與有機堿作用而形成的鹽,如乙醇胺,二乙醇胺,三乙醇胺,N-甲基葡糖胺等。
“溶劑化物”指溶劑化后的化合物(溶劑分子或溶質(zhì)分子或離子的組合物,其中溶質(zhì)分子是指本發(fā)明中的化合物)或一個包含溶質(zhì)離子或分子(本發(fā)明中的化合物)與一種以上的溶劑分子的總合。
“藥學(xué)上可接受”是指適合直接使用在人類和動物組織上,而不發(fā)生過分的毒性,刺激性,過敏性反應(yīng),等等?;蛘哒f,在目標(biāo)應(yīng)用范圍內(nèi)進行完全醫(yī)療判斷時,是有效的,以及有一個合理的長期療效/風(fēng)險比率。
“前體藥物”(前藥)或“軟性藥物”(軟藥)是指一個藥理活性化合物的前體。前體本身可能有也可能沒有藥理活性。但在有效監(jiān)督下,前體可通過代謝或其他方式被轉(zhuǎn)換成有藥理活性的化合物,組合物或藥物。例如,前體藥物或軟性藥物是一個藥物的酯或醚。不少前體藥物已經(jīng)被不同的制藥公司發(fā)現(xiàn)并合成。例如H.賓德高和J.莫斯,藥物科學(xué)雜志78:122-126(1989)。因此,一個具有普通技能的行業(yè)中人就可知道如何利用常用的有機合成技術(shù)準(zhǔn)備這些前體,前體藥物或軟性藥物。
“取代”,當(dāng)用來修改指定的基團或自由基時,是指一個或多個指定的基團或自由基相互獨立的被相同或不同的取代基取代??梢栽谥付ǖ幕鶊F或自由基中取代飽和碳原子的取代基有但不僅限于-Ra,鹵素,-O-,=O,-ORb,-SRb,-S-,=S,-NRcRc,=NRb,=N-ORb,三鹵甲基,-CF3,-CN,-OCN,-SCN,-NO,-NO2,=N2,-N3,-S(O)2Rb,-S(O)2NRb,-S(O)2O-,-S(O)2ORb,-OS(O)2Rb,-OS(O)2O-,-OS(O)2ORb,-P(O)(O-)2,-P(O)(ORb)(O-),-P(O)(ORb)(ORb),-C(O)Rb,-C(S)Rb,-C(NRb)Rb,-C(O)O-,-C(O)ORb,-C(S)ORb,-C(O)NRcRc,-C(NRb)NRcRc,-OC(O)Rb,-OC(S)Rb,-OC(O)O-,-OC(O)ORb,-OC(S)ORb,-NRbC(O)Rb,-NRbC(S)Rb,-NRbC(O)O-,-NRbC(O)ORb,-NRbC(S)ORb,-NRbC(O)NRcRc,-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc,其中Ra是選自一下基團:烷基,環(huán)烷基,雜烷基,雜烷環(huán)基,芳基,芳烷基,雜芳基和雜芳烷基;每個Rb獨立選擇是氫原子或Ra;每個Rc獨立選擇是Rb又或其他,兩個Rc和氮原子一起形成4,5,6或7元雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基可能包括1至4個相同的或不同的雜原子:氧,氮和硫。舉個具體事例,-NRcRc包括:氨基,氨烷基,N-吡咯烷基和N-嗎啉基。
同樣,可以在指定的團體或自由基中取代不飽和碳原子的取代基有但不僅限于:-Ra,鹵素,-O-,-ORb,-SRb,-S-,-NRcRc,三鹵甲基,-CF3,-CN,-OCN,-SCN,-NO, -NO2,-N3,-S(O)2Rb,-S(O)2O-,-S(O)2ORb,-OS(O)2Rb,-OS(O)2O-,-OS(O)2ORb,-P(O)(O-)2,-P(O)(ORb)(O-),-P(O)(ORb)(ORb),-C(O)Rb,-C(S)Rb,-C(NRb)Rb,-C(O)O-,-C(O)ORb,-C(S)ORb,-C(O)NRcRc,-C(NRb)NRcRc,-OC(O)Rb,-OC(S)Rb,-OC(O)O-,-OC(O)ORb,-OC(S)ORb,-NRbC(O)Rb,-NRbC(S)Rb,-NRbC(O)O-,-NRbC(O)ORb,-NRbC(S)ORb,-NRbC(O)NRcRc,-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc,其中Ra,Rb和Rc如前所定義。
可以在雜烷基和雜烷環(huán)基中取代氮原子的取代基有但不僅限于:-Ra,-O-,-ORb,-SRb,-S-,-NRcRc,三鹵甲基,-CF3,-CN,-NO,-NO2,-S(O)2Rb,-S(O)2O-,-S(O)2ORb,-OS(O)2Rb,-OS(O)2O-,-OS(O)2ORb,-P(O)(O-)2,-P(O)(ORb)(O-),-P(O)(ORb)(ORb),-C(O)Rb,-C(S)Rb,-C(NRb)Rb,-C(O)ORb,-C(S)ORb,-C(O)NRcRc,-C(NRb)NRcRc,-OC(O)Rb,-OC(S)Rb,-OC(O)ORb,-OC(S)ORb,-NRbC(O)Rb,-NRbC(S)Rb,-NRbC(O)ORb,-NRbC(S)ORb,-NRbC(O)NRcRc,-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc,其中Ra,Rb和Rc如前所定義。
可以取代其他原子的取代基在業(yè)內(nèi)是一般常識,不做特殊說明。
取代基中可以含有取代基。
“患者”或(治療)“目標(biāo)”包括但不限于動物,例如哺乳動物,更傾向于是人類。
術(shù)語“關(guān)聯(lián)”在與疾病,狀況,癥狀或障礙(失調(diào))(一般或特別)一起使用時,是指一種疾病,狀況,癥狀或障礙(失調(diào))中的一個或多個因素,與PKCε的不規(guī)則活動有直接聯(lián)系。關(guān)聯(lián)可以是因果關(guān)系,也可以不是因果關(guān)系。
在一些具體表達中,疾病或失調(diào)的“處理”或“治療”是指以期減輕或預(yù)防疾病或失調(diào)(即抑制或減輕疾病的發(fā)展或至少在其臨床癥狀之一)。在其他具體表達中,處理或治療是指改善至少一個物理指標(biāo),但也許在病人身上并不明顯。還有一些具體表達中,處理或治療是指從身體(例如,一個明顯癥狀的穩(wěn)定)或者生理(例如,一個物理參數(shù)的穩(wěn)定)方面下手抑制疾病或失調(diào),又或兩者兼而有之。還有在一些具體表達中,處理或治療是指延緩疾病或失調(diào)的發(fā)生?!?u>預(yù)防”,在動詞和名詞時都是指降低得病或失調(diào)的風(fēng)險(即至少造成這種疾病的臨床癥狀之一不繼續(xù)惡化,即使患者可能已接觸到或易患疾病,但還沒有體驗或顯示疾病癥狀)。
“藥學(xué)上可接受”是指在與人體或動物組織接觸,不會產(chǎn)生毒性,刺激性,過敏性反應(yīng)等;并有相稱的合理效益/風(fēng)險比,及在使用范圍內(nèi)可以用合理醫(yī)學(xué)判斷有效。
術(shù)語“有效量”和“足量”指的是一個生物活性劑能產(chǎn)生預(yù)期數(shù)額的生物活性的數(shù)量。
“治療有效劑量”是指使用藥物的數(shù)量足以在有監(jiān)管的治療中影響對這類疾病的治療。治療有效劑量由以下因素決定:藥物,疾病,藥物其嚴(yán)重程度和患者的年齡,體重等等。
“載體”是指稀釋劑,輔藥,賦形劑,或給藥時的運輸工具。
一些參考實例及文獻將在本發(fā)明中有選擇性的在一些具體實例中體現(xiàn)并詳細指出。雖然本發(fā)明將有選擇性地描述某些具體實例和具體體現(xiàn),但是,應(yīng)該理解的是, 選擇性的描述不是為了限制發(fā)明于這些具體體現(xiàn)。相反,本發(fā)明應(yīng)該包括在本發(fā)明所體現(xiàn)的精神和所確定或要求的范圍內(nèi)的任何替代品,修改物,和等效物。
術(shù)語“蛋白質(zhì)”和“多肽”在本文交替使用時是指氨基酸聚合物,除非另有限制,包括與自然氨基酸有同等作用的非典型氨基酸。
術(shù)語“受體”是指一個分子或分子復(fù)合物(通常,但不一定,是一個蛋白)可與特定的一個或多個配基結(jié)合在一起。受體可以說是這種配體的受體。在很多情況下,配體受體的結(jié)合誘使一個或更多的生物反應(yīng)。
一個多肽的“調(diào)節(jié)器”要么是一種抑制劑,或者是多肽功能或作用的增強劑。同樣,信號通路的“調(diào)節(jié)器”是一種抑制劑或是信號通路至少一個功能介導(dǎo)的增強劑。多肽調(diào)制器的各方面的定義如下;對本領(lǐng)域的工作者來講,這些定義也適用于信號通路的調(diào)節(jié)器。
一個“非選擇性的”多肽(例如,PKCε)調(diào)制器是一種調(diào)節(jié)劑。在一個濃度上,這種調(diào)節(jié)劑調(diào)制特定多肽的同時也調(diào)制家庭其它多肽成員(例如,其它PKC)。
在一個濃度上,“選擇性”的多肽調(diào)制器明顯調(diào)節(jié)特定的多肽而同一家庭的其他多肽成員并無顯著調(diào)制。
當(dāng)調(diào)制器與多肽直接相互作用而起到調(diào)節(jié)作用時,調(diào)制器被稱為“直接作用于”多肽。
當(dāng)調(diào)制器與其它分子直接相互作用而產(chǎn)生的結(jié)果對多肽起到調(diào)節(jié)作用時,調(diào)制器被稱為“間接作用于”多肽。
一個多肽的“抑制劑”或“拮抗劑”是一個作用劑,由任何機制減少多肽的活動或功能(相對于沒有觀察到或存在的數(shù)量較小的作用劑)。一個多肽抑制劑可以影響:(1)多肽的表達,mRNA的穩(wěn)定性,蛋白質(zhì)運輸,修改(如磷酸化),或多肽降解,或(2)多肽的一個或多個正常操作或功能。一個多肽的抑制劑可以是非選擇性或選擇性。首選抑制劑(拮抗劑)一般是選擇性直接作用于目標(biāo)多肽的小分子。
“可逆”抑制劑是一個抑制劑而其影響是可以逆轉(zhuǎn)的(即,不會不可逆地失活目標(biāo)多肽)。
“競爭性”的多肽抑制劑在與多肽結(jié)合時是與另一個多肽功能所需的組件競爭。例如,PKCε的功能需要ATP和酶作用物結(jié)合。據(jù)此,PKCε的競爭性抑制劑可以,舉例來說,在ATP或酶作用物結(jié)合位點與PKCε結(jié)合。這通常是可逆的抑制作用,可以增加ATP或酶作用物在反應(yīng)混合物內(nèi)的濃度來調(diào)節(jié)。這種抑制劑被稱為分別與ATP或酶作用物競爭來抑制PKCε。
一個“非競爭性”的多肽抑制劑一般結(jié)合在一個不同于多肽功能所需的結(jié)合位點。這種抑制不能通過增加多肽功能所需的組分濃度來扭轉(zhuǎn)。
一個“增強劑”,“激活劑”或“激動劑”是一個可以通過任一機制提高多肽活性或功能的藥劑(相對于沒有或只有較小量的這種藥劑時)。一個多肽的增強劑可以影響:(1)表達,mRNA穩(wěn)定性,蛋白質(zhì)運輸,修改(如磷酸化),或多肽的退化;或(2)多肽的一個或更多正常的活性或功能。一個多肽的增強劑可以是非選擇性或選擇性。首選增強劑(激動劑)一般是小分子有選擇性的直接作用于目標(biāo)多肽。
本文提到的多肽“別構(gòu)調(diào)節(jié)物”,通常是酶或受體,是一個調(diào)制器。這個調(diào)制器在多肽的一個非活性位點結(jié)合從而誘導(dǎo)目標(biāo)多肽的形狀變構(gòu)變化。
所稱的術(shù)語“特定結(jié)合”是指結(jié)合對象之間在特定位點的優(yōu)先結(jié)合(例如兩個多肽,多肽和核酸分子,或兩個核酸分子之間)。術(shù)語“特別結(jié)合”表示與偏好目標(biāo)分子/序列的結(jié)合(例如,親和力)為至少2倍,最好至少多5倍,大多數(shù)最好至少10-20倍多相對于非特定目標(biāo)分子(例如,一個隨機生成的不具備特征位點的分子)。
