本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類化學(xué)結(jié)構(gòu)如（I）所示的L -鼠李糖二烷基縮硫醛類化合物的制備方法，
式中：R表示C6-18烷基、芐基、2-苯乙基。
背景技術(shù)：
二鹽酸沙丙蝶呤（Sapropterin dihydrochloride），化學(xué)名為(6R )-2-氨基-6-[(1R ,2S )-1,2-二羥基丙基]-5,6,7,8-四氫-4(1H )-蝶啶二鹽酸鹽，是BioMarin制藥公司研發(fā)的苯丙氨酸羥化酶激動(dòng)藥，2007年12月以孤兒藥身份首次獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Kuvan，用于治療苯丙酮尿癥。本品為首個(gè)治療苯丙酮尿癥的特異性藥物，具有療效確切、服用方便、安全性高等特點(diǎn)。
目前，已有較多文獻(xiàn)報(bào)道了二鹽酸沙丙蝶呤的合成方法，在這些方法中，具有較好應(yīng)用潛力的是以5-脫氧-L -阿拉伯糖（4）為關(guān)鍵中間體的制備方法（參見文獻(xiàn)：Tazawa S. US, 20060142573A1）。由于5-脫氧-L -阿拉伯糖為非天然糖，無法從自然界中直接獲取，需要以易得的原料轉(zhuǎn)化得到，因此，獲得一種“綠色”、“高效”、且可大量制備5-脫氧-L -阿拉伯糖的方法是解決二鹽酸沙丙蝶呤工業(yè)規(guī)模制備的關(guān)鍵?，F(xiàn)已有文獻(xiàn)（Tazawa S. US, 20060142573A1）報(bào)道了可采用價(jià)廉易得的L -鼠李糖或L -鼠李糖一水合物（1）為原料來制備5-脫氧-L -阿拉伯糖（4），其合成路線如下：
該方法以L -鼠李糖或L -鼠李糖一水合物（1）為起始原料，先在濃鹽酸催化下與乙硫醇反應(yīng)制得L -鼠李糖二乙基縮硫醛（2），然后用氧化劑將硫氧化為砜后在氨水中降解，得5-脫氧-L -阿拉伯糖（4）；此法雖原料易得，反應(yīng)條件溫和，收率較高，但由于乙硫醇沸點(diǎn)低（35℃），具惡臭味（即使在幾個(gè)ppm濃度下也能聞到），大量制備時(shí)存在嚴(yán)重環(huán)境污染問題。
針對(duì)上述缺陷，文獻(xiàn)CN102939298A報(bào)道了可采用沸點(diǎn)較高的1,3-丙二硫醇來替代乙硫醇，利用上述類似方法來制備5-脫氧-L -阿拉伯糖（4）；但所使用的1,3-丙二硫醇價(jià)昂且仍有惡臭味，其合成路線如下：
文獻(xiàn)CN101090907A報(bào)道了利用沸點(diǎn)更高的十二硫醇來替代乙硫醇，利用上述類似方法來制備5-脫氧-L -阿拉伯糖（4），其合成路線如下：
上述方法中，十二硫醇雖價(jià)廉低臭，但文獻(xiàn)CN102939298A報(bào)道了十二硫醇與L -鼠李糖在鹽酸催化下反應(yīng)時(shí)有較多的硫苷副產(chǎn)物（9）生成，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
由于該硫苷副產(chǎn)物在粗品中約占40%-50%，且與相應(yīng)的縮硫醛7極性相似，采用重結(jié)晶方法較難以將硫苷副產(chǎn)物除盡，因此，利用該方法制得的5-脫氧-L -阿拉伯糖（4）收率較低，質(zhì)量較差。另外，文獻(xiàn)CN104558065A報(bào)道了可采用對(duì)甲苯磺酸來代替鹽酸催化L -鼠李糖與十二硫醇反應(yīng)來制備縮硫醛7，但該文獻(xiàn)實(shí)施例所公開的方法僅僅是得到粗品，未說明粗品中是否含有硫苷副產(chǎn)物（9）。
我們通過進(jìn)一步重復(fù)上述兩篇文獻(xiàn)（CN101090907A、CN104558065A）發(fā)現(xiàn)，在L -鼠李糖或L -鼠李糖一水合物（1）與十二硫醇反應(yīng)時(shí)，不論是采用濃鹽酸、氯化氫、對(duì)甲苯磺酸、硫酸或磷酸等質(zhì)子酸催化，均有30%-60%的硫苷副產(chǎn)物（9）生成；并且我們還發(fā)現(xiàn)，通過改變反應(yīng)的參數(shù)，如：溶劑種類，反應(yīng)溫度等，并不能影響硫苷副產(chǎn)物的生成量；通過多次重結(jié)晶操作雖可得到純度較好的縮硫醛7，但反應(yīng)收率均低于50%。
綜上所述，目前文獻(xiàn)公開的5-脫氧-L -阿拉伯糖（4）合成技術(shù)，特別是L -鼠李糖二烷基縮硫醛類化合物（I）的制備方法存在環(huán)境污染嚴(yán)重、原料價(jià)昂、反應(yīng)副產(chǎn)物多、總收率低等不足，使5-脫氧-L -阿拉伯糖（4）的制備成本較高，大量制備受到限制。因此，本領(lǐng)域仍需開發(fā)原料價(jià)廉易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、化學(xué)收率高、“綠色環(huán)?！钡?i>L -鼠李糖二烷基縮硫醛類化合物（I）合成新方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是在于避免現(xiàn)有方法的不足，提供一種反應(yīng)環(huán)境友好、副反應(yīng)少、收率高、成本低、可大量制備L -鼠李糖二烷基縮硫醛類化合物（I）的合成新方法。
