本發(fā)明提供使用結(jié)合集落刺激因子1受體(csf1r)的抗體治療色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(pigmentedvillonodularsynovitis；pvns)的方法。發(fā)明背景集落刺激因子1受體(在本文中稱為csf1r；在本領(lǐng)域也稱為fms、fim2、c-fms、m-csf受體及cd115)是具有n-末端胞外結(jié)構(gòu)域(ecd)及c-末端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的擁有酪氨酸激酶活性的單跨膜受體。csf1或白細(xì)胞介素34配體(在本文中稱為il-34；lin等，science320：807-11(2008))與csf1r的配體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化、csf1r蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性上調(diào)、csf1r酪氨酸殘基磷酸化及下游信號(hào)傳導(dǎo)事件。通過csf1或il-34引起的csf1r活化導(dǎo)致單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞以及其他單核細(xì)胞細(xì)胞譜系(如破骨細(xì)胞、樹突細(xì)胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)的運(yùn)輸、存活、增殖及分化。色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(pvns)是具有反應(yīng)性炎癥及克隆贅瘤性增殖的特征的滑膜實(shí)體腫瘤，其中集落刺激因子-1(csf1)是過表達(dá)的。csf1基因(1p13)至col6a3啟動(dòng)子(2q35)的常見轉(zhuǎn)座存在于大約60％的pvns患者中。轉(zhuǎn)座伴有滑膜中的csf1過表達(dá)。另外，大約40％的pvns患者在不存在鑒定的csf1轉(zhuǎn)座的情況下具有csf1過表達(dá)。pvns及反應(yīng)性滑膜炎的所有病例中csf1過表達(dá)的一致存在表明，csf1在滑膜病理學(xué)范疇中具有重要作用且具有在治療上靶向csf1/csf1r相互作用的實(shí)用性。參見west等，2006，proc.natl.acad.sciusa，103：690-695。在pvns中，csf1過表達(dá)存在于少數(shù)滑膜細(xì)胞中，而大部分細(xì)胞浸潤(rùn)物表達(dá)csf1r而非csf1。將此現(xiàn)象表征為在腫瘤細(xì)胞中具有異常csf1表現(xiàn)的腫瘤美化效應(yīng)(tumor-landscapingeffect)，其導(dǎo)致非贅瘤性細(xì)胞的異常累積而形成團(tuán)塊。手術(shù)是患有局部性pvns的患者的治療選擇。復(fù)發(fā)發(fā)生于8-20％的患者中且通常通過再切除來管控。彌散性腱鞘滑膜巨細(xì)胞瘤(tgct/pvns或pvns/dttgct)往往更通常(33-50％)復(fù)發(fā)且具有更侵略性的臨床過程。患者通常是有癥狀的且在其生命期間需要多個(gè)手術(shù)程序。對(duì)于患有不可切除的疾病或多次復(fù)發(fā)的患者而言，使用csf1r抑制劑的全身性療法可幫助延遲或避免手術(shù)程序并改善功能結(jié)果。參見ravi等，2011，am.j.pathol.，179：240-247。在pvns患者中評(píng)估伊馬替尼(imatinib)(csf1r的非特異性抑制劑)。納入了29名來自歐洲、澳大利亞及美國(guó)的12個(gè)機(jī)構(gòu)的患者。中值年齡為41歲且最常見疾病位點(diǎn)是膝蓋(n＝17；59％)。兩名患者患有肺和/或骨的轉(zhuǎn)移性疾病。根據(jù)recist針對(duì)19％的總體響應(yīng)率，27名可評(píng)估患者中的5名具有完全(n＝1)或部分(n＝4)響應(yīng)。27名患者中的20名(74％)具有穩(wěn)定疾病。在可評(píng)估癥狀的22名患者中的16名(73％)中發(fā)現(xiàn)癥狀改善。盡管具有高癥狀改善率及總體有益安全性概貌，但10名患者因毒性或其他原因而中斷治療?；蛘?，需要用于pvns的毒性較小的治療。發(fā)明概述在一些實(shí)施方案中，提供了治療受試者中涉及滑膜關(guān)節(jié)和/或腱鞘的增生性病癥的方法，其包括向該受試者施用有效量的結(jié)合csf1r的抗體。在一些實(shí)施方案中，增生性病癥選自色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(pvns)、腱鞘的巨細(xì)胞瘤(giantcelltumorofthetendonsheath；gctts)及腱鞘滑膜巨細(xì)胞瘤(tenosynovialgiantcelltumor；tgct)，如彌散性腱鞘滑膜巨細(xì)胞瘤(diffusetypetenosynovialgiantcelltumor；dttgct)。在一些實(shí)施方案中，所述病癥是色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎/彌散性腱鞘滑膜巨細(xì)胞瘤(pvns/dttgct)。在一些實(shí)施方案中，提供了治療受試者中色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(pvns)的方法，其包括向該受試者施用有效量的結(jié)合csf1r的抗體。在一些實(shí)施方案中，抗體以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次或每個(gè)月一次施用。在一些實(shí)施方案中，抗體以至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少10、至少12、至少15、至少16、至少20、至少30、至少40、至少50或至少100mg/kg的劑量施用。在一些實(shí)施方案中，抗體以1、2、3或4mg/kg的劑量施用。在一些實(shí)施方案中，在施用至少兩個(gè)、至少三個(gè)、至少四個(gè)、至少五個(gè)、至少六個(gè)、至少七個(gè)、至少八個(gè)、至少九個(gè)或至少十個(gè)劑量的結(jié)合csf1r的抗體之后，pvns腫瘤體積減小至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％。在一些實(shí)施方案中，腫瘤體積是單一關(guān)節(jié)中的腫瘤體積。在一些實(shí)施方案中，單一關(guān)節(jié)選自髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)。在一些實(shí)施方案中，腫瘤體積是受pvns影響的所有關(guān)節(jié)中的總腫瘤體積。在一些實(shí)施方案中，在至少一個(gè)劑量的抗體后，受試者經(jīng)歷如下癥狀改善的一項(xiàng)或多于一項(xiàng)：(a)關(guān)節(jié)疼痛減小，(b)關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍增加，及(c)關(guān)節(jié)功能能力增加。在一些實(shí)施方案中，在施用第一劑量的抗體之前，受試者接受選自如下的第一治療：手術(shù)滑膜切除術(shù)、放射束治療、放射性同位素滑膜切除術(shù)及關(guān)節(jié)置換。在一些實(shí)施方案中，pvns在第一治療之后復(fù)發(fā)或進(jìn)展。在一些實(shí)施方案中，抗體在選自如下的治療之前施用：手術(shù)滑膜切除術(shù)、放射束治療、放射性同位素滑膜切除術(shù)及關(guān)節(jié)置換。在一些實(shí)施方案中，腫瘤是不可切除的。在一些實(shí)施方案中，受試者未接受過使用伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)的先前治療，而在其他實(shí)施方案中，受試者已接受過使用伊馬替尼或尼羅替尼的先前治療。在一些實(shí)施方案中，受試者未接受過使用csf1r抑制劑的先前治療，而在其他實(shí)施方案中，受試者已接受過使用csf1r抑制劑的先前治療。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體的抗體重鏈和/或抗體輕鏈可具有下文所述的結(jié)構(gòu)。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體重鏈可包含與選自seqidno：9、11、13及39至45的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列。在本文所述的任一方法中，抗csf1r抗體輕鏈可包含與選自seqidno：10、12、14及46至52的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體重鏈可包含與選自seqidno：9、11、13及39至45的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列，且抗csf1r抗體輕鏈可包含與選自seqidno：10、12、14及46至52的序列至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體hccdr1、hccdr2及hccdr3可包含選自如下的一組序列：(a)seqidno：15、16及17；(b)seqidno：21、22及23；和(c)seqidno：27、28及29。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體lccdr1、lccdr2及l(fā)ccdr3可包含選自如下的一組序列：(a)seqidno：18、19及20；(b)seqidno：24、25及26；和(c)seqidno：30、31及32。