在提到PKCε(即PKCe)拮抗劑和其他作用劑給藥使用時,術(shù)語“共同給藥”或“一起給藥”是指拮抗劑和其他作用劑的給藥使它們至少有一段生理活性時間是重疊的。因此,PKCε拮抗劑可同時給藥和/或與另一作用劑順序給藥。在順序給藥中,甚至在給第二劑之前可以出現(xiàn)一些實質(zhì)性的延遲(例如,幾分鐘甚至數(shù)小時或數(shù)天)。只要當(dāng)?shù)诙┙o藥或在患者體內(nèi)體現(xiàn)活性時,第一劑仍有生理活性。
本文中所使用的術(shù)語“減少疼痛”是指減少患者疼痛的感知水平(相對于不干預(yù)情況下)。如果患者是一個人,人感覺到的疼痛程度可以通過要求他或她來描述疼痛或與其它疼痛的經(jīng)歷比較來評估。另外,疼痛程度可以通過測量對象對疼痛的物理反應(yīng)而得到,如應(yīng)力釋放有關(guān)的因素或在周圍神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)中的疼痛轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)的活動。疼痛程度也可以通過止痛劑的劑量來測量。止痛劑的劑量由人回饋疼痛消失或患者的疼痛癥狀消失來確定。減少疼痛另一個衡量辦法是經(jīng)歷疼痛刺激的觀察對象的閾值增加。在某些體現(xiàn)中,可以通過減少“過敏”,對有害的刺激的高度警覺來減少疼痛。這種抑制作用可以在不損害“傷害感受”,對“有害”刺激的正常敏感性,的情形下實現(xiàn)。
在減少疼痛參考中,“需要的對象”是指預(yù)計其在不久的會有疼痛的動物或人,最好是一個人。這種動物或人可能有持續(xù)的狀況造成當(dāng)前的疼痛,并可能繼續(xù)引起疼痛。或者,這種動物或人已經(jīng),正在或?qū)⒔?jīng)歷一個通常有疼痛的過程或事件。慢性疼痛如糖尿病神經(jīng)過敏和膠原血管疾病屬于第一類的例子;牙科工作,尤其伴隨有炎癥或神經(jīng)損傷,和毒素暴露(包括接觸化療藥物)屬于后一類的例子。
“炎癥性疼痛”是指由炎癥引起的疼痛。炎性疼痛往往表現(xiàn)為對機械刺激(機械性痛或壓痛)越來越敏感。舉例來說,炎癥性疼痛是由下列狀況引起:燒傷,曬傷,關(guān)節(jié)炎,結(jié)腸炎,心肌炎,皮炎,肌炎,神經(jīng)炎,粘膜炎,尿道炎,膀胱炎,胃炎,肺炎,以及膠原血管疾病。
“神經(jīng)性疼痛”是指導(dǎo)致神經(jīng)損傷的狀況或事件引起的疼痛?!吧窠?jīng)(系)病”是指疾病過程中造成神經(jīng)損害?!白菩陨窠?jīng)痛”代表神經(jīng)損傷后的慢性疼痛狀態(tài)?!巴从X超敏”是指一個人對正常無痛刺激,如一個溫柔的觸摸,感到疼痛。舉例來說,神經(jīng)性疼痛是由下列狀況引起:灼痛,糖尿病,膠原血管疾病,三叉神經(jīng)痛,脊髓損傷,腦干損傷,丘腦疼痛綜合征,復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征I型/反射性交感神經(jīng)萎縮癥組選定的條件,法布里氏綜合征,小纖維病變,癌癥,癌癥化療,慢性酒精中毒,中風(fēng),膿腫,脫髓鞘疾病,病毒感染,抗病毒治療,艾滋病,和艾滋病治療。神經(jīng)性疼痛也可來自:創(chuàng)傷,外科手術(shù),截肢,毒素,和化療。
本文中所使用的術(shù)語“廣義的疼痛障礙”是一種特發(fā)性疼痛綜合征組(例如,纖維肌痛,腸易激綜合癥,及顳下頜關(guān)節(jié)紊亂)。為此,致病機制目前未知的,分散的或普遍的痛苦,和表征其中一對為炎癥或病變作為疼痛的直接原因診斷排除在外。
一個“止痛劑”是指可以減少疼痛的一個分子或分子組合。這里所指的止痛劑采的機制與抑制PKCe不同。其作用機制不涉及直接(通過靜電或化學(xué)相互作用)相互作用PKCe或任何PKCe途徑的細胞內(nèi)分子,并減少其活性或功能。
“安定藥”指的是一類鎮(zhèn)靜藥物??捎糜谥委熅癫顩r,即在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的活動以及調(diào)節(jié)乙酰膽堿,多巴胺,去甲腎上腺素,血清素,或γ-氨基丁酸(GABA)的傳輸。
所謂“神經(jīng)甾體”指的是一種類固醇。其自然形式是由中樞或周邊神經(jīng)系統(tǒng)細胞產(chǎn)生,獨立與對內(nèi)分泌腺體類固醇活動。神經(jīng)甾體來源于膽固醇。神經(jīng)甾體的例子包括3α,5α-四氫黃體酮,3α,5β-四氫黃體酮和3α,5α-四氫脫氧皮質(zhì)酮。舉例來說,加奈索酮和阿法沙龍。
“急性”和“慢性”疼痛之間的區(qū)別就是時間差:在導(dǎo)致這種疼痛的事件發(fā)生(如炎癥或神經(jīng)損傷)后,很快會感覺急性疼痛(例如,通常在大約48小時,更典型的24小時之內(nèi),大多數(shù)一般在12小時)。與此相反,在導(dǎo)致這種疼痛的事件發(fā)生相當(dāng)長的之后,才會感覺到慢性疼痛。這種時間上的延遲至少約48小時,更典型,至少約96小時后,最通常至少約一星期后。
術(shù)語“不良物質(zhì)的使用”是指任何物質(zhì)的使用對用戶不利影響超過該物質(zhì)產(chǎn)生的任何利益。不良的方式使用的物質(zhì)一般任何給藥途徑對身體給藥(通常自我給藥)或被消耗以產(chǎn)生對用戶愉快的人體效應(yīng)。該物質(zhì)可以是一個單一的物質(zhì)(例如,可卡因)或一種物質(zhì)(如普通食品)。不利后果可能包括,例如,對健康,照顧自己的能力,形成和保持人與人之間的關(guān)系,和/或工作能力的不利影響。藥物的不良后果明顯到一般用戶想控制,減少或結(jié)束使用這種藥物;或者,用戶的家庭成員和/或朋友希望看到用戶控制,減少或結(jié)束使用。不良物質(zhì)使用可包括對藥物的無法控制的渴求;藥物依賴,包括心理和/或身體依賴性;和不良藥物使用;以及下述的對物質(zhì)依賴和個人的任何癥狀/或濫用。
“使用不良物質(zhì)的癥狀”包括使用不良物質(zhì)的任何不良癥狀。即由過去的,和/或正在進行中使用藥物所引起的不良癥狀。例子包括,但不僅限于,與正常人群(即不使用不良物質(zhì)的人群)比較,提高的藥物獎勵,刺激突出的毒品,毒品渴求,毒品偏好,毒品尋求,毒品消費,以及任何個人的物質(zhì)依賴和/或下列濫用的癥狀。
“藥物依賴”包括物質(zhì)使用的不良模式。這種不良模式導(dǎo)致臨床重大損害或痛苦,并在相同的12個月的期間內(nèi)任何時間發(fā)生下述三個(或多個)癥狀:
(1)忍受性,如下列情況之一:定義(a)需要顯著增加物質(zhì)的數(shù)量才能實現(xiàn)中毒或預(yù)期的效果,或(b)持續(xù)使用相同數(shù)額該物質(zhì),效果顯著減少;
(2)戒斷,如下列情況之一:表現(xiàn)(a)該物質(zhì)戒斷癥狀的特點,或(b)攝取同一(或密切相關(guān)的)物質(zhì)可以減輕或避免戒斷癥狀;
(3)經(jīng)常攝取該物質(zhì)比預(yù)期更大數(shù)額或更長時間;
(4)有一個持久的愿望或不成功的努力去減少或控制物質(zhì)的使用;
(5)大量時間花費在必要的活動以獲取物質(zhì)(例如,訪問多個醫(yī)生或駕駛長途跋涉),使用的物質(zhì)(如鏈吸煙),或從其影響中恢復(fù);
(6)因使用藥物放棄或減少重要的社會,職業(yè),或康樂活動;及
(7)不管已知的持續(xù)性或反復(fù)的身體或心理問題,繼續(xù)使用很可能造成這種情形的物質(zhì)(例如,不管可卡因誘發(fā)抑郁癥,繼續(xù)使用可卡因,或在已知飲酒加劇胃潰瘍情形下,繼續(xù)飲酒)。(見美國精神病學(xué)協(xié)會,DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn),華盛頓特區(qū),APA,1994年。)
一個人被認為是“依賴于物質(zhì)”假如該人被有執(zhí)照的醫(yī)生或其他適當(dāng)認可的醫(yī)務(wù)人員確定滿足物質(zhì)依賴等方面的標(biāo)準(zhǔn)。
“物質(zhì)濫用”包括物質(zhì)使用不當(dāng)習(xí)慣導(dǎo)致臨床重大損害或痛苦,如在12個月內(nèi)發(fā)生下述一個(或更多):
(1)經(jīng)常使用物質(zhì)造成未能履行其在工作,學(xué)?;蚣抑械闹饕?zé)任(例如,與使用物質(zhì)有關(guān)的重復(fù)缺勤或工作表現(xiàn)不佳;物質(zhì)相關(guān)的從學(xué)校缺勤,暫停,或被驅(qū)逐;忽視子女或家庭);
(2)經(jīng)常在可能對身體有害的情況下使用藥物(例如,駕車或操作機械時由于使用藥物受損);
(3)經(jīng)常使用物質(zhì)引起法律問題(例如,由于物質(zhì)相關(guān)的行為不檢被捕);和
(4)盡管有由物質(zhì)的影響的持續(xù)或經(jīng)常性的社會或人際關(guān)系問題繼續(xù),使用藥物(例如,關(guān)于中毒的后果與配偶爭吵或打架)。(見美國精神病學(xué)協(xié)會,DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn),華盛頓特區(qū),APA,1994年。)
一個人是“物質(zhì)濫用者”或“物質(zhì)的濫用”假如該人由有執(zhí)照的醫(yī)生或其他適當(dāng)認可的醫(yī)務(wù)人員認定滿足物質(zhì)濫用等方面的標(biāo)準(zhǔn)。
術(shù)語藥物獎勵,突出藥物刺激,藥物渴望,藥物偏好,藥物尋求,藥物消費是指“毒品”。因為這些概念一般都在這種藥物的依賴/濫用情況下使用。但是,應(yīng)該認識到,這里使用的術(shù)語,還包括由于不良習(xí)慣而導(dǎo)致的任何物質(zhì)的獎勵,突出刺激,渴望,偏好,尋求與消費。
術(shù)語“毒品獎勵”是指一種藥物或物質(zhì)的傾向?qū)е乱粋€愉快的效果,促使受改變他們的行為,以獲取更多的藥物或物質(zhì)。
短語“突出藥物刺激”是指一種特殊動機去消費以前經(jīng)歷過的藥物或物質(zhì),從而導(dǎo)致一個,多巴胺能系統(tǒng)介導(dǎo)的,神經(jīng)過敏的狀態(tài)。
術(shù)語“藥物渴望”是指渴望去體驗以前使用藥物或物質(zhì)后的經(jīng)歷,或攝取先前經(jīng)驗的藥物或物質(zhì)以改善藥物或物質(zhì)戒斷的負面影響。
術(shù)語“藥物偏好”是指一種可產(chǎn)生愉悅的藥物或物質(zhì)的消費傾向,相對于一個不會產(chǎn)生這樣效果的控制物質(zhì)(可以測試偏愛酒精的藥物;例如,讓一個動物接近分別裝有酒精溶液和水的兩個瓶子,然后比較各自的動物消費數(shù)量)。
術(shù)語“藥物尋求”是指目的是獲得藥物或物質(zhì)的行為,即便在面臨負面的健康和社會后果的情形下。藥物尋求往往是無法控制和強迫的。
“藥物消費”指的是個體在指定時間內(nèi)的消耗藥物或物質(zhì)的數(shù)量。
“藥物濫用”包括任何物質(zhì)的過度消耗或給藥。根據(jù)以上定義或者美國精神病學(xué)協(xié)會頒布的或同等標(biāo)準(zhǔn),可診斷為物質(zhì)依賴或濫用。濫用的藥物包括但不限于:鴉片,精神興奮藥,大麻,神入感激發(fā)劑,一個游離藥物,和酒精。因此,例如,海洛因,可卡因,甲基苯丙胺,大麻,3-4亞甲二氧基甲基苯丙胺(搖頭丸),巴比妥,苯環(huán)利定(PCP),氯胺酮,以及乙醇是所有濫用藥物。