本發(fā)明所提出的制備L -鼠李糖二烷基縮硫醛類化合物（I）合成新方法，是以L -鼠李糖或L -鼠李糖一水合物（1）為起始原料，在無溶劑或適當(dāng)溶劑中以Lewis酸為催化劑與相應(yīng)硫醇（10）反應(yīng)，得L -鼠李糖二烷基縮硫醛類化合物（I），其合成路線如下：
式中：R表示C6-18烷基、芐基、2-苯乙基。
其具體制備方法如下：
以L -鼠李糖或L -鼠李糖一水合物（1）為起始原料，在適當(dāng)溶劑或無溶劑、以及Lewis酸催化下與相應(yīng)硫醇（10）反應(yīng)，得L -鼠李糖二烷基縮硫醛類化合物（I）；其中，所用溶劑為：水、異丙醇、叔丁醇、C5-10脂肪烷烴或環(huán)烷烴（如：正己烷、正庚烷等）、N ,N -二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六環(huán)、C1-6脂肪酸與C1-6脂肪醇所形成酯、鹵代烴（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、鄰二氯苯等）、苯、甲苯或乙腈，反應(yīng)可在上述單一溶劑中進(jìn)行，也可在上述溶劑的兩種混合溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比為1：0.1~10，優(yōu)選溶劑為：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N ,N -二甲基甲酰胺、氯仿、乙腈或甲苯；所用Lewis酸為：ZnCl2、TiCl4、SnCl4、SnCl2、NiCl2、FeCl3、BF3、BF3AlCl3、CuCl2、CuBr2、金屬離子的三氟甲磺酸鹽；所述BF3BF3與乙醚、乙胺、乙腈、甲醇、水等形成的絡(luò)合物；L -鼠李糖或L -鼠李糖一水合物（1）：硫醇（10）：Lewis酸的摩爾投料比為1.0：2.0~20.0：0.05~8.0，優(yōu)選摩爾投料比為1.0：2.0~8.0：0.1~4.0；反應(yīng)溫度為-20℃~120℃，優(yōu)選為0℃~60℃；反應(yīng)時(shí)間為20分鐘~48小時(shí)，優(yōu)選為1~24小時(shí)。
采用上述方法所制備得到的L -鼠李糖二烷基縮硫醛類化合物（I）的化學(xué)純度均大于98.5%。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：與現(xiàn)有技術(shù)相比，該方法具有原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便且環(huán)境友好，不使用具有嚴(yán)重惡臭味的低沸點(diǎn)硫醇類化合物，且可避免硫代糖苷副產(chǎn)物生成，使制得的產(chǎn)物的質(zhì)量和收率均得到提高，適合較大規(guī)模制備L -鼠李糖二烷基縮硫醛類化合物（I）。
具體實(shí)施方式
通過下面的實(shí)施例可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。
實(shí)施例1
L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛（Ia）的制備
在反應(yīng)瓶中加入L -鼠李糖一水合物（55 mmol））、1,4-二氧六環(huán)（100 ml）和ZnCl2（10 mmol），攪拌均勻后，加入十二烷基硫醇（115 mmol），室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10 h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加至去離子水（150 ml）中，過濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶，得白色L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛固體，收率92.0%，mp 112.4~113.9℃；1H NMR(CDCl3) d: 4.90(s, 1H), 4.42(d, J=5.6 Hz, 1H), 4.17(s, 1H), 4.14~4.16(m, 1H), 4.07(d, J =7.6 Hz, 1H), 3.79~3.80(m, 2H), 3.54~3.59(m, 1H), 2.58~2.64(m, 4H), 1.51~1.55(t,J =6.8 Hz, 4H), 1.25~1.34(m, 36H), 1.12(d,J =6.0 Hz, 3H), 0.86(t,J =5.6 Hz, 6H)；HRMS (ESI) calcd for C30H63O4S2 [M+H]+ 551.4168, found 551.4160。
實(shí)施例2
L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛（Ia）的制備
操作過程同實(shí)施例1，只是將1,4-二氧六環(huán)用2-甲基四氫呋喃替換，ZnCl2用TiCl4替換，得白色L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛固體，收率95.0%，mp 112~113℃。
實(shí)施例3
L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛（Ia）的制備
