本發(fā)明屬于化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種lesinurad中間體2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯新的制備方法。
背景技術(shù)：
痛風是由于尿酸單鈉鹽（MSU）在關(guān)節(jié)等部位沉積而引起的以關(guān)節(jié)炎癥和疼痛為主要特征的疾病。痛風的發(fā)病前提是高尿酸血癥，后者一般是由于尿酸產(chǎn)生過多和或尿酸代謝異常引起。尿酸轉(zhuǎn)運體1（URAT1）是近年來發(fā)現(xiàn)的一個可用于高尿酸血癥和痛風治療的新靶點。URAT1位于腎臟的近曲小管上，負責腎臟中大部分的尿酸重吸收。lesinurad最早是由抗病毒藥物REDA806發(fā)展而來，為后者的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，可以抑制URAT1。
當前，市面上流行的痛風藥物主要是使用了長達50年之久的別嘌呤醇（allopurinol）和5年前上市的非不索坦（febuxostat），但這2種藥物并不適用于所有痛風患者。2014年，阿斯利康向歐州藥品管理局(EMA)提交上市申請，2015年1月22日，EMA已接受審查Lesinurad的上市許可申請（MAA），片劑，規(guī)格為200mg。
lesinurad結(jié)構(gòu)式如下：
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2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯是Lesinurad重要中間體，其CAS 編號1533519-85-5，分子式為C18H17N3O2S，其結(jié)構(gòu)式如下：
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以2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯為原料很方便制備Lesinurad。制備工藝流程如下：
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現(xiàn)有技術(shù)中， 2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯的制備方法主要有：
專利US2012164222A1公開了一種lesinurad的制備，其中包含了2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯的制備，具體反應(yīng)路線如下：
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該路線工藝步驟復(fù)雜,其中步驟2中用到濃硝酸，不利于生產(chǎn)，在步驟4合成路線中使用了硫光氣，硫光氣是一種劇毒易揮發(fā)液體，其在生產(chǎn),運輸,儲存和使用過程中都不方便，對環(huán)境危害大。根據(jù)文獻記載計算此工藝總收率在13.22% ，收率偏低，使生產(chǎn)成本提高。
專利WO2014198241A8中記載了一種2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯的制備方法，具體反應(yīng)路線如下：
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此工藝根據(jù)文獻計算產(chǎn)品總收率為50.88%；其中步驟1反應(yīng)中用到二硫化碳，二硫化碳是一種極易燃易爆，毒性大的液體。它生產(chǎn)，運輸，儲存和使用過程中極不安全，易對操作人員造成嚴重危害并且污染環(huán)境。
專利WO2014008295A中記載了一種2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯的制備方法。該工藝路線首先是工藝路線復(fù)雜，步驟繁瑣，增加生產(chǎn)成本，根據(jù)文獻計算產(chǎn)品總收率為20.32%；其次是第二步反應(yīng)用到氫氣，增加對反應(yīng)設(shè)備要求；然后步驟3用到硫光氣，硫光氣是一種劇毒易揮發(fā)液體，其在生產(chǎn),運輸,儲存和使用過程中都不方便；增加操作難度，生產(chǎn)危險性；對環(huán)境造成嚴重污染。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種制備Lesinurad中間體2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯新的合成方法。該制備方法低成本更安全，且所得產(chǎn)品不需要額外的提純手段。本發(fā)明所用的原料不存在局毒性物質(zhì)，生產(chǎn)環(huán)境比較安全，且使用價格更便宜?？傊捎帽景l(fā)明所述的工藝生產(chǎn)2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯在原料采購、運輸、生產(chǎn)安全、生產(chǎn)成本及規(guī)?；确矫娑加芯薮蟮膬?yōu)勢。