短語“藥物有關(guān)的影響”指的是對藥物反應(yīng)的體內(nèi)影響。如此影響包括刺激,鎮(zhèn)靜,催眠,以及共濟失調(diào)影響。
“鎮(zhèn)靜影響”指的是降低個體的活動性和/或興奮。
“催眠影響”包括睡意的增加和/或幫助和/或維持睡眠。
“共濟失調(diào)影響”值得是運動協(xié)調(diào)性降低。
一個“苯二氮類”選自于:阿普唑侖,氯氮,氯氮鹽,氯美乍酮,氯巴占,氯硝西泮,二鉀氯氮卓,地西泮,氟哌啶,舒樂安定,枸櫞酸芬太尼,鹽酸氟西泮,哈拉西泮,勞拉西泮,咪達唑侖鹽酸鹽組成的小組選擇一個代理,去甲羥基安定,普拉西泮,夸西泮,替馬西泮和三唑侖。
“巴比妥”選自于:異戊巴比妥,異戊巴比妥鈉,阿普比妥,布塔巴比妥鈉,環(huán)己烯巴比妥鈉,甲芬巴比妥,美沙比妥,美索比妥鈉,戊巴比妥,戊巴比妥鈉,苯巴比妥,苯巴比妥鈉,速可眠,司可巴比妥鈉,他布比妥,硫戊巴比妥鈉,和硫噴妥鈉。
本發(fā)明涉及的化合物和及其使用
一方面,本發(fā)明提供化合物具有結(jié)構(gòu)式(Ia)或(Ic),或其制藥上可接受的鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物:
其中X和Y各自選擇是CR1R5,NR1,O或S;
Z1和Z2各自選擇是CHR2,NR2,O,或S;
A1,A2,A3,和A4各自選擇是CR3或N;
每個R1,R2,R3,R4,R5和R6各自獨立是氫原子,鹵素,酰基,取代?;?,烷氧基羰基,取代烷氧基羰基,芳氧基羰基,取代芳氧基羰基,-CONR7R8,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,雜芳烷基,取代雜芳烷基,雜烷基或取代雜烷基;
R7和R8各自獨立是氫原子,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,取代芳烷基,雜芳烷基,取代雜芳烷基,雜烷基或取代雜烷基;又或者R7和R8與其連接的氮原子一起形成一個4元,5元,6元,或7元的雜烷環(huán);
以上權(quán)利要求的前提是
(a)至少Z1和Z2中一個是CHR2或NR2;
(b)至少A1,A2,A3,和A4中一個是CR3;
(c)至少R1,R2和R3中一個不是氫;
(d)當(dāng)R1和R5各自獨立是氫原子,芳基,取代芳基;R2是氫,芳烷基,或取代芳烷基時;R3不是芳基,雜芳基,或取代雜芳基;
(e)當(dāng)R3是-CONR7R8;R2是氫或取代芳烷基時;R1和R5中至少一個不是鹵素,?;〈;檠趸驶?,取代烷氧基羰基,烷基,取代烷基;和
(f)當(dāng)R3是-CONR7R8;R7是氫;R8是取代烷基,芳烷基,取代芳烷基,雜芳基,雜烷基或取代芳基;R2是氫或取代芳烷基時;則至少一個R1不是鹵素,?;〈;?,烷氧基羰基,取代烷氧基羰基,烷基,或取代烷基。
在結(jié)構(gòu)式(Ia)或(Ic)的一個具體體現(xiàn)中,Z2是NR2;以及Y是O或S。
在結(jié)構(gòu)式(Ia)或(Ic)的一個具體體現(xiàn)中,Z2是NR2;以及Y是O或S;X是CR1R5;以及Z1是O或S。
在結(jié)構(gòu)式(Ia)的一個具體體現(xiàn)中,R5是氫,烷基或取代烷基,和R1是苯基或取代苯基。
在結(jié)構(gòu)式(Ia)的一個具體體現(xiàn)中,化合物符合結(jié)構(gòu)式(Ih):
其中A1,A2,A3,A4和R5的定義與結(jié)構(gòu)式(Ia)中相同;
Z11和Y11各自選擇是O或S;和
每個R2,R11,和R12各自獨立是氫原子,鹵素,?;〈;?,烷氧基羰基,取代烷氧基羰基,芳氧基羰基,取代芳氧基羰基,-CONR7R8,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,雜芳烷基,取代雜芳烷基,雜烷基或取代雜烷基;又或者R11和R12與其連接的原子一起形成一個4元,5元,6元,或7元的烷環(huán)或雜烷環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(Ih)的一個具體體現(xiàn)中,R12是-C(O)NR7R8。
在結(jié)構(gòu)式(Ih)的一個具體體現(xiàn)中,A1,A2,A3,和A4是CR3。在結(jié)構(gòu)式(Ih)的一個具體體現(xiàn)中,A1,A2,A3,和A4是CH。
在一個具體體現(xiàn)中,符合結(jié)構(gòu)式(Ia),(Ic),或(Ih)的化合物包括:
表1.1
或其制藥上可接受的鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物。
表1.1中化合物的化學(xué)名如下:
表1.2
或其制藥上可接受的鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物。
表1.2化合物的化學(xué)名如下:
在結(jié)構(gòu)式(Ic)的一個體現(xiàn)中,其中Z2是NR2,Y是O或S,和R4是–OR13,–SR13,或NHR13。
其中Y13是O,S或NH;和R13是氫,烷基,取代烷基,雜烷環(huán)基,取代雜烷環(huán)基,芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,雜芳烷基,取代雜芳烷基,雜烷基或取代雜烷基。
在一個具體體現(xiàn)中,符合結(jié)構(gòu)式(Ii)的化合物包括:
表1.3
或其制藥上可接受的鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物。
表1.3中化合物的化學(xué)名如下:
另一方面,本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物,或其制藥上可接受的鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物:
其中A是N或CH;
B是一個5元,6元,或7元的烷環(huán),取代烷環(huán),雜烷環(huán),取代雜烷環(huán),芳基,取代芳基,雜芳基,或取代雜芳基。
D是NR4,S或O;
R1,R2,R3和R4各自獨立是氫原子,鹵素,酰基,取代酰基,烷氧基羰基,取代烷氧基羰基,芳氧基羰基,取代芳氧基羰基,-CONR5R6,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,雜芳烷基,取代雜芳烷基,雜烷基或取代雜烷基;
R5和R6各自獨立選自于氫原子,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,取代芳烷基,雜芳烷基,取代雜芳烷基,雜烷基或取代雜烷基;又或者當(dāng)R4和R5都不是氫時,R4和R5與其連接的氮原子一起形成一個4元,5元,6元,或7元的雜烷環(huán);和
X是–CH2-,–CH2-O-,–CH2-S-,-O-或-S-。
在結(jié)構(gòu)式(II)的一個具體體現(xiàn)中,A是N;和D是O。
在結(jié)構(gòu)式(II)的一個具體體現(xiàn)中,A是N;D是O,和R3是芳基或取代芳基。
在結(jié)構(gòu)式(II)的一個具體體現(xiàn)中,B環(huán)是一個雜烷環(huán)或取代雜烷環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(II)的一個具體體現(xiàn)中,化合物或其制藥上可接受的鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物,具有結(jié)構(gòu)式(IIa):
其中R1,R2和X的定義與結(jié)構(gòu)式(II)中相同;
Z1和Z2各自獨立是CR12和N;
R12是氫,烷基,或取代烷基;
n是一個介于0到5的整數(shù);
m是一個介于0到8的整數(shù);和
每個R11和R13各自獨立是鹵素,?;?,取代?;檠趸驶?,取代烷氧基羰基,芳氧基羰基,取代芳氧基羰基,-CONR5R6,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,雜芳烷基,取代雜芳烷基,雜烷基或取代雜烷基。
在結(jié)構(gòu)式(IIa)的一個具體體現(xiàn)中,R1是-C(O)NHR5,其中-NHR5包括但不限于:
其中每一個有虛線的環(huán)(在A7,A8,A9或A10)代表一個5-,6-,或7-元的烷基環(huán),取代烷基環(huán),雜烷基環(huán),取代雜烷基環(huán),芳基,取代芳基,雜芳基,或取代雜芳基環(huán)。
符合結(jié)構(gòu)式(II)或(IIa)的化合物包括:
表2.1
或其制藥上可接受的鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物。
表2.1化合物的化學(xué)名如下:
在結(jié)構(gòu)式(II)的一個具體體現(xiàn)中,B環(huán)是芳基,取代芳基,雜芳基或取代雜芳基的環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(II)的一個具體體現(xiàn)中,化合物或其制藥上可接受的鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物,符合結(jié)構(gòu)式(IIb):
其中R1,R2和X的定義與結(jié)構(gòu)式(II)中相同;
n是一個介于0到5的整數(shù);
m是一個介于0到4的整數(shù);和
每個R11和R13各自獨立是鹵素,?;?,取代酰基,烷氧基羰基,取代烷氧基羰基,芳氧基羰基,取代芳氧基羰基,-CONR5R6,烷基,取代烷基,芳基,取代芳基,芳烷基,取代芳烷基,雜芳基,取代雜芳基,雜芳烷基,取代雜芳烷基,雜烷基或取代雜烷基。
在結(jié)構(gòu)式(IIb)的一個具體體現(xiàn)中,R1是-C(O)NHR5,其中-NHR5包括但不限于:
其中每一個有虛線的環(huán)(在A7,A8,A9或A10)代表一個5-,6-,或7-元的烷基環(huán),取代烷基環(huán),雜烷基環(huán),取代雜烷基環(huán),芳基,取代芳基,雜芳基,或取代雜芳基環(huán)。
符合結(jié)構(gòu)式(II)或(IIb)的化合物包括:
表2.2
和其制藥上可接受的鹽,溶劑化物,或生理功能衍生物。
表2.2化合物的化學(xué)名如下:
合成說明
本發(fā)明的化合物的幾種合成方法在以下線路圖和實例中說明。對有機化學(xué)家來講,起始原料都是已知的或如特別說明。本文所用簡稱如下:Me:甲基;Et:乙基;t-Bu:叔丁基;Ar:芳;Ph:苯;Bn:芐基,BuLi:丁基鋰;Piv:特戊;Ac:乙酰;THF:四氫呋喃; DMSO:二甲基亞砜;EDC:N-(3-二甲基胺丙基)N'-乙基碳化二亞胺;Boc:叔丁氧羰基;Et3N:三乙胺;DCM:二氯甲烷;DCE:二氯乙烷;DME:二甲氧基乙烷;DBA:二乙胺;DAST:三氟化二乙氨基硫;EtMgBr:乙烷基溴化錳;BSA:牛血清白蛋白;TFA:三氟乙酸;DMF:N,N-二甲基甲酰胺;SOCl2:亞硫酰氯;CDI:羰基二咪唑;rt:室溫;HPLC:高效液相色譜法;TLC:薄層色譜法。本發(fā)明中的化合物可以用多種方法制備。
