本發(fā)明屬于化學(xué)藥品制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種卡格列凈原料藥和制劑。
背景技術(shù)：
卡格列凈(canagliflozin)，商品名為Invokana，由強(qiáng)生公司研發(fā)的新型SGLT2抑制劑，用于治療Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了強(qiáng)生Invokana片(canagliflozin)用于治療2型糖尿病成人患者；2013年9月，卡格列凈獲得了歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病。此外，卡格列凈還獲得了澳大利亞的批準(zhǔn)?？ǜ窳袃羰菑?qiáng)生公司最有前途的藥物候選者之一。強(qiáng)生公司旗下楊森部門(mén)具有該藥在北美、南美、歐洲、中東、非洲、澳大利亞、新西蘭及一些亞洲國(guó)家的銷(xiāo)售權(quán)。
卡格列凈的化學(xué)名稱為(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS號(hào)為842133-18-0。卡格列凈為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)SGLT2抑制劑，屬于選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑的一類(lèi)新藥，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有兩種亞型，SGLT2為其中一個(gè)亞型，在近腎小管表達(dá)，參與大部分的管腔中濾過(guò)的葡萄糖的重吸收，卡格列凈能抑制SGLT2，使腎小管中的葡萄糖不能順利沖吸收，降低腎葡萄糖閾(RTG)，從而降低血糖濃度。臨床用于Ⅱ型糖尿病?？ǜ窳袃羰巧鲜械牡谝粋€(gè)SGLT2抑制劑，日服一次，即可達(dá)到降血糖效果具有良好的耐受性，藥物相互作用低，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。目前已在多個(gè)國(guó)家上市。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種卡格列凈原料藥和制劑。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
第一方面，本發(fā)明提供了一種卡格列凈原料藥的制備方法，包括如下步驟：
S1、四氫呋喃存在條件下，化合物1與TMSCI/N-甲基嗎啉反應(yīng)生成化合物CAN-C
S2、化合物CAN-A與化合物CAN-C、MeOH反應(yīng)生成化合物E
S3、在二氯甲烷存在條件下，化合物E、醋酐、N-甲基嗎啉和DMAP混合，反應(yīng)生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反應(yīng)生成化合物CAN-G即所述卡格列凈原料藥。
優(yōu)選地，步驟S2中，所述化合物CAN-A先與正丁基鋰、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反應(yīng)，再加入CH3SO3H和MeOH反應(yīng)。
第二方面，本發(fā)明提供了一種前述的方法制備的卡格列凈原料藥。
第三方面，本發(fā)明提供了一種卡格列凈制劑，包括以下重量百分含量的各組分：前述的卡格列凈原料藥51％、微晶纖維素19.63％、無(wú)水乳糖19.63％、羥丙纖維素水溶液3％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6％、硬脂酸鎂0.74％。
優(yōu)選地，所述羥丙纖維素水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5％。
第四方面，本發(fā)明提供了一種卡格列凈制劑的制備方法，包括以下步驟：
A1、將稱好的卡格列凈原料藥、微晶纖維素、無(wú)水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻得到第一混合物；
A2、將羥丙纖維水溶液加入第一混合物中制成軟材，過(guò)20目篩后進(jìn)行制粒；
A3、將經(jīng)步驟A2制備的顆粒進(jìn)行干燥，過(guò)20目篩后，再加入硬脂酸鎂混合均勻戶壓片，即得。
優(yōu)選地，步驟A1中，所述卡格列凈原料藥需進(jìn)行預(yù)處理，包括過(guò)篩和微粉化處理。
優(yōu)選地，微晶纖維素、無(wú)水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂使用前需過(guò)60目篩。
優(yōu)選地，步驟A3中，所述干燥溫度為60℃，干燥時(shí)間為30分鐘。
現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：
1)本發(fā)明提供了一種新的卡格列凈原料藥的制備方法，反應(yīng)收率高、原料試劑易得的優(yōu)點(diǎn)，大幅降低了卡格列凈原料藥的生產(chǎn)成本；
2)本發(fā)明提供的制備方法，具有操作難度低、生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)低的有點(diǎn)，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)現(xiàn)。
3)本發(fā)明制備的卡格列凈制劑具有溶出迅速，制備工藝簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1卡格列凈原料藥的制備
本實(shí)施例提供了一種卡格列凈原料藥的制備方法，反應(yīng)方程如下：
包括如下步驟：
S1、四氫呋喃存在條件下，化合物1與TMSCI/N-甲基嗎啉反應(yīng)生成化合物CAN-C
S2、化合物CAN-A與化合物CAN-C、MeOH反應(yīng)生成化合物E
S3、在二氯甲烷存在條件下，化合物E、醋酐、N-甲基嗎啉和DMAP混合，反應(yīng)生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反應(yīng)生成化合物CAN-G即所述卡格列凈原料藥。
步驟S2中，所述化合物CAN-A先與正丁基鋰、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反應(yīng)，再加入CH3SO3H和MeOH反應(yīng)。
本實(shí)施例制備的卡格列凈原料藥的收率為85％。
實(shí)施例2卡格列凈制劑及其制備
本實(shí)施例提供了一種卡格列凈制劑，包括以下重量百分含量的各組分：由實(shí)施例1制備的卡格列凈原料藥51％、微晶纖維素19.63％、無(wú)水乳糖19.63％、羥丙纖維素水溶液3％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6％、硬脂酸鎂0.74％。
所述羥丙纖維素水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5％。
以100mg處方用量計(jì)，包括：卡格列凈原料藥102mg、微晶纖維素39.62mg、無(wú)水乳糖39.62mg羥丙纖維素水溶液5mg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12mg、硬脂酸鎂1.48mg。
以300mg處方用量計(jì)，包括：卡格列凈原料藥306mg、微晶纖維素117.78mg、無(wú)水乳糖117.78mg羥丙纖維素水溶液15mg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉36mg、硬脂酸鎂4.44mg。
所述卡格列凈制劑的制備方法，包括以下步驟：
A1、將稱好的卡格列凈原料藥、微晶纖維素、無(wú)水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻得到第一混合物；
A2、將羥丙纖維水溶液加入第一混合物中制成軟材，過(guò)20目篩后進(jìn)行制粒；
A3、將經(jīng)步驟A2制備的顆粒進(jìn)行干燥，過(guò)20目篩后，再加入硬脂酸鎂混合均勻戶壓片，即得。
步驟A1中，所述卡格列凈原料藥需進(jìn)行預(yù)處理，包括過(guò)篩和微粉化處理。
微晶纖維素、無(wú)水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂使用前需過(guò)60目篩。
步驟A3中，所述干燥溫度為60℃，干燥時(shí)間為30分鐘。
制得的壓片規(guī)格為100mg規(guī)格和300mg規(guī)格。
100mg規(guī)格：片重0.2g，硬度控制在120N-150N；
300mg規(guī)格：片重0.6g，硬度控制在120N-150N。
本發(fā)明具體應(yīng)用途徑很多，以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。應(yīng)當(dāng)指出，以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。