本發(fā)明屬于藥物制備技術領域，特別是涉及一種N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制備方法。

背景技術：

枸櫞酸托法替布(tofacitinib citrate)是作用于細胞內酪氨酸激酶的小分子口服抑制劑，由美國FDA于2012年11月批準用于成人的中度至重度活動性類風濕關節(jié)炎的治療。其適應癥為治療成人活動期及對甲氨蝶呤(MTX)反應不佳的中至重度類風濕關節(jié)炎患者，可聯合甲氨喋呤用于治療對腫瘤壞死因子抑制劑應答不足的活動性類風濕性關節(jié)炎。

化合物N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺是合成枸櫞酸托法替布的關鍵中間體。其結構式如下：

該化合物的合成工藝已有相關報道，如專利WO2010123919、WO2007012953和WO2002096909，以及文獻“Organic Process Research & Development, 2014, 18(12)：1714-1720”均提供了其合成方法：

通過在酸性條件下使用催化劑，將N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺反應得到中間體N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

專利WO2010123919、WO2007012953和WO2002096909所報道的合成工藝，均使用20%的氫氧化鈀/碳作為此步反應的催化劑，并且需要鹽酸或者醋酸提供酸性環(huán)境，以及超過16小時的反應時間，而且該方法后處理需要酸堿中和以及分液萃取等復雜操作，由于產品極易潮解，無法過濾，不適合工業(yè)化生產。文獻“Organic Process Research & Development, 2014, 18(12)：1714-1720”所報道的合成工藝使用10%鈀/碳作為此步反應的催化劑，但需要醋酸提供酸性環(huán)境。所以，該方法后處理也是需要酸堿中和以及分液萃取等復雜操作，而且，該方法所得產品收率較低，不適合工業(yè)化生產。

技術實現要素：

本發(fā)明的目的就在于克服上述不足，提供一種改進的N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制備方法，其反應條件溫和、操作簡便、收率高、適合工業(yè)化生產。

為達到上述目的，本發(fā)明是按照以下技術方案實施的：

一種N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）將N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、甲醇和鈀碳加入到氫化釜中；

（2）通入氫氣，加壓，升溫，進行氫化反應；

（3）反應完畢后，過濾去除鈀碳，濾液備用；

（4）將濾液進行濃縮去除甲醇，得到油狀物產品，即為N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

進一步的，氫化反應的壓力為0.5-1.5 MPa。

進一步的，氫化反應的壓力為0.8-1.2MPa。

進一步的，氫化反應的溫度50-70℃。

進一步的，氫化反應的溫度為55-65℃。

進一步的，氫化反應的時間為5-8 h。

進一步的，甲醇與N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的質量比為1:1-100:1。

進一步的，甲醇與N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的質量比為5:1-20:1。

進一步的，鈀碳與N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的質量比為0.01:1-1:1。

進一步的，鈀碳與N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的質量比為0.05:1-0.5:1。

與現有技術相比，本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明的合成工藝使用鈀碳作為催化劑，而不需要任何酸性試劑，將N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺脫芐得到中間體N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。本發(fā)明不需要復雜的后處理過程，操作簡便，產率高，副產物少，既適于實驗室小規(guī)模制備，也適合大規(guī)模工業(yè)化生產。

說明書附圖

圖1為采用本發(fā)明的生產工藝所制得產品的HPLC實驗結果圖；

圖2為采用文獻所報道的生產工藝所制得產品的HPLC實驗結果圖。

具體實施方式

下面結合附圖和具體實施例對本發(fā)明作進一步描述，在此發(fā)明的示意性實施例以及說明用來解釋本發(fā)明，但并不作為對本發(fā)明的限定。

實施例1

將N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺105.0 g、10%鈀碳26.3 g、甲醇 1000 mL加入到氫化釜中。通入氫氣，保持壓力1 MPa，溫度60℃，反應6 h。過濾去除鈀碳后，濃縮去除甲醇，得到油狀物產品。

實施例2

將N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺100 g、10%鈀碳28 g、甲醇 1000 mL加入到氫化釜中。通入氫氣，保持壓力0.8 MPa，溫度65℃，反應8 h。過濾去除鈀碳后，濃縮去除甲醇，得到油狀物產品。

實施例3

將N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺100 g、10%鈀碳30 g、甲醇 1000 mL加入到氫化釜中。通入氫氣，保持壓力1.2 MPa，溫度60℃，反應7 h。過濾去除鈀碳后，濃縮去除甲醇，得到油狀物產品。

對比實驗

根據文獻“Organic Process Research & Development, 2014, 18(12)：1714-1720”報道的N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺合成工藝合成該化合物，步驟如下：將N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺16g，20%氫氧化鈀碳 2.4g，水16mL，異丙醇64mL，醋酸2.8g加入氫化釜。通入氫氣，保持壓力0.5MPa，溫度50℃，反應12h。降至室溫后過濾，濾液用15%NaOH溶液30mL攪拌0.5h，減壓蒸餾至衡重。降至室溫，加入2-甲基四氫呋喃100mL，分液萃取2-甲基四氫呋喃層。濃縮干，加入100mL甲苯打漿1h。過濾，得固體10.0g，收率85%。

采用實施例1所述的工藝制備N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到油狀物產品77.0g，收率100%。

將本發(fā)明實施例1中所得產品記為樣品1，將根據文獻報道方法制備所得產品記為樣品2，將樣品1和樣品2分別采用高效液相色譜法檢測其純度，所得結果如圖1和圖2所示，樣品1的純度為96.79%；樣品2的純度為85.36%。

由此可見，本發(fā)明的合成工藝使用鈀碳作為催化劑，而不需要任何酸性試劑，將N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺脫芐得到中間體N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。本發(fā)明不需要復雜的后處理過程，操作簡便，產率高，副產物少，既適于實驗室小規(guī)模制備，也適合大規(guī)模工業(yè)化生產。

本發(fā)明的技術方案不限于上述具體實施例的限制，凡是根據本發(fā)明的技術方案做出的技術變形，均落入本發(fā)明的保護范圍之內。