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體重鏈可包含hccdr1、hccdr2及hccdr3，其中hccdr1、hccdr2及hccdr3包含選自如下的一組序列：(a)seqidno：15、16及17；(b)seqidno：21、22及23；及(c)seqidno：27、28及29；且輕鏈可包含lccdr1、lccdr2及l(fā)ccdr3，其中l(wèi)ccdr1、lccdr2及l(fā)ccdr3包含選自如下的一組序列：(a)seqidno：18、19及20；(b)seqidno：24、25及26；及(c)seqidno：30、31及32。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可含有：(a)包含與seqidno：9至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：10至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(b)包含與seqidno：11至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：12至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(c)包含與seqidno：13至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：14至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(d)包含與seqidno：39至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：46至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(e)包含與seqidno：40至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：46至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(f)包含與seqidno：41至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：46至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(g)包含與seqidno：39至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：47至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(h)包含與seqidno：40至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：47至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(i)包含與seqidno：41至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：47至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；及(j)包含與seqidno：42至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：48至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(k)包含與seqidno：42至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：49至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(1)包含與seqidno：42至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：50至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(m)包含與seqidno：43至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：48至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(n)包含與seqidno：43至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：49至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(o)包含與seqidno：43至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：50至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(p)包含與seqidno：44至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：51至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(q)包含與seqidno：44至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：52至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈；(r)包含與seqidno：45至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與鏈seqidno：51至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕；或(s)包含與seqidno：45至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的重鏈及包含與seqidno：52至少95％、至少97％、至少99％或100％相同的序列的輕鏈。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可包含：(a)重鏈，其包含具有seqidno：15序列的重鏈(hc)cdr1、具有seqidno：16序列的hccdr2及具有seqidno：17序列的hccdr3；及輕鏈，其包含具有seqidno：18序列的輕鏈(lc)cdr1、具有seqidno：19序列的lccdr2及具有seqidno：20序列的lccdr3；(b)重鏈，其包含具有seqidno：21序列的重鏈(hc)cdr1、具有seqidno：22序列的hccdr2及具有seqidno：23序列的hccdr3；及輕鏈，其包含具有seqidno：24序列的輕鏈(lc)cdr1、具有seqidno：25序列的lccdr2及具有seqidno：26序列的lccdr3；或(c)重鏈，其包含具有seqidno：27序列的重鏈(hc)cdr1、具有seqidno：28序列的hccdr2及具有seqidno：29序列的hccdr3；及輕鏈，其包含具有seqidno：30序列的輕鏈(lc)cdr1、具有seqidno：31序列的lccdr2及具有seqidno：32序列的lccdr3。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可含有：(a)包含seqidno：53序列的重鏈及包含seqidno：60序列的輕鏈；(b)包含seqidno：53序列的重鏈及包含seqidno：61序列的輕鏈；或(c)包含seqidno：58序列的重鏈及包含seqidno：65序列的輕鏈。在一些實(shí)施方案中，抗體包含重鏈及輕鏈，其中所述抗體包含：(a)由seqidno：53序列組成的重鏈及由seqidno：60序列組成的輕鏈；(b)由seqidno：53序列組成的重鏈及由seqidno：61序列組成的輕鏈；或(c)由seqidno：58序列組成的重鏈及由seqidno：65序列組成的輕鏈。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可以是人源化抗體。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可以是huab1、huab2、huab3、huab4、huab5、huab6、huab7、huab8、huab9、huab10、huab11、huab12、huab13、huab14、huab15或huab16的任一項(xiàng)。(參見圖1-2)。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可選自fab、fv、scfv、fab’及(fab’)2。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可以是嵌合抗體。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可選自iga、igg及igd。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可以是igg。在本文所述的任一方法中，抗體可以是igg1或igg2。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可結(jié)合至人csf1r和/或結(jié)合至食蟹猴csf1r。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可阻斷與csf1r結(jié)合的配體。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可阻斷csf1和/或il-34與csf1r的結(jié)合。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可阻斷csf1及il-34與csf1r的結(jié)合。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可抑制配體誘導(dǎo)的csf1r磷酸化。