本發(fā)明是通過下述的技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
一種Lesinurad中間體的制備方法，所述Lesinurad中間體為2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯，其特征在于，包括下列步驟：
（1）4-甲基-4H-3-巰基-1,2,4-三氮唑為起始原料與溴乙酸甲脂或氯乙酸乙酯或溴乙酸苯酚酯在縛酸劑作用下反應(yīng)生成（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫）乙酸甲脂；
（2）（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫）乙酸甲脂在N-脫甲基酶的作用下生成（4H-1,2,4-三氮唑-3-硫）乙酸甲脂。
（3）（4H-1,2,4-三氮唑-3-硫）乙酸甲脂和料1-溴-4-環(huán)丙基萘或1-氯-4-環(huán)丙基萘合成中間體2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯。
其工藝流程主要如下：
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所述步驟（1）中，所選用反應(yīng)試劑為溴乙酸甲酯，4-甲基-4H-3-巰基-1,2,4-三氮唑與溴乙酸甲酯摩爾比為1:1。
所述步驟（1）中縛酸劑可以為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫中的一種或多種；溶劑為DMF、丙酮中的一種或多種；反應(yīng)溫度為25-45℃；反應(yīng)時長為2-4小時。
優(yōu)選的，所述步驟（1）中，所用縛酸劑為碳酸鉀，溶劑為DMF，所用體積量為主原料4-甲基-4H-3-巰基-1,2,4-三氮唑質(zhì)量的5倍，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時長為3小時。
所述步驟（2）中選用的N-脫甲基酶可以為紅霉素N-脫甲基酶，尼古丁N-脫甲基酶中的一種或者多種。
優(yōu)選的，所述步驟（2）中選用的N-脫甲基酶為尼古丁N-脫甲基酶，其用量為（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯摩爾量的1/3。
所述步驟（2）中選用的溶劑為甲醇/磷酸二氫鉀緩沖液量比1:1的混合液，精制試劑為乙酸乙酯與正己烷的混合液；V（乙酸乙酯）：V(正己烷）=1:2。
所述步驟（3）中所選用的原料為1-溴-4-環(huán)丙基萘，（4H-1,2,4-三氮唑-3-硫）乙酸甲脂與1-溴-4-環(huán)丙基萘摩爾量比為1：1。
所述步驟（3）中縛酸劑為碳酸鉀，2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巰基）乙酸甲酯與碳酸鉀摩爾比為1:1；溶劑為DMF；所用體積量為2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巰基）乙酸甲酯質(zhì)量的10倍；反應(yīng)溫度為50℃；反應(yīng)時長為2.5小時。
上述的Lesinurad中間體的制備方法，詳細步驟為：
（1）將4-甲基-4H-3-巰基-1,2,4-三氮唑與溴乙酸甲脂投料在DMF中，攪拌溶解，加入縛酸劑碳酸鉀，控溫35-45℃，反應(yīng)時長3h,然后冷卻至室溫，然后加入水，再攪拌5min，過濾，濾餅用去離子水沖洗1-2次，得到的濾餅在50℃真空干燥箱內(nèi)干燥7小時，得到中間產(chǎn)物（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯；
（2）將中間體（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯溶于甲醇，加熱至30-40℃左右全溶后，加入磷酸二氫鉀緩沖液，攪拌至溫度恒定30℃，加入N-脫甲基酶攪拌直至TLC顯示原料反應(yīng)完成,反應(yīng)時長2小時,用乙酸乙酯萃取，分液，將有機相分出，合并有機相。用飽和食鹽水洗滌有機相,分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，過濾，濾液減壓濃縮得到粘稠物，用乙酸乙酯：正己烷=1:2混合溶液析晶得到白色粉末固體即化合物2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巰基）乙酸甲酯；
（3）將2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巰基）乙酸甲酯溶于DMF，加入1-環(huán)丙基-4-溴萘，縛酸劑碳酸鉀，加熱至50℃，攪拌反應(yīng)約2.5小時，然后降溫析晶，過濾，濾餅用乙酸乙酯:正己烷=1：2混合液泡洗一次，然后在50℃真空干燥箱中干燥7小時,得到目標中間體2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯。