在本文所述的一些化合物可以合成,但也可以從市場購買:如Aldrich化工有限公司(威斯康星州密爾沃基市),Sigma化工有限公司(圣路易斯,美國密蘇里州),Maybridge公司(康沃爾,英國),Asinex公司(溫斯頓-薩利姆,美國北卡羅來納州),ChemBridge公司(圣地亞哥,加利福尼亞州),ChemDiv公司(圣地亞哥,美國加利福尼亞州),SPECS公司(代爾夫特,荷蘭),Timtec公司(紐瓦克,美國特拉華州)。本發(fā)明的化合物,和其他具有通過上述方法確定不同基團的任何相關(guān)化合物可以使用已知的技術(shù)和合成,如在如下文獻中描述描述。例如:高等有機化學(xué),第4版,(威利1992年);凱里和桑德博格,高等有機化學(xué),第3版,卷A和B(普蘭出版1992年);以及格林和瓦茲,有機合成中保護基,第2版(威利1991)。用于合成本發(fā)明的化合物或中間體的起始材料可以從上述商業(yè)渠道得到。或可以通過著名的合成方法來合成(見,例如,哈里森等,“有機合成方法匯編”,卷1-8,威利父子出版社,1971年至1996年;“貝爾斯登有機化學(xué)手冊”,伯恩斯坦有機化學(xué),法蘭克福,德國研究所;法伊澤等,“有機合成試劑”,卷1-21,威利跨學(xué)科出版社;特羅斯特等,“綜合有機合成”,波格蒙出版社,1991年;“Theilheimer有機化學(xué)合成法”,卷1-45,卡爾格出版,1991年3月;“高等有機化學(xué)”,威利跨學(xué)科出版社,1991年;拉洛克,“綜合有機轉(zhuǎn)化”,VCH出版社,1989;帕克特,“用于有機合成試劑百科全書”,三維版,威利父子出版社,1995)。此處所述其它合成方法和/或起始材料不是在下面有具體描述就是對熟練合成化學(xué)家是顯而易見的。替代的試劑和/或保護基團可以在上述參考中找到,或者是專業(yè)領(lǐng)域中眾所周知的。如何選擇合適的保護基團的指導(dǎo)可以從下列參考中找到:例如,“在有機合成中的保護基團”,格林和瓦茲,威利跨學(xué)科出版社,1999年。因此,在此提出的合成方法和策略均為說明性的,而不是全面的。
下文所述的關(guān)于本發(fā)明的化合物的合成步驟可以包括一個或多個保護及去保護步驟(例如,形成和消除乙縮醛基團)。此外,下面描述的合成步驟包括各種純化,如柱層析,閃光色譜法,薄層色譜法,重結(jié)晶,蒸餾法,高效液相色譜法等;也包括各種已知的對化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)品的鑒定和定量方法,如質(zhì)子和碳-13核磁共振(1H和13C NMR),紅外線和紫外線光譜(IR和UV),X射線晶體學(xué),元素分析(EA)高效液相色譜法和質(zhì)譜(MS)。保護和去保護的方法,純化和鑒定,以及量化方法都是在化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的。
本發(fā)明中符合結(jié)構(gòu)式(Ih)或(Ia)的化合物的一般合成計劃如下:其中,A1,A2,A3,A4,R2,R7和R8與結(jié)構(gòu)式(Ia)中的定義相同,Z11和Y11各自選擇是O或S;和
本發(fā)明中符合結(jié)構(gòu)式(II),(IIa)或(IIb)的化合物的一般合成計劃如下:
其中胺類化合物,如R5R6NH,可以是,但不限于,下述A1至A10的基團:
B環(huán)或有虛線的環(huán)(在A7,A8,A9或A10內(nèi))各自代表一個5-,6-,或7-元的烷基環(huán),取代烷基環(huán),雜烷基環(huán),取代雜烷基環(huán),芳基,取代芳基,雜芳基,或取代雜芳基環(huán)。
參照下面的例子對本發(fā)明進一步了解。這些例子純粹是為了作為本發(fā)明的范例。本發(fā)明的范圍并不局限于這些例證的體現(xiàn),這是因為例子只是發(fā)明的某一方面的示意。功能相同的其它方法也應(yīng)在本發(fā)明包含的范圍內(nèi)。那些對本領(lǐng)域?qū)I(yè)人士來講的顯而易見的改動(但未在本發(fā)明中單獨列出)也應(yīng)屬于本發(fā)明包含范圍內(nèi)。
A.合成范例1:化合物929:N-[3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1,3-惡唑-4-基]甲基}-N-甲基哌啶-4-酰胺
3-(氮雜環(huán)庚-1-基)-N-芐基-N-甲基丙基-1-胺(A-2-1):
加入苯甲醛(0.64毫摩爾)和NaBH(OAc)3(0.63克,3.0毫摩爾)到3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基-1-胺(0.10克,0.64毫摩爾)的氯化銨(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)液3小時。然后,加入多聚甲醛(200毫克)到反應(yīng)混合物中,并繼續(xù)攪拌6小時。加入2N氫氧化鈉水溶液(2毫升)停止反應(yīng),然后加入二氯甲烷(30毫升)。分離有機層,用無水硫酸鈉干燥,并過濾。濾液蒸干得到3-(氮雜環(huán)庚-1-基)-N-芐基-N-甲基丙基-1-胺(151毫克)。
3-(氮雜環(huán)庚-1-基)-N-甲基丙基-1-胺(A-2-2):
先把3-(氮雜環(huán)庚-1-基)-N-芐基-N-甲基丙基-1-胺(100毫克)溶于甲醇(20毫升),然后加入10%的Pd/C(50毫克)。反應(yīng)混合物在50psi的氫氣震蕩2小時。Cellite過濾掉催化劑,然后用甲醇洗滌。濾液蒸干得到3-(氮雜環(huán)庚-1-基)-N-甲基丙基-1-胺。沒有進一步純化。
N-[3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1,3-惡唑-4-基]甲基}-N-甲基哌啶-4-酰胺:
加入EDC(35毫克)到1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基惡唑-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸(A-3,70毫克,0.52毫摩爾),3-(氮雜環(huán)庚-1-基)-N-甲基丙基-1-胺(20毫克)和DIPEA(0.05毫升)的二甲基甲酰胺(2毫升)溶液。反應(yīng)液在室溫下攪拌12小時。然后加入醋酸乙酯(30毫升)稀釋反應(yīng)。用飽和碳酸氫鈉(10毫升)和水(10毫升)洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥。經(jīng)過過濾和濃縮,用層析(二氯甲烷:甲醇10:1)對殘留物進行純化得到N-[3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1,3-惡唑-4-基]甲基}-N-甲基哌啶-4-酰胺(42毫克,82%)。H1NMR(300MHz,CDCl3),ppm:7.97(d,2H),7.48(d,2H),3.80(m,1H),3.63(m,2H),3.45(m,2H),3.31-3.14(m,7H),2.75(s,3H),2.44(m,4H),2.01(m,2H),1.85(m,10H),1.30(m,2H),1.26(m,2H)。MS(ESI+)M/z:487,489(M+H)。
B.合成范例2:化合物901:N-(3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基)-1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基惡唑-4-基)甲基)哌啶-4-酰胺
2-(3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮(B-1-3):
在室溫下攪拌氮雜環(huán)庚(2.3毫升),2-(3-溴丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮(5.4g)和碳酸鉀(5.5克)的丙酮溶液(50毫升)過夜。過濾固體,然后濃縮濾液得到2-(3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮,無純化。
3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基-1-胺(Cpd A):
加入肼(0.58毫升)到2-(3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮(3.5g)的乙醇溶液(20毫升)中。反應(yīng)混合物回流13小時。然后冷卻到室溫。加入TFA(2.0毫升),得到白色固體。過濾和蒸發(fā)溶劑得到3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基-1-胺,沒有進一步純化。
乙基1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基惡唑-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸酯(B-1-9):
70℃攪拌乙基1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基惡唑-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸(1.21克,5毫摩爾,從Fluorochem買到)和乙基哌啶-4-羧酸(0.81毫升,1.05當(dāng)量),碳酸鉀(1.03克,1.5當(dāng)量)的二氧六環(huán)溶液。2小時后冷卻反應(yīng)液至室溫,過濾,過濾掉固體,用二氯甲烷沖洗。濃縮濾液,用正己烷重結(jié)晶殘留物得到乙基1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基惡唑-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸酯(1.65克,91%)。
1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基惡唑-4-yl)甲基)哌啶-4-羧酸(B-1-10):
乙基1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基惡唑-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸酯(1.0克,2.7毫摩爾)和氫氧化鋰(240毫克,10毫摩爾)在甲醇(5毫升),四氫呋喃(5毫升)和水(2毫升)中混合。該混合物在50℃攪拌2小時。加入4N鹽酸的二惡烷(3毫升)的溶液到反應(yīng)液,然后在室溫下再攪拌1小時。在真空狀態(tài)下被去除溶劑,得到白色固體1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基惡唑-4-yl)甲基)哌啶-4-羧酸,粗產(chǎn)品未經(jīng)純化。
N-[3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基惡唑-4-基]甲基}哌啶-4-酰胺:
加入EDC(0.153克)到1-((2-(4-氯苯基)-5-甲基惡唑-4-yl)甲基)哌啶-4-羧酸(0.25克,0.75毫摩爾),3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基-1-胺(0.33g)和DIPEA在DMF(0.32毫升)的溶液(5毫升)。在室溫下攪拌反應(yīng)液過夜。除去溶劑,然后加入乙酸乙酯(100毫升)。用飽和碳酸氫鈉(50毫升),水(50毫升)洗滌有機層,然后用無水硫酸鎂干燥。過濾后,用乙酸乙酯/正己烷結(jié)晶殘留物,得到白色固體N-[3-(氮雜環(huán)庚-1-基)丙基]-1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基惡唑-4-基]甲基}哌啶-4-酰胺(0.30g,85%)。H1NMR(300MHz,CDCl3),ppm:7.94(d,2H),7.49(m,1H),7.39(d,2H),3.44(s,2H),3.36(m,2H),2.99(d,2H),2.67(m,4H),2.60(t,2H),2.39(s,3H),2.07(m,3H),1.83(m,4H),1.65(m,10H)。MS(ESI+)M/z:473,475(M+H)。
C.合成范例3:化合物481:4-{(Z/E)-[4-(2-氟芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻嗪-2-亞甲基]甲基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺
4-{(Z/E)-[4-(2-氟芐基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻嗪-2-亞甲基]甲基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺的合成與范例1和2相似。具體路線如下。反式(Z)的H1NMR(300MHz,CD3OD),ppm:7.94(d,2H),7.89(s,1H),7.77(d,2H),7.36-7.25(m 2H),7.16(m,2H),7.12-7.02(m,4H),5.44(s,2H),3.52(t,2H),3.30(m,4H),3.14(t,2H),2.15-1.98(m,6H)。LCMS(ESI+)M/z:516(M+H)。
PKCε抑制劑活性的表征
本發(fā)明的化合物做為PKCε拮抗劑的用處可以很容易地通過本領(lǐng)域已知方法來測定,而不需過度的實驗才能確定。這些已知方法包括許多商用的和已經(jīng)驗證的生物測定。舉例如下。
PKCε的體外生物測定
有許多商用和已驗證的體外生物測定(馬,H.等人,藥物發(fā)現(xiàn)專家意見,2008年6月;3(6):607-621和其參考文獻)可以用來表征本發(fā)明的化合物對PKCε蛋白酶的活性。可以在重組蛋白激酶PKCε上測試化合物活性。培養(yǎng)最終體積25微升的下述混合液:PKCε(h)(0.4納摩爾,人類重組蛋白在昆蟲細胞中表達,MW=83.7kDa),酶緩沖液(20毫摩爾HEPES-HCL,pH7.5,10毫摩爾氯化鎂,1毫摩爾EGTA,0.02%Brij35,0.1毫摩爾四氧嘧啶,0.02毫克/毫升牛血清白蛋白,2毫摩爾DTT,和1%的DMSO),0.1毫克/毫升磷脂酰絲氨酸,10微克/毫升甘油二酯,20微摩爾的S25- PKC多肽底物(RFARKGSLRQKNV-OH,MW=1561Da),10毫摩爾醋酸鎂和10微摩爾[γ-33P-ATP](具體活性約500cpm/pmol)。反應(yīng)過程是從加入MgATP混合開始。在室溫下孵育40分鐘,加入5微升3%的磷酸溶液停止反應(yīng)。然后把10微升的反應(yīng)液點到一個P30的過濾墊上,并用75毫摩爾磷酸洗三次5分鐘,再用甲醇洗一次。然后干燥,在沒有抑制劑情形下孵育閃爍計數(shù)控制樣品來測量最大的活性,或在通用激酶抑制劑星形孢菌素(5微摩爾)下來測量完全抑制??赏ㄟ^公式計算每個化合物百分比抑制,或曲線擬合:%抑制=(最大活性–有化合物是活性)/(最大活性-與控制組活性)*100?;衔镆种苹钚缘臋z測至少使用5個濃度(1納摩爾-300微摩爾)。調(diào)整濃度從而形成一個完整的劑量反應(yīng)曲線。每個檢測樣品一式兩份,各實驗重復(fù)3次。使用程序Prism5(GraphPad軟件公司,圣迭戈,加利福尼亞州),由非線性回歸分析實驗結(jié)果,以S型劑量反應(yīng)曲線擬合與變坡來計算每個抑制劑的山坡,log IC50以及Imax值。
體外試驗也可以用來衡量不同ATP(1-60毫摩爾)或S25多肽底物(1-500納摩爾)濃度情形下的激酶反應(yīng)初速度。通過對藥品和載體樣品的雙倒數(shù)Lineweaver Burke圖(見例)進行線性回歸分析計算km和Vmax值。檢測樣品一式兩份,實驗重復(fù)三次,計算km和Vmax平均值。這是用雙尾,非配對的t-檢驗比較兩種治療條件(載體或化合物),其中顯著性差異P<0.05。
激酶分析是使用HotSpotTM技術(shù)(生物反應(yīng)股份有限公司,11馬爾文,賓州,美國)。這種技術(shù)是一種放射性同位素的P81抗濾波器結(jié)合法。本發(fā)明的化合物溶解在純二甲基亞砜中得到使10毫摩爾的原液。然后用純二甲基亞砜稀釋到IC50范圍內(nèi)不同濃度。對PKCε(h)(0.4納摩爾,人類重組蛋白在昆蟲細胞中的表達。MW=83.7kDa)與基板(20微摩爾的多肽底物,[RFARKGSLRQKNV])用反應(yīng)緩沖液(20毫摩爾HEPES-鹽酸,pH值7.5,10毫摩爾氯化鎂,1毫摩爾EGTA,0.02%Brij35,0.1毫摩爾Na3VO4,0.02毫克/毫升牛血清白蛋白,2毫摩爾DTT,和1%二甲基亞砜)進行稀釋。然后用回聲550(LabCyte公司,美國加州森尼韋爾)的聲波技術(shù)加入5納升化合物到PKCε(h)和基板的混合液中。加入[γ-33P-ATP]引起反應(yīng)(最終濃度為10微摩爾),并在至少40分鐘后室溫下停止孵育。在檢測前洗掉未反應(yīng)的自由33P-ATP。
本發(fā)明中的化合物的內(nèi)在PKCε拮抗活性可由這些化驗確定。特別是,上述例子中的化合物,包括表1.1,1.2,1.3,2.1和2.2,已在上述拮抗PKCε活性實驗中達到小于25毫摩爾的IC50。在本發(fā)明中的首選化合物在上述拮抗PKCε活性實驗中具有活性實驗中達到小于1毫摩爾的IC50。這樣的結(jié)果顯示有這樣內(nèi)在活性的化合物可作為PKCε拮抗劑使用。
本發(fā)明的化合物已在上述拮抗PKCε活性實驗中具有活性在IC50范圍(0.01-1毫摩爾)內(nèi)的例子有:(化合物序號):#481,#483,#485,#597,#801,#817,#821,#825,#829,#837,#841,#901,#907,#929,#911,#935和#949。
本發(fā)明的化合物對PKCε有高選擇性拮抗作用;同時它們對PKC家庭中其它蛋白和PKC相關(guān)蛋白激酶幾乎沒有活性。例如,復(fù)合#481對下列激酶的IC50值均大于20毫摩爾:PKCalpha,PKCbeta1,PKCbeta2,改變PKCdelta,PKCeta,PKCgamma,PKCiota,PKCmu,PKCtheta,PKCzeta,CDK1/cyclinB,cMET,F(xiàn)YN,MEK1,PDPK1,ROCK1,RSK1,TrkA,Akt1,CAMKIIa_alpha和PKA。
體內(nèi)試驗
黑暗中飲用(DID)的酒精攝入量模型(羅德JS,等,行為生理學(xué)(2005)84:53-63)。小鼠在動物設(shè)施馴化,每籠住三至四個。實驗的開始前1個星期,變?yōu)槊炕\一個。大約實驗前2個星期,小鼠切換到與正常光/暗時間相反的狀態(tài),例如在20:30開啟燈和在08:30關(guān)燈??偸请S意提供食品(普瑞納5001TM)。除了每天4小時用乙醇代替水外,水也是隨意提供。動物分為4組:在動物房關(guān)燈3小時后分別腹腔注射(i.p.)載體,5,20和50毫克測量物/公斤體重。然后,水瓶被含20%(v/v)乙醇自來水10毫升帶吸管的量筒裝置替換。保留乙醇量筒4小時。在這4小時內(nèi),每30分鐘檢查量筒液體水平。之后,水瓶代替乙醇量筒。此過程重復(fù)3次,每次間隔至少2天。以及各組小鼠得到不同的載體,5,20或50毫克測量物/公斤的注射。同樣,對小鼠灌胃口服測量物,并對乙醇或水的攝入量進行4小時監(jiān)控。
跑步失調(diào)測試該測試衡量由測試物導(dǎo)致的運動不協(xié)調(diào)(失調(diào))。中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的鎮(zhèn)靜作用也可通過這個跑步檢測評估。小鼠或大鼠進行在14rpm跑步機上培訓(xùn)300秒,然后檢測每個動物在14rpm跑步機上停留300秒的能力(基線)。每個動物被口服灌胃(或腹腔注射)給藥:單劑量測試物,陽性對照組或載體。動物在15,30,45,60,75和90分鐘后被放回跑步機。記錄每個從跑步機得到的下降的潛伏期。在每個時間點重復(fù)兩次測試每個動物。在每個時間點,估計測試物的共濟失調(diào)影響如下:共濟失調(diào)(%)=100×[1-{在測試物治療動物的潛伏期}/{載體組的潛伏期}]。在不同時間點的所有共濟失調(diào)的影響中,最大的一個是鎮(zhèn)靜效果。另外,這個測試測量適度醉人的酒精劑量誘導(dǎo)下的不協(xié)調(diào)。在測試物給藥后,給動物腹腔注射1.5克/公斤乙醇,然后把它們在15,30,45,60,75和90分鐘后放回跑步機。記錄每個從跑步機得到的下降的潛伏期。
翻正反射損失(LORR)這項測試旨在測量酒精或測試物的催眠反應(yīng)。在腹腔注射給藥乙醇(20%v/v 0.9%生理鹽水)4.0克/公斤時衡量翻正反射消失的時間。首先腹腔注射載體或一個劑量測試物給小鼠。20分鐘后,測試小鼠,看看他們是否仍然可以糾正自己。如果他們有能力(這樣做),那么注射4.0克/公斤乙醇。酒精注射后,反置小鼠背朝上。在30秒內(nèi)3次無法糾正自己被定義為翻正反射損失??梢栽?分鐘時間內(nèi)糾正3次的小鼠被視為有翻正反射。
高架十字迷宮這項實驗利用老鼠天生的對中間的一個新的領(lǐng)域探索,和厭惡開放區(qū)和高度的沖突來測試焦慮樣行為。在正常光照條件下一個安靜的房間內(nèi)測試小鼠或大鼠。十字迷宮高架在離地面60厘米的地方。涂有光澤搪瓷白色油漆的木結(jié)構(gòu)的迷宮在一個中央平臺延伸出兩個開放臂及兩個封閉臂。白色膠帶放在地板上以提供牽引 力。這些動物被放置在中央平臺面對一個開放臂,并允許它們探索迷宮5分鐘。使用Ethovision跟蹤軟件(Noldus信息技術(shù),利斯堡,弗吉尼亞州,美國)跟蹤它們。實驗30分鐘前,動物接受載體或測試物的腹腔注射。經(jīng)過開放和封閉臂的次數(shù)以及經(jīng)過每個手臂所用的時間被用來確定經(jīng)過開放臂花費時間的百分比及進入開放臂的百分比。如果老鼠所有四個爪子進入一個臂則記入一次臂進入。用事后杜克測試單向方差分析臂進入次數(shù),在開放臂的時間比例,以及封閉臂的次數(shù)被用來數(shù)據(jù)比較藥品和載體組。如果P<0.05,平均值之間的差異被認為是較大的。在開放臂花費總時間的百分比的增加或者進入開放臂的次數(shù)百分比的增加都可做為焦慮樣行為減少的證據(jù)。檢查進入封閉臂次數(shù)來控制藥物引起的自發(fā)活動的變化。