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可抑制csf1和/或il-34誘導(dǎo)的csf1r磷酸化。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可以小于1nm的親和力(kd)結(jié)合至人csf1r。在本文所述的任一組合物或方法中，抗csf1r抗體可抑制在csf1或il-34存在下的單核細(xì)胞增殖和/或生存響應(yīng)。附圖簡(jiǎn)述圖1a-c顯示了人源化抗體huab1至huab16的每一個(gè)的人源化重鏈可變區(qū)的比對(duì)，如實(shí)施例1中所論述。加框的(boxed)殘基是人受體序列中變回相應(yīng)小鼠殘基的氨基酸。圖2a-c顯示了人源化抗體huab1至huab16的每一個(gè)的人源化輕鏈可變區(qū)的比對(duì)，如實(shí)施例1中所論述。加框的殘基是人受體序列中變回相應(yīng)小鼠殘基的氨基酸。圖3顯示了使用抗體huab1(也稱為fpa008)的實(shí)施例4和5中所匯總的臨床試驗(yàn)的示意圖。發(fā)明詳述本發(fā)明提供治療受試者中的pvns的方法，包括對(duì)所述受試者施用抗csf1r抗體。本文所用的各章節(jié)標(biāo)題僅出于組織性目的，而不應(yīng)視為對(duì)所述的主題加以限制。本文所引用的所有參考文獻(xiàn)(包含專利申請(qǐng)及公開)出于任何目的通過提述以其整體并入本文。定義除非另有定義，否則結(jié)合本發(fā)明使用的科學(xué)及技術(shù)術(shù)語應(yīng)具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含義。另外，除非上下文另有需要，否則單數(shù)術(shù)語應(yīng)包括復(fù)數(shù)形式且復(fù)數(shù)術(shù)語應(yīng)包含單數(shù)形式。與重組dna、寡核苷酸合成、組織培養(yǎng)及轉(zhuǎn)化(例如電穿孔、脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染)、酶促反應(yīng)及純化技術(shù)相關(guān)使用的示例性技術(shù)是本領(lǐng)域已知的。許多此類技術(shù)及程序闡述于例如sambrook等，molecularcloning：alaboratorymanual(第2版，coldspringharborlaboratorypress，coldspringharbor，n.y.(1989))中以及他處。另外，用于化學(xué)合成、化學(xué)分析、醫(yī)藥制備、配制和遞送及患者治療的示例性技術(shù)也是本領(lǐng)域已知的。在本申請(qǐng)中，除非另有說明，否則使用“或”意指“和/或”。在多項(xiàng)從屬權(quán)利要求的情況下，使用“或”僅以擇一形式引用多于一個(gè)的前述獨(dú)立權(quán)利要求或從屬權(quán)利要求。同樣地，除非另有明確說明，否則諸如“元素”或“組分”等術(shù)語涵蓋包括一個(gè)單元的元素及組分和包括一個(gè)以上亞單元的元素及組分兩種情況。應(yīng)理解，除非另有說明，否則本公開內(nèi)容所用的下列術(shù)語具有如下含義：術(shù)語“核酸分子”及“多核苷酸”可互換使用，且是指核苷酸聚合物。此類核苷酸聚合物可含有天然和/或非天然核苷酸，且包括但不限于dna、rna及pna?！昂怂嵝蛄小笔侵负塑账岬牡木€性序列，包括核酸分子或多核苷酸。術(shù)語“多肽”及“蛋白”可互換使用且是指氨基酸殘基的聚合物，且不限于最小長(zhǎng)度。此類氨基酸殘基聚合物可含有天然或非天然氨基酸殘基，且包括但不限于肽、寡肽、氨基酸殘基的二聚體、三聚體及多聚體。該定義涵蓋全長(zhǎng)蛋白與其片段二者。該術(shù)語還包括多肽的表達(dá)后修飾，例如糖基化、唾液酸化、乙?；?、磷酸化等等。此外，出于本發(fā)明目的，“多肽”是指包含對(duì)天然序列的修飾(例如缺失、添加及取代(通常為保守性質(zhì)))的蛋白，只要該蛋白維持所需的活性。此類修飾可以是故意進(jìn)行的，如經(jīng)由定點(diǎn)誘變，或可以是偶然發(fā)生，例如經(jīng)由宿主突變，其因pcr擴(kuò)增而產(chǎn)生蛋白或誤差。本文中的術(shù)語“csf1r”是指全長(zhǎng)csf1r，其包含n-末端ecd、跨膜結(jié)構(gòu)域及胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，其具有或不具有n-末端前導(dǎo)序列。在一些實(shí)施方案中，csf1r是具有seqidno：1或seqidno：2的氨基酸序列的人csf1r。在提及抗csf1r抗體時(shí)，術(shù)語“阻斷結(jié)合”配體(例如csf1和/或il-34)及其語法變化形式用于意指抑制csf1r與csf1r配體(例如csf1和/或il-34)之間的相互作用的能力。該抑制可經(jīng)由任一機(jī)制發(fā)生，包括直接干擾配體結(jié)合(例如因與csf1r上重疊的結(jié)合位點(diǎn))和/或通過改變配體親和力的抗體誘導(dǎo)csf1r構(gòu)象變化等。稱為“功能性”的抗體及抗體片段的特征在于具有此類性質(zhì)。本文所用的術(shù)語“抗體”是指包含至少重鏈的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1、cdr2及cdr3和至少輕鏈的cdr1、cdr2及cdr3的分子，其中該分子能夠結(jié)合至抗原。術(shù)語抗體包括但不限于能夠結(jié)合抗原的片段(例如fv、單鏈fv(scfv)、fab、fab’及(fab’)2)。術(shù)語抗體還包括但不限于嵌合抗體、人源化抗體及各種物種(如小鼠、人、食蟹猴等)的抗體。在一些實(shí)施方案中，抗體包含重鏈可變區(qū)及輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，抗體包含至少一條包含重鏈可變區(qū)及重鏈恒定區(qū)的至少一部分的重鏈及至少一條包含輕鏈可變區(qū)及輕鏈恒定區(qū)的至少一部分的輕鏈。在一些實(shí)施方案中，抗體包含兩條重鏈，其中每一重鏈包含重鏈可變區(qū)及重鏈恒定區(qū)的至少一部分；及兩條輕鏈，其中每一輕鏈包含輕鏈可變區(qū)及輕鏈恒定區(qū)的至少一部分。如本文中所使用的，單鏈fv(scfv)或任何包含例如單一多肽鏈(其包含全部六個(gè)cdr(三個(gè)重鏈cdr及三個(gè)輕鏈cdr))的其他抗體視為具有重鏈及輕鏈。在一些此類實(shí)施方案中，重鏈?zhǔn)强贵w中包含三個(gè)重鏈cdr的區(qū)且輕鏈?zhǔn)强贵w中包含三個(gè)輕鏈cdr的區(qū)。本文所用的術(shù)語“重鏈可變區(qū)”是指包含重鏈cdr1、框架(fr)2、cdr2、fr3及cdr3的區(qū)。在一些實(shí)施方案中，重鏈可變區(qū)還包含fr1的至少一部分和/或fr4的至少一部分。在一些實(shí)施方案中，重鏈cdr1對(duì)應(yīng)于kabat殘基26至35；重鏈cdr2對(duì)應(yīng)于kabat殘基50至65；且重鏈cdr3對(duì)應(yīng)于kabat殘基95至102。參見例如kabatsequencesofproteinsofimmunologicalinterest(1987和1991，nih，bethesda，md.)；及圖1。在一些實(shí)施方案中，重鏈cdr1對(duì)應(yīng)于kabat殘基31至35；重鏈cdr2對(duì)應(yīng)于kabat殘基50至65；且重鏈cdr3對(duì)應(yīng)于kabat殘基95至102。參見同上。本文所用的術(shù)語“重鏈恒定區(qū)”是指包括至少三個(gè)重鏈恒定域ch1、ch2及ch3的區(qū)。非限制性的示例性重鏈恒定區(qū)包括γ、δ及α。非限制性的示例性重鏈恒定區(qū)還包括ε及u。每一重鏈恒定區(qū)對(duì)應(yīng)于抗體同種型。例如，包含γ恒定區(qū)的抗體是igg抗體，包含δ恒定區(qū)的抗體是igd抗體，且包含α恒定區(qū)的抗體是iga抗體。此外，包含μ恒定區(qū)的抗體是igm抗體，且包含ε恒定區(qū)的抗體是ige抗體。某些同種型可進(jìn)一步再細(xì)分成亞類。例如，igg抗體包括但不限于igg1(包含γ1恒定區(qū))、igg2(包含γ2恒定區(qū))、igg3(包含γ3恒定區(qū))及igg4(包含γ4恒定區(qū))抗體；iga抗體包括但不限于iga1(包含α1恒定區(qū))及iga2(包含α2恒定區(qū))抗體；且igm抗體包括但不限于igm1及igm2。在一些實(shí)施方案中，重鏈恒定區(qū)包含一個(gè)或多個(gè)賦予抗體期望的特性的突變(或取代)、添加或缺失。非限制性的示例性突變是igg4鉸鏈區(qū)(在恒定域ch1與ch2之間)中的s241p突變，其將igg4基序cpscp改變?yōu)閏ppcp，后者類似于igg1中的相應(yīng)基序。在一些實(shí)施方案中，該突變產(chǎn)生更穩(wěn)定的igg4抗體。參見例如angal等，mol.immunol.30：105-108(1993)；bloom等，prot.sci.6：407-415(1997)；schuurman等，mol.immunol.38：1-8(2001)。本文所用的術(shù)語“重鏈”是指至少包含重鏈可變區(qū)且具有或不具有前導(dǎo)序列的多肽。在一些實(shí)施方案中，重鏈包含重鏈恒定區(qū)的至少一部分。本文所用的術(shù)語“全長(zhǎng)重鏈”是指包含重鏈可變區(qū)及重鏈恒定區(qū)且具有或不具有前導(dǎo)序列的多肽。本文所用的術(shù)語“輕鏈可變區(qū)”是指包含輕鏈cdr1、框架(fr)2、cdr2、fr3及cdr3的區(qū)。在一些實(shí)施方案中，輕鏈可變區(qū)還包含fr1和/或fr4。在一些實(shí)施方案中，輕鏈cdr1對(duì)應(yīng)于kabat殘基24至34；輕鏈cdr2對(duì)應(yīng)于kabat殘基50至56；且輕鏈cdr3對(duì)應(yīng)于kabat殘基89至97。