與目前報道的方法路線相比較，本發(fā)明的優(yōu)點在于，首先合成路線簡單，共有3步反應(yīng)，副反應(yīng)少。對反應(yīng)設(shè)備要求不高，使本發(fā)明具備了需求反應(yīng)設(shè)備簡單，反應(yīng)條件容易實現(xiàn)，本發(fā)明所用的原料不存在局毒性物質(zhì)，生產(chǎn)環(huán)境比較安全，且使用價格更便宜，工藝總收率為67.11%，產(chǎn)品純度為99.82%，同專利US2012164222A1總收率13.22% ，專利WO2014198241A8總收率50.88%，WO2014008295A總收率20.32%相比較收率有很大優(yōu)勢，HPLC檢測純度達到99.82%，相比較文獻記載的要高。每個反應(yīng)步驟過程所需時間均在3小時之內(nèi)，相比較專利WO2014198241A8步驟3中所需反應(yīng)時間為16小時，大大縮短了反應(yīng)的時間，提高了生產(chǎn)效率，成本更低更安全，這對于企業(yè)規(guī)?；档蜕a(chǎn)十分有利；其次采用該方法所選用的溶劑易得，對環(huán)境污染小，有利于環(huán)境保護，符合綠色化學理念。
附圖說明
圖1為專利WO2014008295A中記載的一種2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯的制備方法制備路線圖。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作更進一步的說明，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解本發(fā)明，這些實施例僅是范例性的，并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術(shù)方案的細節(jié)和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護范圍。
實施例1
1）將11.5g（0.1mol）4-甲基-4H-3-巰基-1,2,4-三氮唑，50mlDMF，13.8g碳酸鉀，15.4g(0.1mol)溴乙酸甲酯形成混合反應(yīng)液，加熱到40℃，攪拌反應(yīng)約3小時，然后冷卻至室溫（約20℃），然后加入約40ml水，再攪拌5min，過濾，濾餅用去離子水沖洗1~2次，得到的濾餅在50℃真空干燥箱內(nèi)干燥7小時。得到中間產(chǎn)物（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯17.2g，收率91.9%，HPLC純度：99.75%。
2）將中間體（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯18.7g(0.1mol)溶于200ml甲醇，加熱至30℃全溶后，加入100ml磷酸二氫鉀緩沖液，攪拌至溫度恒定30℃。加入約5g尼古丁N-脫甲基酶攪拌直至TLC顯示原料反應(yīng)完成。反應(yīng)時長約2小時。用100ml*3乙酸乙酯萃取，分液，將有機相分出，合并有機相。用飽和食鹽水100ml*3洗滌有機相。分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，過濾，濾液減壓濃縮得到粘稠物，用乙酸乙酯：正己烷=1;2混合溶液析晶得到白色粉末固體即化合物2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巰基）乙酸甲酯15.5g，收率89.6%，HPLC純度：99.78%。
3）將中間體2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巰基）乙酸甲酯17.3g(0.1mol)溶于170mlDMF，加入1-環(huán)丙基-4-溴萘24.8g，碳酸鉀13.8g加熱至50℃，攪拌反應(yīng)約2.5小時，然后降溫析晶，過濾，濾餅用（乙酸乙酯:正己烷=1：2）混合液泡洗一次，然后在50℃真空干燥箱中干燥7小時。得到目標中間體2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯31.8g，收率約為93.8%，HPLC純度：99.8%。
實施例2
1）將11.5g（0.1mol）4-甲基-4H-3-巰基-1,2,4-三氮唑，50mlDMF，13.8g碳酸鉀，15.4g（0.1mol）溴乙酸甲酯形成混合反應(yīng)液，加熱到30℃，攪拌反應(yīng)約3小時，然后冷卻至室溫（約20℃），然后加入約40ml水，再攪拌5min，過濾，濾餅用去離子水沖洗1~2次，得到的濾餅在50℃真空干燥箱內(nèi)干燥7小時。得到中間產(chǎn)物（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯16.8g，收率89.8%，HPLC純度：99.65%
2）將中間體（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯18.7g(0.1mol)溶于200ml甲醇，加熱至35℃全溶后，加入100ml磷酸二氫鉀緩沖液，攪拌至溫度恒定40℃。加入約5g紅霉素N-脫甲基酶攪拌直至TLC顯示原料反應(yīng)完成。反應(yīng)時長約2小時。用乙酸乙酯100ml*3萃取，分液，將有機相分出，合并有機相。用飽和食鹽水100ml*3洗滌有機相。分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，過濾，濾液減壓濃縮得到粘稠物，用乙酸乙酯：正己烷=1;2混合溶液析晶得到白色粉末固體即化合物2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巰基）乙酸甲酯14.9g，收率86.2%，HPLC純度：99.56%。