小鼠的自主活動在這一系列實驗中,測試本發(fā)明化合物可以看它是否能夠反應(yīng)減弱乙醇刺激引起的自主運動。對DBA/2J母小鼠(杰克遜實驗室西,帕洛阿爾托,加利福尼亞州)急性或慢性給乙醇。用自動化Accuscan活動監(jiān)視器(Accuscan儀器公司,哥倫布,俄亥俄州)測量自主活動。老鼠的籠子有2個40×40×30厘米(長x寬x高)透明丙烯酸盒子,每個盒子里有一臺監(jiān)視器。盒子環(huán)繞泡沫襯里和電扇罩來衰減外界噪音以及風(fēng)扇的聲音。測試時用8瓦熒光燈照明?;顒颖O(jiān)視器有2套,每套2臺,間隔均勻。光電探測器室位于地面以上2厘米處。小鼠運動造成的光柱斷裂會被自動記錄和Accuscan軟件翻譯成旅行總距離(厘米)。急性自發(fā)活動程序在測試前45至前60分鐘把小鼠從它們的家籠搬到程序房間并是其不受干擾。老鼠經(jīng)過稱重,注射預(yù)處理過得載體或VMD-101(5,20,75毫克/公斤,腹腔注射),并被單獨放入籠內(nèi)。在預(yù)處理間隔(30分鐘)結(jié)束后,每個小鼠都被注射生理鹽水或乙醇(2克/公斤,腹腔注射)并被放入活動監(jiān)視器內(nèi)(荷斯坦等人,酒精臨床試驗研究(2009)33:108-20)。間隔5分鐘記錄活動,持續(xù)30分鐘。測試結(jié)束時,在乙醇處理小鼠的眼眶靜脈竇收集血液樣本(50微升),并使用Analox酒精分析儀(Analox儀器,盧嫩堡,麻州)測定血中乙醇濃度(BEC)。慢性自發(fā)活動程序該過程與急性程序一樣,只除了小鼠是慢性敏化的:連續(xù)10天每天腹腔注射乙醇(2.5克/公斤),試驗在第11天進行(貝姆等。精神藥理學(xué)(Berl)(2008)197:191-201)。
慢性縮窄性損傷(CCI)單神經(jīng)病理性痛大鼠模型CCI模型是最常用的單神經(jīng)性疼痛模型之一。首先由貝內(nèi)特和謝(貝內(nèi)特和謝(1988),疼痛33:87-107)詳細描述。它模仿如機械痛和熱痛覺過敏等重要的臨床慢性疼痛癥狀。這種模型是建立在松散的結(jié)扎坐骨神經(jīng)上。總之,在戊巴比妥麻醉(40毫克/公斤,腹腔注射)下,在骨盆低0.5厘米處切開一個1.5厘米的切口,分開股二頭肌和gluteous superficialis(右側(cè))。在大腿中部用鈍性剝離露出和孤立左側(cè)坐骨神經(jīng)。通過將4根松動5-0鉻腸線(愛惜康公司,薩默維爾,新澤西州)以1毫米間距神經(jīng)結(jié)扎來慢性收縮這根神經(jīng)。松結(jié)扎后,皮膚切口止血后縫合。大鼠被允許放在籠子里軟床上至少7天來恢復(fù)。假冒對照組要進行同樣的神經(jīng)外科手術(shù)程序,除了不結(jié)扎。這個過程會造成左后肢觸覺異常疼痛。研究只會包括那些不表現(xiàn)出運動功能障礙(如爪拖動或下降)的或縮爪閾值(PWT)低于4.0克的大鼠。手術(shù)后第14天,對每組老鼠口服灌胃(或腹腔注射) 測試物的四個劑量之一,載體或陽性對照物。PWT用校準(zhǔn)過的馮弗雷是在不同時間點來確定:給藥前,及給藥后0.5,1,1.5,2,3,4小時。
馮弗雷機械(觸覺)測試異常性疼痛機械痛是應(yīng)用了大量的馮弗雷細絲系列(2-20克)(斯托爾廷,伍德戴爾,伊利諾伊州)對后爪中跖面評估。在測試中,老鼠被單獨安置在有機玻璃容器。容器放在一個金屬網(wǎng)狀地板上。動物被允許于實驗前至少30分鐘前習(xí)慣。當(dāng)一個觸覺刺激強度達到一定水平,不能寬容的動物的痛苦,它移動的爪子,它遠離刺激。這是注冊為縮爪閾值(壁厚度)。這種特殊的PWT強度長絲,喚醒記錄為一個積極的撤出。積極應(yīng)對是5次探測試驗中至少3次陽性爪子退出。只在爪子與網(wǎng)狀地板接觸才探測。每一個探頭被應(yīng)用到爪子,直到長絲彎曲而在此位置保持6-8秒。一種向上和向下的方法是使用。總之,測試開始,在本系列(通常是8克纖維)的中間絲,然后更改到一個更高或更低的絲,根據(jù)前面試驗的正面或負面的反應(yīng)而定。所有實驗都在不知情的情形下進行。對測試物,陽性對照物,或載體準(zhǔn)備和編號。實驗者對該編號是不知情的。
足底測試(哈格里夫斯法)熱痛覺過敏擴增疼痛刺激(熱痛覺過敏)是奔放的大鼠上評估影響。老鼠是單獨住在一個放置在玻璃表面上有機玻璃容器。動物是在測試之前至少30分鐘習(xí)慣。在玻璃表面下,小輻射采暖設(shè)備(烏戈巴西萊,Comerio,意大利)與穩(wěn)定的鹵素取暖燈和一個計時器將被調(diào)整低于后肢跖面。開啟啟動燈爪下的熱玻璃和激活在同一時間定時器。當(dāng)玻璃溫度達到的水平,不能寬容的動物,動物移動它的爪子放在一邊。這一運動被照相設(shè)備,并同時建立了一個光電計時器停止,燈是關(guān)閉的。花費的時間,即縮爪潛伏期擦寫(PWL)被記錄下來。為了避免組織的傷害,無論爪子如何運動,截止時間預(yù)設(shè)為22秒。在每個后爪上測試。
癌癥試驗腫瘤細胞株是從美國菌種保藏中心(ATCC,馬納薩斯,VA)和在MEM培養(yǎng)5%胎牛血清(FBS)的1%青霉素/鏈霉素補充。WST-1的增殖試驗:腫瘤細胞株用于體外細胞毒性評價的TA。細胞在96孔平底細胞培養(yǎng)板接種在3-4×103/孔細胞密度的化合物,并培養(yǎng)了4天。對細胞生長的抑制率與治療后,電訊局長濃度的增加是由四氮唑鹽(WST-1的)。WST-1的增加在10%的最終濃度為每口井,然后板塊在37℃孵育2-3小時。樣品的吸光度的測量用分光光度計在450nm左右。這些化合物的抑制細胞生長50%濃度(IC50)的計算方法通過比較處理的細胞和細胞吸收的化合物處理車輛。細胞侵襲確定為描述從細胞侵襲實驗試劑盒(Chemicon國際的Temecula,加州)的。在收成細胞無血清培養(yǎng)基重懸。作者編寫的細胞懸液分裝(1×105細胞)加入到會議廳,48,37在10%的二氧化碳培養(yǎng)箱組織培養(yǎng)時培養(yǎng)。Noninvading細胞輕輕取出從插入用棉簽擦拭內(nèi)部。侵入細胞染色比色法定量閱讀560納米。隨機細胞運動的描述決定從運動檢測試劑盒(Cellomics,匹茲堡,賓夕法尼亞州)。細胞的收獲,在無血清培養(yǎng)基懸浮,并在一個顯微熒光珠領(lǐng)域的頂尖鍍金。經(jīng)過48小時的潛伏期,細胞是固定的,在熒光珠場對應(yīng)phagokinetic細胞清除路軌范圍進行了量化使用美國國立衛(wèi)生研究院ScionImager。
移植瘤模型老鼠被安置在微隔離籠,并在使用前1-3周保持對食物和水的消毒及自由采食。所有小鼠按實驗動物照顧和使用指南(國家研究理事會,1996)規(guī)定處理。每星期兩次測量小鼠體重和腫瘤大小,和每日兩次臨床觀察。人體乳腺癌異種移植模型的建立是根據(jù)已公布的方法(潘等。癌癥研究2005,65,8366-8371)。小鼠成熟的腫瘤(約100立方毫米),然后隨機分為載體,測試物,陽性對照(PC)以及測試物和陽性對照組,藥物治療從第0天開始。載體組每天用0.5%的CMC-Na和0.1吐溫80(車)%和TA與TA治療組在車輛暫停,25毫克/公斤(低劑量)或50毫克/公斤(高劑量),經(jīng)口灌胃。PC是腹腔注射(腹腔注射)。該測量腫瘤的最大寬度(X)和長度(Y)與腫瘤體積(V)的計算公式:V=(X2Y)/2。
治療用途
按照本發(fā)明,本發(fā)明的一個化合物,或其鹽,溶劑化物,酯和/或及前體藥物,或含有化合物成分的藥物組合,或其鹽,溶劑化物,酯和/或前體藥物,可以對一個有各種疾病痛苦的患者,最好是一個人,給藥。例如,本發(fā)明的化合物可以被配制成的藥品含有本發(fā)明的化合物,或鹽成分,藥或q前藥,或軟藥的藥鹽,溶劑或水合物,或生理功能及其衍生物和一個或更多的藥學(xué)上可接受的載體?;衔锘蛩幬锝M合治療有效量不足的病人能管理,最好是一個人,從疾病,疾病,癥狀或與醫(yī)療目的PKCε不規(guī)則活動相關(guān)條件的痛苦。這種疾病,失調(diào),癥狀或狀況有:急性疼痛,慢性疼痛,炎癥性疼痛,神經(jīng)痛,糖尿病神經(jīng)病變,酒精性多發(fā)性神經(jīng)病,癌癥或化療引起的疼痛,廣義疼痛障礙,持續(xù)性痛,持續(xù)性疼痛,術(shù)后疼痛,化學(xué)致痛,藥物性疼痛,偏頭痛,焦慮,骨骼肌肉痙攣,抽搐發(fā)作,酒精濫用和酗酒有關(guān)的疾病,失眠,與酗酒引起的痛覺過敏,1型和2型糖尿病,糖尿病并發(fā)癥,脂肪肝或肝硬化,雙相情感障礙,躁狂,癲癇,睡眠障礙,燒傷,創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙,心臟疾病,吸煙,炎癥和免疫介導(dǎo)疾病(包括微生物感染和器官移植),失眠,術(shù)后疼痛,癌癥(包括乳腺癌,頭頸部,前列腺癌和肺癌),適應(yīng)不良的物質(zhì)使用,物質(zhì)依賴,使用或濫用酒精,藥物使用或濫用,藥物使用或虐待,與藥品效果有關(guān)的疼痛,和以上組合。
在其它實施例中,本發(fā)明,或鹽化合物,藥或軟藥,或軟藥的藥鹽,溶劑或水合物,或生理功能及其衍生產(chǎn)品,或一種藥物成分含有本發(fā)明的化合物,或鹽,藥或軟藥,或軟藥的藥鹽,溶劑或水合物,或生理功能及其衍生物,是在準(zhǔn)備中使用或制劑生產(chǎn)中的一種疾病,疾病,癥狀或狀況介導(dǎo)的蛋白激酶C用于治療不規(guī)則活動。
在其它實施例中,本發(fā)明化合物符合結(jié)構(gòu)式((Ia),(Ic),(Ii),(Ih),(II),(IIa)或(IIb)抑制PKCε的IC50值小于1μM。
在其它實施例中,本發(fā)明化合物符合結(jié)構(gòu)式((Ia),(Ic),(Ii),(Ih),(II),(IIa)或(IIb)選擇性抑制PKCε。
在其它實施例中,本發(fā)明化合物符合結(jié)構(gòu)式((Ia),(Ic),(Ii),(Ih),(II),(IIa)或(IIb)可逆性抑制PKCε。
在其它實施例中,本發(fā)明化合物符合結(jié)構(gòu)式((Ia),(Ic),(Ii),(Ih),(II),(IIa)或(IIb)與ATP非競爭性抑制PKCε。
在其它實施例中,本發(fā)明化合物符合結(jié)構(gòu)式((Ia),(Ic),(Ii),(Ih),(II),(IIa)或(IIb)提高GABAA受體的敏感性到正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
在其它實施例中,本發(fā)明化合物符合結(jié)構(gòu)式((Ia),(Ic),(Ii),(Ih),(II),(IIa)或(IIb)減少酒精自我消耗。
在其它實施例中,本發(fā)明化合物符合結(jié)構(gòu)式((Ia),(Ic),(Ii),(Ih),(II),(IIa)或(IIb)減少PKCε依賴傷害感受器敏感。
在其它實施例中,本發(fā)明化合物符合結(jié)構(gòu)式((Ia),(Ic),(Ii),(Ih),(II),(IIa)或(IIb)減少酒精性多發(fā)性神經(jīng)病的痛覺過敏。