參見例如kabatsequencesofproteinsofimmunologicalinterest(1987和1991，nih，bethesda，md.)；及圖1。本文所用的術(shù)語“輕鏈恒定區(qū)”是指包含輕鏈恒定域cl的區(qū)。非限制性示例性輕鏈恒定區(qū)包括λ及κ。本文所用的術(shù)語“輕鏈”是指包含至少輕鏈可變區(qū)且具有或不具有前導(dǎo)序列的多肽。在一些實(shí)施方案中，輕鏈包含輕鏈恒定區(qū)的至少一部分。本文所用的術(shù)語“全長(zhǎng)輕鏈”是指包含輕鏈可變區(qū)及輕鏈恒定區(qū)且具有或不具有前導(dǎo)序列的多肽。本文所用的“嵌合抗體”是指包括至少一個(gè)來自第一物種(例如小鼠、大鼠、食蟹猴等)的可變區(qū)及至少一個(gè)來自第二物種(例如人、食蟹猴等)的恒定區(qū)的抗體。在一些實(shí)施方案中，嵌合抗體包含至少一個(gè)小鼠可變區(qū)及至少一個(gè)人恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，嵌合抗體包含至少一個(gè)食蟹猴可變區(qū)及至少一個(gè)人恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，嵌合抗體包括至少一個(gè)大鼠可變區(qū)及至少一個(gè)小鼠恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，嵌合抗體的所有可變區(qū)來自第一物種且嵌合抗體的所有恒定區(qū)來自第二物種。本文所用的“人源化抗體”是指其中非人可變區(qū)的框架區(qū)中的至少一個(gè)氨基酸被來自人可變區(qū)的相應(yīng)氨基酸替換的抗體。在一些實(shí)施方案中，人源化抗體包含至少一個(gè)人恒定區(qū)或其片段。在一些實(shí)施方案中，人源化抗體是fab、scfv、(fab’)2等。本文所用的“cdr移植抗體”是指將第一(非人)物種的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)移植于第二(人)物種的框架區(qū)(fr)上的人源化抗體。本文所用的“人抗體”是指在人中產(chǎn)生的抗體、在非人動(dòng)物中產(chǎn)生的包含人免疫球蛋白基因的抗體(如)及選擇用于體外方法(如噬菌體展示)的抗體，其中抗體譜(antibodyrepertoire)基于人免疫球蛋白序列。術(shù)語“前導(dǎo)序列”是指位于多肽n末端的促進(jìn)來自哺乳動(dòng)物細(xì)胞的多肽分泌的氨基酸殘基序列。前導(dǎo)序列可在將多肽自哺乳動(dòng)物細(xì)胞輸出后被切割，形成成熟蛋白質(zhì)。前導(dǎo)序列可以是天然或合成序列，且其可與其所附接的蛋白異源或同源。示例性的前導(dǎo)序列包括但不限于抗體前導(dǎo)序列，如seqidno：3及4的氨基酸序列，其分別對(duì)應(yīng)于人輕鏈及重鏈前導(dǎo)序列。非限制性的示例性前導(dǎo)序列還包括來自異源蛋白的前導(dǎo)序列。在一些實(shí)施方案中，抗體缺乏前導(dǎo)序列。在一些實(shí)施方案中，抗體包含至少一個(gè)前導(dǎo)序列，其可選自天然抗體前導(dǎo)序列及異源前導(dǎo)序列。術(shù)語“載體”用于描述可經(jīng)改造以含有可在宿主細(xì)胞中繁殖的一個(gè)或多個(gè)克隆的多核苷酸的多核苷酸。載體可包含下列組件中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：復(fù)制起點(diǎn)、一個(gè)或多個(gè)調(diào)控目的多肽的表達(dá)的調(diào)控序列(例如啟動(dòng)子和/或增強(qiáng)子)，和/或一種或多種可選標(biāo)記物基因(例如抗生素抗性基因及可用于比色測(cè)定中的基因，例如β-半乳糖苷酶)。術(shù)語“表達(dá)載體”是指用于表達(dá)宿主細(xì)胞中的目的多肽的載體?！八拗骷?xì)胞”是指可以是或已成為載體或分離的多核苷酸的接受者的細(xì)胞。宿主細(xì)胞可以是原核細(xì)胞或真核細(xì)胞。示例性的真核細(xì)胞包括哺乳動(dòng)物細(xì)胞，例如靈長(zhǎng)類動(dòng)物或非靈長(zhǎng)類動(dòng)物動(dòng)物細(xì)胞；真菌細(xì)胞，例如酵母；植物細(xì)胞；及昆蟲細(xì)胞。非限制性的示例性哺乳動(dòng)物細(xì)胞包括但不限于nso細(xì)胞、per.細(xì)胞(crucell)及293和cho細(xì)胞及其衍生物，如分別為293-6e及dg44細(xì)胞。本文所用的術(shù)語“分離的”是指自至少一些通常發(fā)現(xiàn)于自然界中的組分分離的分子。例如，在自至少一些產(chǎn)生其的細(xì)胞中的組分分離時(shí)，多肽稱為“分離”的。在多肽是在表達(dá)之后由細(xì)胞分泌的情形下，以物理方式將含有多肽的上清液自產(chǎn)生其的細(xì)胞分離視為“分離”多肽。類似地，在多核苷酸并非通常見于自然界中的較大多核苷酸(例如在dna多核苷酸情形下的基因組dna或線粒體dna)中的一部分或是自至少一些產(chǎn)生其的細(xì)胞組分(例如在rna多核苷酸情形下)分離時(shí)，則其稱為“分離的”。因此，含于宿主細(xì)胞內(nèi)部的載體中的dna多核苷酸可稱為“分離的”，只要該多核苷酸不是見于自然界中的載體中的。術(shù)語“升高的濃度”意指蛋白在受試者特定組織中的相對(duì)于對(duì)照中(例如一個(gè)或多個(gè)未患有pvns或本文所述的其他病狀的受試者)同一組織的較高濃度。升高的濃度可源自任一機(jī)制，例如蛋白質(zhì)的增加的表達(dá)、增加的穩(wěn)定性、降低的降解、增加的分泌、降低的清除等。術(shù)語“減少/降低(reduce或reduces)”意指將受試者特定組織中的蛋白水平降低至少10％。在一些實(shí)施方案中，藥劑(如結(jié)合csf1r的抗體)將受試者特定組織中的蛋白水平減少至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％。在一些實(shí)施方案中，蛋白水平相對(duì)于與藥劑(例如結(jié)合csf1r的抗體)接觸之前的蛋白水平是減少的。在用于治療劑抗性的上下文中時(shí)，術(shù)語“有抗性的”意指相對(duì)于受試者在過去對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量的治療劑的響應(yīng)，或相對(duì)于患有類似病癥的類似受試者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量的治療劑的預(yù)期反應(yīng)，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量的治療劑具有降低的響應(yīng)或沒有響應(yīng)。因此，在一些實(shí)施方案中，受試者可以是對(duì)治療劑有抗性的，雖然受試者先前未被給予過治療劑，或受試者可在一個(gè)或多個(gè)先前時(shí)刻在對(duì)藥劑作出響應(yīng)之后對(duì)治療劑產(chǎn)生抗性。術(shù)語“受試者”及“患者”可在本文中互換使用且是指人。在一些實(shí)施方案中，還提供治療其他哺乳動(dòng)物(包括但不限于嚙齒類動(dòng)物、猿猴、貓、犬、馬、牛、豬、綿羊、山羊、哺乳類實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物、哺乳類家畜、哺乳類競(jìng)技動(dòng)物及哺乳類寵物)的方法。本文所用的術(shù)語“樣品”是指自含有要表征、量化和/或鑒定(例如基于物理、生物化學(xué)、化學(xué)和/或生理學(xué)特性)的細(xì)胞和/或其他分子實(shí)體的受試者獲得或衍生的組合物。示例性樣品是組織樣品。術(shù)語“組織樣品”是指自受試者組織獲得的相似細(xì)胞的集合。組織樣品的來源可以是固體組織，如來自新鮮、冷凍和/或儲(chǔ)藏的器官或組織樣品或活檢組織或抽吸物；血液或任何血液組分；體液，例如腦脊液、羊水、腹膜液、滑液或間隙液；來自受試者妊娠或發(fā)育的任何時(shí)間的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，組織樣品是滑膜活檢組織樣品和/或滑液樣品。在一些實(shí)施方案中，組織樣品是滑液樣品。組織樣品也可以是原代或經(jīng)培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞系。任選地，自疾病組織/器官獲得組織樣品。組織樣品可含有不與自然界中的組織天然互混的化合物，如防腐劑、抗凝劑、緩沖劑、固定劑、營(yíng)養(yǎng)物、抗生素等等。本文所用的“對(duì)照樣品”或“對(duì)照組織”是指自已知或據(jù)信未罹患所述受試者所正在治療的疾病的來源獲得的樣品、細(xì)胞或組織。出于本文目的，組織樣品的“截面(section)”意指組織樣品的一部分或片段，例如自固體組織樣品切割的組織或細(xì)胞的薄切片。本文所用的術(shù)語“色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎”或“pvns”是指滑膜增厚且在一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)中過度生長(zhǎng)的病狀。局部化pvns通常涉及支撐關(guān)節(jié)的腱且/或發(fā)生于關(guān)節(jié)的一個(gè)區(qū)域中，而彌散性pvns更為廣泛且可涉及整個(gè)關(guān)節(jié)。彌散性pvns通常影響大關(guān)節(jié)(例如髖和/或膝關(guān)節(jié))，而局部化(或結(jié)節(jié)性)pvns通常發(fā)生于較小關(guān)節(jié)(例如手及腳)中。可產(chǎn)生良性生長(zhǎng)(有時(shí)稱為良性腫瘤)，從而對(duì)毗鄰骨造成損傷和/或造成關(guān)節(jié)炎。