3）將中間體2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巰基）乙酸甲酯17.3g(0.1mol)溶于350mlDMF，加入1-環(huán)丙基-4-溴萘24.8g，碳酸鈉10.8g加熱至40℃，攪拌反應(yīng)約2.5小時，然后降溫析晶，過濾，濾餅用（乙酸乙酯:正己烷=1：2）混合液泡洗一次，然后在50℃真空干燥箱中干燥7小時。得到目標中間體2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯30.8g，收率約為90.8%，HPLC純度：99.75%。
實施例3
1）將11.5g（0.1mol）4-甲基-4H-3-巰基-1,2,4-三氮唑，100ml丙酮，13.8g碳酸鉀，15.4g溴乙酸甲酯形成混合反應(yīng)液，加熱到40℃，攪拌反應(yīng)約2小時，然后冷卻至室溫（約20℃），然后加入約40ml水，再攪拌5min，過濾，濾餅用去離子水沖洗1~2次，得到的濾餅在50℃真空干燥箱內(nèi)干燥7小時。得到中間產(chǎn)物（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸乙酯17.6g，收率87.5%，HPLC純度：99.68%
2）將中間體（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯18.7g(0.1mol)溶于187ml甲醇，加熱至30℃全溶后，加入100ml磷酸二氫鉀緩沖液，攪拌至溫度恒定30℃。加入約5g紅霉素N-脫甲基酶攪拌直至TLC顯示原料反應(yīng)完成。反應(yīng)時長約2小時。用100ml*3乙酸乙酯萃取，分液，將有機相分出，合并有機相。用飽和食鹽水100ml*3洗滌有機相。分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，過濾，濾液減壓濃縮得到粘稠物，用乙酸乙酯：正己烷=1;2混合溶液析晶得到白色粉末固體即化合物2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巰基）乙酸甲酯14.5g，收率77.12%，HPLC純度：99.46%。
3）將中間體2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巰基）乙酸甲酯17.3g(0.1mol)溶于173ml丙酮，加入1-環(huán)丙基-4-溴萘24.8g(0.1mol），碳酸鉀13.8g加熱至50℃，攪拌反應(yīng)約2.5小時，然后降溫析晶，過濾，濾餅用（乙酸乙酯:正己烷=1：2）混合液泡洗抽干，然后在50℃真空干燥箱中干燥7小時。得到目標中間體2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯31.8g，收率約為90.1%，HPLC純度：99.08%。
實施例4
1）將11.5g（0.1mol）4-甲基-4H-3-巰基-1,2,4-三氮唑，50mlDMF，10.8g碳酸鈉，10.9g（0.1mol）氯乙酸甲酯形成混合反應(yīng)液，加熱到35℃，攪拌反應(yīng)約5小時，然后冷卻至室溫（約20℃），然后加入約40ml水，再攪拌5min，過濾，濾餅用去離子水沖洗1~2次，得到的濾餅在50℃真空干燥箱內(nèi)干燥7小時。得到中間產(chǎn)物（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯16.9g，收率90.4%，HPLC純度：99.15%
2）將中間體（（4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基）硫）乙酸甲酯18.7g(0.1mol)溶于300ml甲醇，加熱至30℃全溶后，加入100ml磷酸二氫鉀緩沖液，攪拌至溫度恒定30℃。加入約7g尼古丁N-脫甲基酶攪拌直至TLC顯示原料反應(yīng)完成。反應(yīng)時長約2.5小時。用100ml*3乙酸乙酯萃取，分液，將有機相分出，合并有機相。用飽和食鹽水100ml*3洗滌有機相。分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，過濾，濾液減壓濃縮得到粘稠物，用乙酸乙酯：正己烷=1;2混合溶液析晶得到白色粉末固體即化合物2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巰基）乙酸甲酯15.5g，收率89.6%，HPLC純度：99.56%。
3）將中間體2-（4H-1,2,4-三氮唑-3巰基）乙酸甲酯17.3g(0.1mol)溶于180mlDMF，加入1-環(huán)丙基-4-溴萘24.8g（0.1mol），碳酸鈉10.8g加熱至50℃，攪拌反應(yīng)約2.5小時，然后降溫析晶，過濾，濾餅用（乙酸乙酯:正己烷=1：2）混合液泡洗一次，然后在50℃真空干燥箱中干燥7小時。得到目標中間體2-（（4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）4-H-1,2,4三唑-3-基）硫）乙酸甲酯29.8g，收率約為87.9%，HPLC純度：99.8%。