在其它實施例中,本發(fā)明提供一個工具包,包括:(一)本有一個結(jié)構(gòu)式(Ia)的發(fā)明化合物,(集成電路),(二),(以下簡稱希),(二),(iia)或(防爆),和(b)進行治療的疾病,疾病,癥狀或狀況,這是由組成的組中選出的例子說明:急性疼痛,慢性疼痛,炎癥性疼痛,神經(jīng)痛,糖尿病神經(jīng)病變,酒精性多發(fā)性神經(jīng)病,癌癥-或化療引起的疼痛,廣義疼痛障礙,持續(xù)性痛,持續(xù)疼痛,術(shù)后疼痛,化學(xué)致痛,藥物性疼痛,偏頭痛,焦慮,肌肉痙攣,抽搐發(fā)作,癲癇癥,酒精濫用和酗酒有關(guān)的疾病,失眠,酒精引起的痛覺過敏,1型和2型引起的疼痛糖尿病,脂肪肝或肝硬化,雙相情感障礙,躁狂,睡眠障礙,燒傷,創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙,心臟疾病,吸煙,炎癥和免疫介導(dǎo)的疾病,癌癥,適應(yīng)不良的物質(zhì)使用,物質(zhì)依賴,使用或濫用酒精,藥物使用或虐待,使用或濫用藥物,與毒品相關(guān)的作用和它們的組合。
治療/預(yù)防性給藥
展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物,或含有目前的化合物或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物的藥物組合物,可能很方便地在人類醫(yī)藥中使用。正如前節(jié)(“治療用途”)所述,展示的化合物可用于治療或預(yù)防多種疾病。
當(dāng)用于治療或預(yù)防上述疾病或失調(diào),展示的化合物可以單獨或與其他活性劑(例如,其它止痛劑)一起給藥。
本發(fā)明提供了使用一個或多個本發(fā)明的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物給予所需患者的治療和預(yù)防方法以及這種治療有效劑量?;颊呖梢允且环N動物,更優(yōu)選是哺乳動物,最優(yōu)選是人。
展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物可以口服。展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物,也可由任何其他方便途徑給藥,例如:通過注射或靜脈注射,或通過皮膚黏膜上皮襯(如口腔黏膜,直腸與腸黏膜等)吸收。給藥可以是全身或局部。已知有不同的傳遞系統(tǒng)(例如,在脂質(zhì)體膠囊,微粒,微膠囊,膠囊等)可用于傳遞化合物和/或藥物組合物。給藥方法包括但不限于皮下,肌肉,腹腔,靜脈注射,皮下,鼻腔,硬膜外,口服,舌下,鼻腔,腦內(nèi),陰道內(nèi),透皮,直腸吸入,肺吸入,或局部,特別是耳朵,鼻子,眼睛或皮膚。首選的給藥模式 留給醫(yī)生酌情決定,將部分取決于當(dāng)時的醫(yī)療條件。在大多數(shù)情況下,給藥將導(dǎo)致本化合物,或鹽,溶劑化物,酯和/或其前體藥物釋放進入病人的血液。
在具體說明中,有可能需要給予一個或多個化合物,或其鹽,溶劑化物,酯和/或前體藥物到需要治療的局部區(qū)域。這可以通過以下方式實現(xiàn)而不受其限制,例如,在手術(shù)過程中局部注入,局部應(yīng)用例如和手術(shù)后的傷口敷料同用,通過導(dǎo)管注射,栓劑,或植入多孔的,無孔,或凝膠狀物質(zhì),其中包括硅橡膠膜或纖維膜。在一些具體說明中,藥可以直接注射到癌癥或關(guān)節(jié)炎的病發(fā)點(或原發(fā)點)。
在某些具體說明中,可能需要引入一個或多個展示的化合物,或鹽,溶劑化物,酯和/或其前體藥物進入病人的中樞神經(jīng)系統(tǒng),通過以下任何合適的途徑,包括腦室內(nèi),鞘內(nèi)和硬膜外注射。腦室注射可借助腦室導(dǎo)管,例如,附加在腦室儲液囊。
展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物,也可以通過吸入直接向肺部給藥。對于吸入給藥,展示的化合物,或鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物,可經(jīng)不同的設(shè)置方便地送到肺。例如,計量吸入器(“MDI”),它采用小罐裝有適當(dāng)?shù)牡头悬c推進劑,(例如,二氯二氟甲烷,三氯氟甲烷,二氯四氟已烷,二氧化碳或任何其他合適的氣體),來運載化合物直接到肺部。
又或者,可以用干粉吸入器(“DPI”)裝置來給予本化合物,(或其鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物)到肺。干粉吸入器裝置通常使用諸如氣體爆裂的一種機制在容器內(nèi)創(chuàng)造一種云霧似的干粉,然后可由患者吸入肺。干粉吸入器裝置也為該領(lǐng)域熟知。一個流行的改進是用多劑量干粉吸入器裝置(“MDDPI”)來給予一個以上的治療劑量。例如,在吸入或氣腹使用的膠囊和明膠墨盒可配制成載有發(fā)明化合物和適合粉基,如乳糖或淀粉的干粉混合物。
另一種類型可用于傳遞展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物,到肺的設(shè)備是一種液體噴涂裝置,供給商如阿拉迪姆公司,海沃德,加利福尼亞。液體噴涂系統(tǒng)使用非常小的噴嘴洞氣霧化液體藥物,然后可以直接吸入肺部。
一些具體說明中,霧化器用于傳遞本化合物,或鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物到肺。霧化器利用例如超聲波能量來形成容易可吸入的微小顆粒使液態(tài)藥物制劑霧化(例如,弗斯科伊爾等,英國癌癥雜志,1999,80,補編,2,96)。霧化器可從商家購買,如謝菲爾德/系統(tǒng)性肺部給藥公司和安萬特和巴特利肺治療公司。
在其他具體說明中,一個電流體動力學(xué)的(“彈流”)霧化設(shè)備用于傳遞本化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物到肺。彈流噴霧裝置使用電能霧化液體藥物或懸浮液(見例如,諾克斯等,美國專利號4765539)。在傳遞展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物到肺時,這種制劑的電化學(xué)性能是可優(yōu)化的重要參數(shù)。這種優(yōu)化可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來進行。彈流噴霧裝置可能會比其他類似裝置更有效地進行肺部傳遞。
在其他具體說明中,展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物,可用小囊特別是脂質(zhì)體來運載(見蘭格,1990年,科學(xué)雜志,249:1527-1533;催特等,“在感染性疾病和癌癥的脂質(zhì)體”,洛佩茲-白瑞斯坦和菲德勒(編輯),利斯,紐約,353-365頁(1989年))。
在其他具體說明中,展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物,可通過緩釋系統(tǒng)傳遞。再在其他具體說明中,緩釋系統(tǒng)是一種口服緩釋系統(tǒng)。還在其他具體說明中,可在緩釋系統(tǒng)中使用泵(見,蘭格,如上;塞夫頓,1987年,生物醫(yī)學(xué)工程的關(guān)鍵評論,14:201;紹德克等。1989年,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志321:574)。
再在其他具體說明中,高分子材料可用于含本化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物成分的藥物組合物。(聚合物材料的范例,見“控釋的醫(yī)療應(yīng)用”,蘭格和威斯(編輯),CRC出版社,佛羅里達州博卡拉頓(1974);“控制藥物生物利用度”,藥物產(chǎn)品設(shè)計和性能,什莫倫和波(編輯),威利,紐約(1984年);阮志和皮帕斯,1983年,大分子科學(xué)雜志-高分子化學(xué)與物理評論,23:61;又見利維等,1985年,科學(xué)雜志,228:190;丟潤等人。1989年,神經(jīng)年報,25:351;霍華德等人,1989,神經(jīng)外科雜志。71:105)。再在其他具體說明中,高分子材料可用于口服藥物緩釋制劑成分。樣品聚合物包括但不限于羧甲基纖維素鈉,羥丙基纖維素,羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素(首選,羥丙基甲基纖維素)。其他纖維素醚已有描述(阿爾德曼,國際藥劑雜志,1984,5(3)1-9)。影響藥物釋放的因素是本領(lǐng)域熟知的(邦巴等,國際藥劑雜志,1979,2,307)。
其他具體說明中,腸溶制劑可用于口服緩釋給藥。涂層材料包括但不限于溶解度隨pH變化的聚合物(即pH依賴性控釋),緩慢或pH依賴性膨脹,解散或侵蝕的聚合物(即時間控釋),可被酶降解的聚合物(即酶控釋),和形成硬層而由壓力增加破壞的聚合物(即壓力控制釋放)。
還有其他具體說明中,滲透運載系統(tǒng)用于口服緩釋給藥(維爾馬等,藥物開發(fā)和工業(yè)藥劑,2000,26:695-708)。再有其他具體說明中,OROSTM滲透設(shè)備被用于口服緩釋裝置(瑟維斯等。美國專利號3845770;瑟維斯等,美國專利3,916,899)。
還有其他具體說明中,一控釋系統(tǒng)可以放置在本化合物,或其鹽,溶劑化物,酯和/或前體藥物的靶位附近,因此只需要全身給藥劑量的一小部分(見,例如,古德森,“控釋的醫(yī)療應(yīng)用”,2卷,115-138頁(1984))。其他在蘭格(1990,科學(xué)249:1527-1533)討論的釋放系統(tǒng)中也可以使用。
本發(fā)明的藥物組合物
一方面,本發(fā)明提供了包含一個或多個本發(fā)明的化合物的藥物組合,包括有符合結(jié)構(gòu)式(Ia),(Ic),(Ih),(Ii)或(II)的化合物和它們的亞屬基團,以及“本發(fā)明涉及的化合物和及其使用”部分所述的任何具體體現(xiàn)。
展示的藥物組合物包含治療有效量的一個或多個本發(fā)明的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物,(最好是純凈形式);連同一定量藥學(xué)上可接受的載體;和一個適合給予病人的劑型。當(dāng)用在患者身上時,展示的化合物和藥學(xué)上可接受的載體最好是無菌的。水是靜注給藥的首選載體。生理鹽水,葡萄糖液和甘油可以作為液體載體,尤其是注射液的載體。適用的藥劑載體還包括如淀粉,葡萄糖,乳糖,蔗糖,明膠,麥芽,大米,面粉,堊,硅膠,硬脂酸鈉,單硬脂酸甘油酯,滑石粉,氯化鈉, 干脫脂牛奶,甘油,丙二醇,乙二醇,水,乙醇等。如果需要,展示的藥物組合物還可以包含少量的潤濕劑或乳化劑,或pH緩沖劑。此外,助劑,穩(wěn)定劑,增稠劑,潤滑劑和著色劑也可能使用。
藥物組合物可按常規(guī)方法制造:混合,溶解,制粒,球糖制,磨光,乳化,成囊,包埋或冷凍干燥。藥物組合物可按常規(guī)方式使用一個或多生理上可以接受載體,稀釋劑,輔料和助劑制成劑型,以更好將本發(fā)明的化合物制成為可用的藥劑。正確的劑型取決于給藥途徑的選擇。
目前的藥物組合物可以是以下形式:溶液,懸浮液,乳化液,片劑,丸劑,顆粒,膠囊,含有液體的膠囊,粉末,緩釋制劑,栓劑,乳劑,氣霧劑,噴霧劑,懸浮液,或任何其他適合形式。在一些具體說明中,藥學(xué)上可接受的載體是膠囊(見例如,格里斯沃爾德等。美國專利號5698155)。其他合適的藥物載體的例子已被描述(見雷明頓,藥劑的科學(xué)與實踐,費城藥劑及科學(xué)學(xué)院,第20版,2000)。
局部給藥時,化合物制劑可以是本領(lǐng)域熟知的溶液,凝膠,膏,面霜,懸浮液等。