本申請(qǐng)中所公開的治療pvns的方法也可用于治療涉及滑膜關(guān)節(jié)及腱鞘的其他增生性病癥，例如腱鞘的巨細(xì)胞瘤(gctts)及腱鞘滑膜巨細(xì)胞瘤(tgct)(例如彌散性腱鞘滑膜巨細(xì)胞瘤(dttgct))。在藥劑中和、阻斷、抑制、消除、減少和/或干擾因子活性(包括在因子是配體時(shí)其與一種或多種受體的結(jié)合)時(shí)，藥劑“拮抗”因子活性。本文所用的“治療”是指治療性處理及預(yù)防性(prophylactic或preventative)措施，其中目標(biāo)是預(yù)防或減緩(減輕)靶病理學(xué)病狀或病癥。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語“治療”涵蓋任何施用或施加用于哺乳動(dòng)物(包括人)疾病的治療劑，且包括抑制或減緩疾病或疾病進(jìn)展；部分地或完全減輕疾病，例如通過引起消退或恢復(fù)或修復(fù)損失的、缺少的或缺陷的功能；刺激無效過程；或引起疾病平臺(tái)期以具有降低的嚴(yán)重程度。術(shù)語“治療”還包括降低任一表型特征的嚴(yán)重程度和/或降低該特征的發(fā)病率、程度或可能性。需要治療的那些包含已患有病癥的那些以及易于患上病癥的那些或要預(yù)防病癥的那些。術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指有效治療受試者中疾病或病癥的藥物量。在一些實(shí)施方案中，有效量是指在所需時(shí)間段內(nèi)以所需劑量有效達(dá)成期望治療或預(yù)防效應(yīng)的量。本發(fā)明的抗csf1r抗體的治療有效量可根據(jù)諸如以下等因素而有所變化：個(gè)體的疾病狀態(tài)、年齡、性別及體重以及一種或多種抗體在該個(gè)體內(nèi)誘發(fā)期望響應(yīng)的能力。治療有效量涵蓋一種或多種抗體的治療有益效應(yīng)勝過其任何毒性或有害效應(yīng)的量。在一些實(shí)施方案中，表述“有效量”是指有效治療pvns的抗體量?！邦A(yù)防有效量”是指以所需時(shí)間段和劑量有效達(dá)到期望的預(yù)防結(jié)果的量。通常但非必須地，因預(yù)防劑量是在患病之前或患病早期用于受試者的，故預(yù)防有效量會(huì)低于治療有效量。與一種或多種其他治療劑“組合”施用包括以任何順序同時(shí)(并行)及連續(xù)(順序)施用?！八帉W(xué)上可接受的載劑”是指本領(lǐng)域通常與治療劑一起使用(其一起包含用于施用于受試者的“藥物組合物”)的無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料、配制物助劑或載劑。藥學(xué)上可接受的載劑在所用劑量及濃度處對(duì)接受者是無毒的且與配制物的其他成份兼容。藥學(xué)上可接受的載劑適用于所采用的配制物。例如，若治療劑要經(jīng)口施用，則載劑可以是凝膠膠囊。若治療劑要皮下施用，則載劑理想地對(duì)皮膚無刺激性且并不引起注射部位反應(yīng)?？筩sf1r抗體抗csf1r抗體包括但不限于人源化抗體、嵌合抗體、小鼠抗體、人抗體及包含本文所述的重鏈和/或輕鏈cdr的抗體。示例性人源化抗體在一些實(shí)施方案中，提供結(jié)合csf1r的人源化抗體。人源化抗體可用作治療分子，這是由于人源化抗體減少或消除對(duì)非人抗體的人免疫響應(yīng)(例如人抗小鼠抗體(hama)響應(yīng))，該響應(yīng)可對(duì)抗體治療劑產(chǎn)生免疫響應(yīng)，且降低治療有效性。非限制性的示例性人源化抗體包括本文所述的huab1至huab16。非限制性的示例性人源化抗體還包括含有選自huab1至huab16的抗體的重鏈可變區(qū)和/或選自huab1至huab16的抗體的輕鏈可變區(qū)的抗體。非限制性的示例性人源化抗體包括含有選自seqidno：39至45的重鏈可變區(qū)和/或選自seqidno：46至52的輕鏈可變區(qū)的抗體。示例性人源化抗體還包括但不限于包含選自0301、0302及0311的抗體的重鏈cdr1、cdr2及cdr3和/或輕鏈cdr1、cdr2及cdr3的人源化抗體。在一些實(shí)施方案中，人源化抗csf1r抗體包含選自0301、0302及0311的抗體的重鏈cdr1、cdr2及cdr3和/或輕鏈cdr1、cdr2及cdr3。非限制性的示例性人源化抗csf1r抗體包括含有選自如下一組的重鏈cdr1、cdr2及cdr3的抗體：seqidno：15、16及17；seqidno：21、22及23；和seqidno：27、28及29。非限制性的示例性人源化抗csf1r抗體還包括含有選自如下的一組輕鏈cdr1、cdr2及cdr3的抗體：seqidno：18、19及20；seqidno：24、25及26；和seqidno：30、31及32。非限制性的示例性人源化抗csf1r抗體包括含有表1中的重鏈cdr1、cdr2及cdr3及輕鏈cdr1、cdr2及cdr3的組的抗體(所顯示的seqidno；序列可參見表8)。表1的每一行顯示了示例性抗體的重鏈cdr1、cdr2及cdr3及輕鏈cdr1、cdr2及cdr3。表1：重鏈和輕鏈的cdr其他示例性人源化抗體在一些實(shí)施方案中，人源化抗csf1r抗體包含重鏈，所述重鏈包含與選自seqidno：9、11、13及39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列，且其中該抗體結(jié)合csf1r。在一些實(shí)施方案中，人源化抗csf1r抗體包含輕鏈，所述輕鏈包含與選自seqidno：10、12、14及46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列，其中該抗體結(jié)合csf1r。在一些實(shí)施方案中，人源化抗csf1r抗體包含重鏈，所述重鏈包含與選自seqidno：9、11、13及39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列；及包含輕鏈，所述輕鏈包含與選自seqidno：10、12、14及46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列；其中該抗體結(jié)合csf1r。如本文中所使用，可使用例如計(jì)算機(jī)程序來測(cè)定具體多肽(例如)是否與氨基酸序列至少95％相同。在測(cè)定具體序列是否與參考序列例如95％相同時(shí)，相對(duì)于參考氨基酸序列的全長(zhǎng)來計(jì)算同一性百分比。在一些實(shí)施方案中，人源化抗csf1r抗體包括本文所論述的至少一種cdr。換言之，在一些實(shí)施方案中，人源化抗csf1r抗體包含至少一個(gè)選自本文所論述的重鏈cdr1、本文所論述的重鏈cdr2、本文所論述的重鏈cdr3、本文所論述的輕鏈cdr1、本文所論述的輕鏈cdr2及本文所論述的輕鏈cdr3的cdr。此外，在一些實(shí)施方案中，人源化抗csf1r抗體包含至少一個(gè)基于本文所論述的cdr的突變cdr，其中突變cdr相對(duì)于本文所論述的cdr包括1、2、3或4個(gè)氨基酸取代。在一些實(shí)施方案中，氨基酸取代的一項(xiàng)或多項(xiàng)是保守氨基酸取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員能選擇一種或多種用于特定cdr序列的適合的保守氨基酸取代，其中適合的保守氨基酸取代預(yù)計(jì)并不顯著改變包括突變cdr的抗體的結(jié)合性質(zhì)。示例性的人源化抗csf1r抗體還包括與本文所述的抗體競(jìng)爭(zhēng)與csf1r的結(jié)合的抗體。因此，在一些實(shí)施方案中，提供了與選自fab0301、0302及0311的抗體及那些fab的二價(jià)(即具有兩條重鏈及兩條輕鏈)抗體形式競(jìng)爭(zhēng)與csf1r的結(jié)合的人源化抗csf1r抗體。示例性人源化抗體恒定區(qū)在一些實(shí)施方案中，本文所述的人源化抗體包含一個(gè)或多個(gè)人恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，人重鏈恒定區(qū)是選自iga、igg及igd的同種型的。在一些實(shí)施方案中，人輕鏈恒定區(qū)是選自κ及λ的同種型的。在一些實(shí)施方案中，本文所述的人源化抗體包含人igg恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，本文所述的人源化抗體包含人igg4重鏈恒定區(qū)。在一些此類實(shí)施方案中，本文所述的人源化抗體包含人igg4恒定區(qū)中的s241p突變。在一些實(shí)施方案中，本文所述的人源化抗體包含人igg4恒定區(qū)及人κ輕鏈。重鏈恒定區(qū)的選擇可決定抗體是否具有體內(nèi)效應(yīng)功能。在一些實(shí)施方案中該效應(yīng)功能包括抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(adcc)和/或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用(cdc)，且可使得殺傷抗體所結(jié)合的細(xì)胞。在一些治療方法(包括治療一些腫瘤的方法)中，例如，在抗體結(jié)合至支持腫瘤的維持或生長(zhǎng)的細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞殺傷可以是期望的。可支持腫瘤的維持或生長(zhǎng)的示例性細(xì)胞包括但不限于腫瘤細(xì)胞本身、有助于將血管募集至腫瘤中的細(xì)胞及提供配體、生長(zhǎng)因子或支持或促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤存活的反受體的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，在期望效應(yīng)功能時(shí)，選擇包括人igg1重鏈或人igg3重鏈的抗csf1r抗體。在一些治療方法中，效應(yīng)功能可能是不期望的。