操作過程同實(shí)施例1，只是將1,4-二氧六環(huán)用N ,N -二甲基甲酰胺替換，ZnCl2用三氟化硼乙醚替換，得白色L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛固體，收率93.0%，mp 112.2~113.6℃。
實(shí)施例4
L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛（Ia）的制備
操作過程同實(shí)施例1，只是將1,4-二氧六環(huán)用N ,N -二甲基甲酰胺替換，ZnCl2用三氟化硼乙腈替換，得白色L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛固體，收率93.2%，mp 112~114℃。
實(shí)施例5
L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛（Ia）的制備
操作過程同實(shí)施例1，只是將1,4-二氧六環(huán)用氯仿替換，ZnCl2用AlCl3替換，得白色L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛固體，收率89.5%，mp 111~113℃。
實(shí)施例6
L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛（Ia）的制備
操作過程同實(shí)施例1，只是將1,4-二氧六環(huán)用乙腈替換，ZnCl2用三氟甲磺酸鈣替換，得白色L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛固體，收率91.3%，mp 111.3~113.6℃。
實(shí)施例7
L -鼠李糖二(十六烷基)縮硫醛（Ib）的制備
操作過程同實(shí)施例1，只是將十二烷基硫醇用十六烷基硫醇替換，得白色L -鼠李糖二(十六烷基)縮硫醛固體，收率88.6%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR確證，HRMS (ESI) calcd for C38H79O4S2 [M+H]+ 663.5420, found 663.5432。
實(shí)施例8
L -鼠李糖二(己基)縮硫醛（Ic）的制備
操作過程同實(shí)施例1，只是將十二烷基硫醇用正己基硫醇替換，得L -鼠李糖二(己基)縮硫醛，收率94.5%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR確證，HRMS (ESI) calcd for C18H39O4S2 [M+H]+383.2290, found 383.2296。
實(shí)施例9
L -鼠李糖二(辛基)縮硫醛（Id）的制備
操作過程同實(shí)施例1，只是將十二烷基硫醇用正辛基硫醇替換，得L -鼠李糖二(辛基)縮硫醛，收率93.1%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR確證，HRMS (ESI) calcd for C22H47O4S2 [M+H]+439.2916, found 439.2908。
實(shí)施例10
L -鼠李糖二(2-苯乙基)縮硫醛（Ie）的制備
操作過程同實(shí)施例1，只是將十二烷基硫醇用2-苯乙硫醇替換，得L -鼠李糖二(2-苯乙基)縮硫醛，收率90.8%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR確證，HRMS (ESI) calcd for C22H31O4S2 [M+H]+423.1664, found 423.1670。
實(shí)施例11
L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛（Ia）的制備
操作過程同實(shí)施例1，只是將ZnCl2的用量由10 mmol改變?yōu)?10 mmol，得白色L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛固體，收率90.0%，mp 112~113.5℃。
實(shí)施例12
L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛（Ia）的制備
操作過程同實(shí)施例1，只是將反應(yīng)溫度由室溫改變?yōu)?0℃，得白色L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛固體，收率92.0%，mp 111~113℃。
實(shí)施例13
L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛（Ia）的制備
在反應(yīng)瓶中加入L -鼠李糖一水合物（55 mmol）、十二烷基硫醇（300 mmol）和ZnCl2（10 mmol），室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加至去離子水（150 ml）中，過濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶，得L -鼠李糖二(十二烷基)縮硫醛固體，收率96.0%，mp 112.5~113.6℃。