全身給藥劑型包括注射給藥,如皮下注射,靜脈注射,肌肉注射,鞘內(nèi)注射或腹腔注射,以及透皮,透粘膜,口腔或肺部給藥。全身給藥劑型也可與另一個活性藥物如另一抗癌劑結(jié)合使用。
一些具體說明中,展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物,是按照例行程序制定適應(yīng)人靜脈注射藥劑。通常情況下,用與靜脈注射的化合物溶與無菌等滲緩沖液水溶液。用與注射,展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物可制成水溶液,最好在如漢克斯液,林格氏液,或生理鹽水緩沖液。該溶液中可能包括賦型劑如懸浮穩(wěn)定和/或分散劑。必要時,藥物組合物可能還包括溶解劑。用于靜脈注射藥物組合物可以選擇包括如利多卡因的局部麻醉,以減輕在注射部位疼痛。一般來說,藥物成分可單獨或混合劑型為一單位,例如,作為凍干粉或無水濃縮物裝在密封的容器,如安瓿或小瓶標(biāo)明活性劑的數(shù)量。當(dāng)展示的化合物,或鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物,是由輸注給藥,可用裝有無菌輸液藥品級水或生理鹽水輸注瓶。當(dāng)展示的化合物,或鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物,是由注射給藥,一安瓿無菌注射用水或生理鹽水可以用來混合藥物。
對于透粘膜給藥,制劑可用適當(dāng)?shù)恼系K滲透劑。這樣的滲透劑在業(yè)內(nèi)很普通。
口服給藥的藥物組合物可是例如片劑,錠劑,水性或油性懸浮液,顆粒,粉末,乳劑,膠囊,糖漿,或酊劑的形式。口服藥物組合物可包含一個或多個可選物,例如,甜味劑,如果糖,阿斯巴甜或糖精,調(diào)味劑,如薄荷,冬青油,或櫻桃著色劑和保護劑,以提供藥學(xué)上可口的制劑。此外,藥片或藥丸可涂外層以延遲藥物成分在胃腸道的解體和吸收,從而提供了一個長時間持續(xù)的藥效。選擇性滲透膜包上滲透壓推動藥物釋放機制也適用于該發(fā)明化合物口服。在這些后來的平臺,膠囊周圍環(huán)境的液體由推動劑吸收而膨脹,從而將藥品成分從小口釋放。這些傳遞平臺可以提供一個基本是零級釋放,而不是立即釋放制劑的峰值特征。也可使用時間延遲材料如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸??诜┬涂砂?biāo)準(zhǔn)的載體如甘露醇,乳糖,淀粉,硬脂酸鎂,糖精鈉,纖維素,碳酸鎂等。這些載體最好是制藥級標(biāo)準(zhǔn)。
用于口服液體制劑,例如懸浮液,酊劑和溶液,適合的載體,賦形劑或稀釋劑包括水,鹽水,烷基乙二醇(例如,丙二醇),聚乙二醇(如聚乙二醇)油,醇,pH4-6的微酸緩沖劑(例如,醋酸,檸檬酸,抗壞血酸,大約5.0至50.0毫摩爾)等。此外,也可加入調(diào)味劑,防腐劑,著色劑,膽鹽,酰基肉堿等。
對于口腔粘膜給藥,藥物組合物可制成片,菱形等傳統(tǒng)劑型。
適用于噴霧器和液體噴涂設(shè)置和彈流噴霧裝置的液體藥物制劑通常包括本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。在一些具體說明中,在藥學(xué)上可接受的載體是液體,如酒精,水,聚乙二醇或全氟化碳。或者,另一種材料可添加以改變該化合物溶液或懸浮氣溶膠特性。這種材料優(yōu)選液體,如酒精,乙二醇,聚乙二醇或脂肪酸。其他適合氣溶膠裝置制備液體藥物溶液或懸浮液的方法已是本領(lǐng)域熟知(見例如,比薩爾斯基,美國專利號5112598;比薩爾斯基,美國專利號5556611)。
展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物也可制成直腸或陰道藥物組合物。舉例來說,栓劑或保留灌腸劑,如含有諸如可可脂或其他甘油酯等傳統(tǒng)栓劑基料。
除了如前所述劑型,展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物也可以作為植入劑。這種長效制劑,可經(jīng)植入(例如,皮下或肌肉注射)或肌肉注射給藥。因此,舉例來說,展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物,可由適當(dāng)?shù)木酆衔锘蚴杷牧?例如,作為一個可以接受的油乳劑)或離子交換樹脂,或作為難溶性衍生產(chǎn)品,例如,作為難溶性鹽來制成植入劑。
治療劑量
展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物,的劑量一般會是可以達到預(yù)期目的化合物有效量。在治療或預(yù)防疾病或具細胞凋亡降低特征的紊亂時,會使用化合物和/或藥物組合物的治療有效劑量。
展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯和/或前體藥物,可以治療本文披露的某一特定疾病或狀況的有效劑量將取決于本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)確定的疾病或狀況的性質(zhì)。此外,可用體外或體內(nèi)實驗來幫助確定最佳劑量范圍。除其他因素外,本化合物或鹽,溶劑化物,酯和/或其前體藥物,的給藥劑量當(dāng)然要取決于接受治療的患者:患者的體重,病情嚴(yán)重性,給藥方式及處方醫(yī)生的判斷。
例如,藥物組合物的劑量給藥可以一次,多次或控制釋放傳遞給藥。在一些具體說明中,展示的化合物或其鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物由口服緩釋傳遞。只要是有效治療所需,給藥可以是重復(fù)間歇性,可以是單獨或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用,可以持續(xù)。
適合的口服劑量范圍取決于本化合物的效力,但一般在大約每公斤體重0.001毫克到200毫克本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域所熟知的普通技能可很容易地確定劑量范圍。
適合的靜注劑量范圍約每公斤體重0.01毫克到100毫克。鼻腔給藥的合適劑量范圍一般是大約每公斤體重0.01毫克到約1毫克。栓劑通常包含每公斤體重約0.01 毫克到大約50毫克本發(fā)明化合物,包括約重量的0.5%到10%范圍內(nèi)的有效成分。推薦的皮內(nèi),肌肉注射,腹腔,皮下,硬膜外,舌下或腦內(nèi)給藥劑量范圍在每公斤體重約0.001到約200毫克。有效劑量可以從體外和動物模型試驗的劑量反應(yīng)曲線推斷。這種動物模型和系統(tǒng)是為本領(lǐng)域熟知。
展示的化合物,或其鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物最好是在體外和體內(nèi)進行所需的治療或預(yù)防效力測定。展示的化合物或其鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物也可以利用動物模型系統(tǒng)來證明是有效和安全的。
最好是,本化合物或鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物的治療有效劑量將是有療效的而不會有導(dǎo)致實質(zhì)性的毒性。展示的化合物或其鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物的毒性可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)員按標(biāo)準(zhǔn)的制藥程序確定。毒性和療效的劑量比例是治療指數(shù)。展示的化合物或鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物在治療細胞凋亡疾病一般表現(xiàn)有相當(dāng)高的治療指數(shù)。本化合物或鹽,溶劑化,酯用量,和/或其前體藥物的劑量最好是其循環(huán)濃度范圍包括有效而很少或根本沒有毒性。
聯(lián)合治療
在本發(fā)明的某些具體說明中,展示的化合物或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物可與至少另一個活性或治療劑聯(lián)合治療。展示的化合物,或鹽,溶劑化物,酯,和/或其前體藥物與至少另一個活性或治療劑可有相加或更好是協(xié)同作用。在一些具體說明中,展示的化合物或其鹽,溶劑化物,酯,和/或前體藥物可與另一治療劑同時,按順序,或分別給藥。有活性的或化療藥物包括但不限與以下例子:醋葡醛內(nèi)酯,阿柔比星,六甲蜜胺,氨魯米特,5-氨基乙酰丙酸,安吖啶,阿那曲唑,鹽酸安西他濱,17-1A型抗體,抗淋巴細胞免疫球蛋白,a10抗癌劑,天冬酰胺酶,培門冬酶,阿扎胞苷,硫唑嘌呤,巴馬司,苯并卟啉衍生物,比卡魯胺,鹽酸比生群,硫酸博萊霉素,布喹那鈉,溴尿苷,馬利蘭,坎帕斯,中轉(zhuǎn),卡醋胺,卡貝替姆,卡鉑,卡波醌,卡莫氟,卡莫司汀,丁酸氮芥,氯乙鏈脲菌素,色霉素,順鉑,克拉屈濱,短棒狀桿菌,環(huán)磷酰胺,環(huán)孢素,阿糖胞苷,達卡巴嗪,更生霉素,鹽酸柔紅霉素,地西他濱,地吖醌,二氯二乙基硫化物,膜海鞘素灣,多西紫杉醇,去氧氟尿苷,鹽酸阿霉素,屈洛昔芬,棘霉素,依達曲沙,依利醋銨,依莫司汀,恩洛鉑,依諾他濱,鹽酸表柔比星,雌莫司汀鈉磷酸鹽,依他硝唑,依托格魯,依托泊苷,法倔唑,鹽酸法扎拉濱,芬維A胺,氟脲,磷酸氟達拉濱,氟脲嘧啶,氟他胺,福美坦,福美司汀,硝酸鎵,吉西他濱,胍立莫司,尖杉酯堿,羥基脲,鹽酸伊達比星,異環(huán)磷酰胺,伊莫福新,英丙舒凡苯磺酸,伊諾莫單抗,白細胞介素-2,依立替康,jm-216,來曲唑,加莫酯鋰,洛鉑,洛莫司汀,氯尼達明,馬磷酰胺,美法侖,美諾立爾,巰基嘌呤,甲氨蝶呤,甲氨蝶呤鈉,米帕,米替福新,米索硝唑,二溴甘露醇,雙鹽酸米托胍腙,二溴衛(wèi)矛醇,絲裂霉素,米托坦,鹽酸咪唑立賓,莫哌達醇,莫特萊切爾多肽(muitlaichilpeptide),莫羅單抗-CD3,鹽酸氮芥,霉酚酸,霉酚酸酯,奈達,尼魯米特,鹽酸尼莫司汀,奧沙利鉑,紫杉醇,PCNU(1-(2-氯乙基)-3-(2,6-二羰基-3-哌 啶基)-1-亞硝基脲-N-(2-氯乙基)-N'-(2,6-二羰基-3-哌啶基)-N-亞硝基脲),皮諾斯塔啶(penostatin),硫酸培洛霉素,哌泊溴烷,吡柔比星,吡曲克辛脒,鹽酸吡羅蒽醌,普卡霉素,卟吩姆鈉,潑尼莫司汀,卡巴肼鹽酸曲塞,雷莫司汀,丙亞胺,羅谷亞胺,羅喹美克,司鉑,司莫司,西羅莫司,西佐喃,索布佐生,色他巴,膦門冬酸,磷乙酰天冬氨酸鈉,鏈脲霉素,磺氯苯脲,他克莫司,他莫昔芬,替加氟,替洛蒽醌,鹽酸替莫唑胺,替尼泊苷,睪內(nèi)酯,磷酸鈉卟啉磺酸,鳥嘌呤,硫肌苷,噻替哌,拓撲替康,托瑞米芬,曲奧舒凡,三甲曲,曲洛磷胺,腫瘤壞死因子,烏苯美司,烏拉莫司汀,長春堿硫酸,硫酸長春新堿,硫酸長春地辛,酒石酸長春瑞濱,伏氯唑,凈司他丁,阿佐莫單抗和鹽酸佐柔比星等,單獨或任意組合。蛋白質(zhì)激酶A(PKA)抑制劑,cAMP信號通路抑制劑,非類固醇消炎藥物,前列腺素合成抑制劑,局部麻醉,抗驚厥藥,抗憂郁藥,阿片受體激動劑,抗精神病藥,一苯二氮卓,巴比妥酸鹽,神經(jīng)甾體和吸入麻醉藥,麻醉劑和其他止痛藥。
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