例如，在一些實(shí)施方案中，可能期望用于治療pvns的抗體不具有效應(yīng)功能。因此，在一些實(shí)施方案中，使用缺乏顯著效應(yīng)功能的抗csf1r抗體來治療pvns。在一些實(shí)施方案中，用于治療pvns的抗csf1r抗體包含人igg4或igg2重鏈恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，igg4恒定區(qū)包含s241p突變?？贵w可以通過任一方法人源化。人源化的非限制性的示例性方法包括闡述于(例如)以下文獻(xiàn)中的方法：美國(guó)專利第5,530,101號(hào)；第5,585,089號(hào)；第5,693,761號(hào)；第5,693,762號(hào)；第6,180,370號(hào)；jones等，nature321：522-525(1986)；riechmann等，nature332：323-27(1988)；verhoeyen等，science239：1534-36(1988)；及美國(guó)公開第us2009/0136500號(hào)。如上所述，人源化抗體是這樣的抗體，所述抗體中非人可變區(qū)的框架區(qū)中的至少一個(gè)氨基酸由來自人框架區(qū)中相應(yīng)位置的氨基酸代替。在一些實(shí)施方案中，非人可變區(qū)的框架區(qū)中的至少兩個(gè)、至少三個(gè)、至少4個(gè)、至少5個(gè)、至少6個(gè)、至少7個(gè)、至少8個(gè)、至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少15個(gè)或至少20個(gè)氨基酸由來自一個(gè)或多個(gè)人框架區(qū)中一個(gè)或多個(gè)相應(yīng)位置的氨基酸代替。在一些實(shí)施方案中，用于取代的一些相應(yīng)的人氨基酸來自不同的人免疫球蛋白基因的框架區(qū)。即，在一些此類實(shí)施方案中，非人氨基酸的一個(gè)或多個(gè)可由來自第一人抗體的人框架區(qū)的相應(yīng)氨基酸代替或由第一人免疫球蛋白基因編碼，非人氨基酸的一個(gè)或多個(gè)可由來自第二人抗體的人框架區(qū)的相應(yīng)氨基酸代替或由第二人免疫球蛋白基因編碼，非人氨基酸的一個(gè)或多個(gè)可由來自第三人抗體的人框架區(qū)的相應(yīng)氨基酸代替或由第三人免疫球蛋白基因編碼，等等。此外，在一些實(shí)施方案中，所有用于單一框架區(qū)(例如fr2)中的取代的相應(yīng)人氨基酸無需來自同一人框架。然而，在一些實(shí)施方案中，所有用于取代的相應(yīng)人氨基酸都來自同一人抗體或由同一人免疫球蛋白基因編碼。在一些實(shí)施方案中，通過使用相應(yīng)的人框架區(qū)代替一個(gè)或多個(gè)整個(gè)框架區(qū)來將抗體人源化。在一些實(shí)施方案中，選擇與所代替的非人框架區(qū)具有最高同源性水平的人框架區(qū)。在一些實(shí)施方案中，該人源化抗體是cdr移植抗體。在一些實(shí)施方案中，在cdr移植后，一個(gè)或多個(gè)框架氨基酸變回小鼠框架區(qū)中的相應(yīng)氨基酸。在一些實(shí)施方案中，進(jìn)行此類“回復(fù)突變”以保留一種或多種看起來有助于一個(gè)或多個(gè)cdr的結(jié)構(gòu)和/或可涉及抗原接觸和/或似乎涉及抗體的總體結(jié)構(gòu)完整性的小鼠框架氨基酸。在一些實(shí)施方案中，在cdr接枝后，對(duì)抗體的框架區(qū)進(jìn)行10個(gè)或更少、9個(gè)或更少、8個(gè)或更少、7個(gè)或更少、6個(gè)或更少、5個(gè)或更少、4個(gè)或更少、三個(gè)或更少、兩個(gè)或更少、一個(gè)或零個(gè)回復(fù)突變。在一些實(shí)施方案中，人源化抗體也包含人重鏈恒定區(qū)和/或人輕鏈恒定區(qū)。示例性嵌合抗體在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體是嵌合抗體。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含至少一個(gè)非人可變區(qū)及至少一個(gè)人恒定區(qū)。在一些此類實(shí)施方案中，抗csf1r抗體的所有可變區(qū)是非人可變區(qū)，且抗csf1r抗體的所有恒定區(qū)是人恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，嵌合抗體的一個(gè)或多個(gè)可變區(qū)是小鼠可變區(qū)。嵌合抗體的人恒定區(qū)無需與其所代替的非人恒定區(qū)(若存在)是同一同種型。嵌合抗體論述于例如美國(guó)專利no.4,816,567號(hào)；及morrison等，proc.natl.acad.sci.usa81：6851-55(1984)中。非限制性的示例性嵌合抗體包括含有選自0301、0302及0311的抗體的重鏈和/或輕鏈可變區(qū)的嵌合抗體。其他非限制性的示例性嵌合抗體包括含有選自0301、0302及0311的抗體的重鏈cdr1、cdr2及cdr3和/或輕鏈cdr1、cdr2及cdr3的嵌合抗體。非限制性的示例性嵌合抗csf1r抗體包括含有如下重鏈及輕鏈可變區(qū)對(duì)的抗體：seqidno：9及10；seqidno：11及12；及seqidno：13及14。非限制性的示例性抗csf1r抗體包括含有上表1中所示的重鏈cdr1、cdr2及cdr3和輕鏈cdr1、cdr2及cdr3的組的抗體。其他示例性嵌合抗體在一些實(shí)施方案中，嵌合抗csf1r抗體包括含有與選自seqidno：9、11、13及39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列的重鏈，其中該抗體結(jié)合csf1r。在一些實(shí)施方案中，嵌合抗csf1r抗體包括含有與選自seqidno：10、12、14及46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列的輕鏈，其中該抗體結(jié)合csf1r。在一些實(shí)施方案中，嵌合抗csf1r抗體包括含有與選自seqidno：9、11、13及39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列的重鏈；及含有與選自seqidno：10、12、14及46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列的輕鏈；其中該抗體結(jié)合csf1r。在一些實(shí)施方案中，嵌合抗csf1r抗體包含至少一個(gè)本文所論述的cdr。即，在一些實(shí)施方案中，嵌合抗csf1r抗體包含至少一個(gè)選自本文所論述的重鏈cdr1、本文所論述的重鏈cdr2、本文所論述的重鏈cdr3、本文所論述的輕鏈cdr1、本文所論述的輕鏈cdr2及本文所論述的輕鏈cdr3的cdr。此外，在一些實(shí)施方案中，嵌合抗csf1r抗體包含至少一個(gè)基于本文所論述的cdr的突變cdr，其中所述突變cdr相對(duì)于本文所論述的cdr包含1、2、3或4個(gè)氨基酸取代。在一些實(shí)施方案中，氨基酸取代的一個(gè)或多個(gè)是保守氨基酸取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇一個(gè)或多個(gè)用于具體cdr序列的適合的保守氨基酸取代，其中預(yù)期適合的保守氨基酸取代并不顯著改變包括突變cdr的抗體的結(jié)合特性。示例性的嵌合抗csf1r抗體還包括與本文所述的抗體競(jìng)爭(zhēng)與csf1r的結(jié)合的嵌合抗體。因此，在一些實(shí)施方案中，提供了與選自fab0301、0302及0311的抗體及那些fab的二價(jià)(即具有兩條重鏈及兩條輕鏈)抗體形式競(jìng)爭(zhēng)與csf1r的結(jié)合的嵌合抗csf1r抗體。示例性的嵌合抗體恒定區(qū)在一些實(shí)施方案中，本文所述的嵌合抗體包含一個(gè)或多個(gè)人恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，人重鏈恒定區(qū)是選自iga、igg及igd的同種型的。在一些實(shí)施方案中，人輕鏈恒定區(qū)是選自κ及λ的同種型的。在一些實(shí)施方案中，本文所述的嵌合抗體包含人igg恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，本文所述的嵌合抗體包含人igg4重鏈恒定區(qū)。在一些此類實(shí)施方案中，本文所述的嵌合抗體包含人igg4恒定區(qū)中的s241p突變。在一些實(shí)施方案中，本文所述的嵌合抗體包含人igg4恒定區(qū)及人κ輕鏈。如上所述，效應(yīng)功能是否是期望的可取決于意欲針對(duì)抗體的具體治療方法。因此，在一些實(shí)施方案中，在期望效應(yīng)功能時(shí)，選擇包含人igg1重鏈恒定區(qū)或人igg3重鏈恒定區(qū)的嵌合抗csf1r抗體。在一些實(shí)施方案中，在不期望效應(yīng)功能時(shí)，選擇包含人igg4或igg2重鏈恒定區(qū)的嵌合抗csf1r抗體。示例性的人抗體人抗體可通過任一合適方法制得。非限制性的示例性方法包括在包含人免疫球蛋白基因座的轉(zhuǎn)基因小鼠中制備人抗體。參見例如jakobovits等，proc.natl.acad.sci.usa90：2551-55(1993)；jakobovits等，nature362：255-8(1993)；lonberg等，nature368：856-9(1994)；及美國(guó)專利第5,545,807號(hào)；第6,713,610號(hào)；第6,673,986號(hào)；第6,162,963號(hào)；第5,545,807號(hào)；第6,300,129號(hào)；第6,255,458號(hào)；第5,877,397號(hào)；第5,874,299號(hào)；及第5,545,806號(hào)。非限制性的示例性方法還包括使用噬菌體展示文庫來制備人抗體。參見例如hoogenboom等，j.mol.biol.227：381-8(1992)；marks等，j.mol.biol.222：581-97(1991)；及pct公開wo99/10494。在一些實(shí)施方案中，人抗csf1r抗體結(jié)合至具有seqidno：1的序列的多肽。示例性人抗csf1r抗體還包括與本文所述的抗體競(jìng)爭(zhēng)與csf1r的結(jié)合的抗體。因此，在一些實(shí)施方案中，提供與選自fab0301、0302及0311的抗體和那些fab的二價(jià)(即具有兩條重鏈及兩條輕鏈)抗體形式競(jìng)爭(zhēng)與csf1r的結(jié)合的人抗csf1r抗體。在一些實(shí)施方案中，人抗csf1r抗體包含一個(gè)或多個(gè)人恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，人重鏈恒定區(qū)是選自iga、igg及igd的同種型的。在一些實(shí)施方案中，人輕鏈恒定區(qū)是選自κ及λ的同種型的。在一些實(shí)施方案中，本文所述的人抗體包含人igg恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，本文所述的人抗體包含人igg4重鏈恒定區(qū)。在一些此類實(shí)施方案中，本文所述的人抗體包含人igg4恒定區(qū)中的s241p突變。在一些實(shí)施方案中，本文所述的人抗體包含人igg4恒定區(qū)及人κ輕鏈。在一些實(shí)施方案中，在期望效應(yīng)功能時(shí)，選擇包含人igg1重鏈恒定區(qū)或人igg3重鏈恒定區(qū)的人抗csf1r抗體。在一些實(shí)施方案中，在不期望效應(yīng)功能時(shí)，選擇包含人igg4或igg2重鏈恒定區(qū)的人抗csf1r抗體。其他示例性抗csf1r抗體示例性的抗csf1r抗體還包括但不限于包含例如本文所述的一個(gè)或多個(gè)cdr序列的小鼠抗體、人源化抗體、人抗體、嵌合抗體及工程化抗體。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含本文所述的重鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含本文所述的輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含本文所述的重鏈可變區(qū)及本文所述的輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含本文所述的重鏈cdr1、cdr2及cdr3。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含本文所述的輕鏈cdr1、cdr2及cdr3。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含本文所述的重鏈cdr1、cdr2及cdr3及本文所述的輕鏈cdr1、cdr2及cdr3。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含選自fab0301、0302及0311的抗體的重鏈可變區(qū)。非限制性的示例性抗csf1r抗體還包括含有選自人源化抗體huab1至huab16的抗體重鏈可變區(qū)的抗體。非限制性的示例性抗csf1r抗體包括含有重鏈可變區(qū)的抗體，所述重鏈可變區(qū)包含選自seqidno：9、11、13及39至45的序列。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含選自fab0301、0302及0311的抗體的輕鏈可變區(qū)。非限制性的示例性抗csf1r抗體還包括含有選自人源化抗體huab1至huab16的抗體的輕鏈可變區(qū)的抗體。非限制性的示例性抗csf1r抗體包括含有輕鏈可變區(qū)的抗體，所述輕鏈可變區(qū)包含選自seqidno：10、12、14及46至52的序列。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含選自fab0301、0302及0311的抗體的重鏈可變區(qū)及輕鏈可變區(qū)。非限制性的示例性抗csf1r抗體還包括含有選自人源化抗體huab1至huab16的抗體的重鏈可變區(qū)及輕鏈可變區(qū)的抗體。非限制性的示例性抗csf1r抗體包括含有如下重鏈及輕鏈可變區(qū)對(duì)的抗體：seqidno：9及10；seqidno：11及12；及seqidno：13及14；seqidno：39及40；seqidno：41及42；seqidno：43及44；seqidno：45及46；seqidno：47及48；seqidno：49及50；及seqidno：51及52。非限制性的示例性抗csf1r抗體還包括含有如下的重鏈及輕鏈對(duì)的抗體：seqidno：33及34；seqidno：35及36；及seqidno：37及38。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含選自fab0301、0302及0311的抗體的重鏈cdr1、cdr2及cdr3。非限制性的示例性抗csf1r抗體包括含有選自如下的重鏈cdr1、cdr2及cdr3的組的抗體：seqidno：15、16及17；seqidno：21、22及23；及seqidno：27、28及29。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含選自fab0301、0302及0311的抗體的輕鏈cdr1、cdr2及cdr3。非限制性的示例性抗csf1r抗體包括含有選自如下的輕鏈cdr1、cdr2及cdr3的組的抗體：seqidno：18、19及20；seqidno：24、25及26；及seqidno：30、31及32。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含選自fab0301、0302及0311的抗體的重鏈cdr1、cdr2及cdr3及輕鏈cdr1、cdr2及cdr3。非限制性的示例性抗csf1r抗體包括含有上表1中所示的重鏈cdr1、cdr2及cdr3及輕鏈cdr1、cdr2及cdr3的組的抗體。其他示例性抗體在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含含有與選自seqidno：9、11、13及39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列的重鏈，其中該抗體結(jié)合csf1r。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含含有與選自seqidno：10、12、14及46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列的輕鏈，其中該抗體結(jié)合csf1r。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含含有與選自seqidno：9、11、13及39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列的重鏈；及含有與選自seqidno：10、12、14及46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列的輕鏈；其中該抗體結(jié)合csf1r。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含本文所論述的至少一個(gè)cdr。即，在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含至少一個(gè)選自本文所論述的重鏈cdr1、本文所論述的重鏈cdr2、本文所論述的重鏈cdr3、本文所論述的輕鏈cdr1、本文所論述的輕鏈cdr2及本文所論述的輕鏈cdr3的cdr。此外，在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含至少一個(gè)基于本文所論述cdr的突變cdr，其中突變cdr相對(duì)于本文所論述的cdr具有1、2、3或4個(gè)氨基酸取代。在一些實(shí)施方案中，氨基酸取代的一個(gè)或多個(gè)是保守氨基酸取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇一種或多種用于具體cdr序列的適合的保守氨基酸取代，其中預(yù)期適合的保守氨基酸取代不顯著改變包括突變cdr的抗體的結(jié)合性質(zhì)。示例性抗csf1r抗體也包含與本文所述的抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至csf1r的抗體。因此，在一些實(shí)施方案中，提供與選自fab0301、0302及0311的抗體及彼等fab的二價(jià)(即具有兩條重鏈及兩條輕鏈)抗體形式競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至csf1r的抗csf1r抗體。示例性抗體恒定區(qū)在一些實(shí)施方案中，本文所述的抗體包含一個(gè)或多個(gè)人恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，人重鏈恒定區(qū)是選自iga、igg及igd的同種型的。在一些實(shí)施方案中，人輕鏈恒定區(qū)是選自κ及λ的同種型的。在一些實(shí)施方案中，本文所述的抗體包含人igg恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，本文所述的抗體包含人igg4重鏈恒定區(qū)。在一些此類實(shí)施方案中，本文所述的抗體包含人igg4恒定區(qū)中的s241p突變。在一些實(shí)施方案中，本文所述的抗體包含人igg4恒定區(qū)及人κ輕鏈。如上所述，效應(yīng)功能是否是期望的可取決于意欲針對(duì)抗體的具體治療方法。因此，在一些實(shí)施方案中，在期望效應(yīng)功能時(shí)，選擇包含人igg1重鏈恒定區(qū)或人igg3重鏈恒定區(qū)的抗csf1r抗體。在一些實(shí)施方案中，在不期望效應(yīng)功能時(shí)，選擇包含人igg4或igg2重鏈恒定區(qū)的抗csf1r抗體。示例性抗-csf1r重鏈可變區(qū)在一些實(shí)施方案中，提供抗csf1r抗體重鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體重鏈可變區(qū)是小鼠可變區(qū)、人可變區(qū)或人源化可變區(qū)?？筩sf1r抗體重鏈可變區(qū)包含重鏈cdr1、fr2、cdr2、fr3及cdr3。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體重鏈可變區(qū)進(jìn)一步包含重鏈fr1和/或fr4。非限制性的示例性重鏈可變區(qū)包括但不限于具有選自seq1dno：9、11、13及39至45的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體重鏈可變區(qū)包含含有選自seqidno：15、21及27的序列的cdr1。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體重鏈可變區(qū)包含含有選自seqidno：16、22及28的序列的cdr2。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體重鏈可變區(qū)包含含有選自seqidno：17、23及29的序列的cdr3。非限制性的示例性重鏈可變區(qū)包括但不限于包含選自如下的cdr1、cdr2及cdr3的組的重鏈可變區(qū)：seqidno：15、16及17；seqidno：21、22及23；及seqidno：27、28及29。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體重鏈包含與選自seqidno：9、11、13及39至45的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列，其中所述重鏈與輕鏈一起能夠形成結(jié)合csf1r的抗體。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體重鏈包含本文所論述的至少一個(gè)cdr。即，在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體重鏈包含至少一個(gè)選自本文所論述的重鏈cdr1、本文所論述的重鏈cdr2及本文所論述的重鏈cdr3的cdr。此外，在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體重鏈包含至少一個(gè)基于本文所論述cdr的突變cdr，其中突變cdr相對(duì)于本文所論述的cdr具有1、2、3或4個(gè)氨基酸取代。在一些實(shí)施方案中，氨基酸取代的一個(gè)或多個(gè)是保守氨基酸取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇一種或多種用于具體cdr序列的適合的保守氨基酸取代，其中預(yù)期適合的保守氨基酸取代不顯著改變包括突變cdr的重鏈的結(jié)合特性。在一些實(shí)施方案中，重鏈包含重鏈恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，重鏈包含人重鏈恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，人重鏈恒定區(qū)是選自iga、igg及igd的同種型的。在一些實(shí)施方案中，人重鏈恒定區(qū)是igg恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，重鏈包含人igg4重鏈恒定區(qū)。在一些此類實(shí)施方案中，人igg4重鏈恒定區(qū)包含s241p突變。在一些實(shí)施方案中，在期望效應(yīng)功能時(shí)，重鏈包含人igg1或igg3重鏈恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，在較不期望效應(yīng)功能時(shí)，重鏈包含人igg4或igg2重鏈恒定區(qū)。示例性抗-csf1r輕鏈可變區(qū)在一些實(shí)施方案中，提供抗csf1r抗體輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體輕鏈可變區(qū)是小鼠可變區(qū)、人可變區(qū)或人源化可變區(qū)?？筩sf1r抗體輕鏈可變區(qū)包含輕鏈cdr1、fr2、cdr2、fr3及cdr3。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體輕鏈可變區(qū)進(jìn)一步包含輕鏈fr1和/或fr4。非限制性的示例性輕鏈可變區(qū)包括具有選自seqidno：10、12、14及46至52的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體輕鏈可變區(qū)包含含有選自seqidno：18、24及30的序列的cdr1。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體輕鏈可變區(qū)包含含有選自seqidno：19、25及31的序列的cdr2。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體輕鏈可變區(qū)包含含有選自seqidno：20、26及32的序列的cdr3。非限制性的示例性輕鏈可變區(qū)包括但不限于包含選自如下的cdr1、cdr2及cdr3的組的輕鏈可變區(qū)：seqidno：18、19及20；seqidno：24、25及26；及seqidno：30、31及32。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體輕鏈包含與選自seqidno：10、12、14及46至52的序列至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的可變區(qū)序列，其中所述輕鏈與重鏈一起能夠形成結(jié)合csf1r的抗體。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體輕鏈包含至少一個(gè)本文所論述的cdr。即，在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體輕鏈包含至少一個(gè)選自本文所論述的輕鏈cdr1、本文所論述的輕鏈cdr2及本文所論述的輕鏈cdr3的cdr。此外，在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體輕鏈包含至少一個(gè)基于本文所論述cdr的突變cdr，其中突變cdr相對(duì)于本文所論述的cdr具有1、2、3或4個(gè)氨基酸取代。在一些實(shí)施方案中，氨基酸取代的一個(gè)或多個(gè)是保守氨基酸取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇一種或多種用于具體cdr序列的適合的保守氨基酸取代，其中預(yù)期適合的保守氨基酸取代不顯著改變包括突變cdr的輕鏈的結(jié)合特性。在一些實(shí)施方案中，輕鏈包含人輕鏈恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中，人輕鏈恒定區(qū)選自人κ及人λ輕鏈恒定區(qū)。示例性其他csf1r結(jié)合分子在一些實(shí)施方案中，提供其他結(jié)合csf1r的分子。此類分子包括但不限于非經(jīng)典支架，例如抗運(yùn)載蛋白(anti-calin)、阿德奈汀(adnectin)、錨蛋白重復(fù)序列(ankyrinrepeats)等。參見例如hosse等，prot.sci.15：14(2006)；fiedler，m.和skerra，a.，“non-antibodyscaffolds”，第467-499頁，handbookoftherapeuticantibodies，dubel，s.編，wiley-vch，weinheim，germany，2007?？筩sf1r抗體的示例性特性在一些實(shí)施方案中，具有上述結(jié)構(gòu)的抗體以小于1nm的結(jié)合親和力(kd)結(jié)合至csf1r，阻斷csf1和/或il-34與csf1r的結(jié)合，并抑制由csf1和/或il-34誘導(dǎo)的csf1r磷酸化。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體結(jié)合至csf1r的胞外結(jié)構(gòu)域(csf1r-ecd)。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體對(duì)csf1r具有小于1nm、小于0.5nm、小于0.1nm或小于0.05nm的結(jié)合親和力(kd)。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體具有0.01nm至1nm、0.01nm至0.5nm、0.01nm至0.1nm、0.01nm至0.05nm或0.02nm至0.05nm的kd。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體阻斷配體與csf1r的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體阻斷csf1與csf1r的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體阻斷il-34與csf1r的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體阻斷csf1及il-34與csf1r的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，阻斷配體結(jié)合的抗體結(jié)合至csf1r的胞外結(jié)構(gòu)域。在一些實(shí)施方案中，使用所述分析(例如美國(guó)專利no.8,206,715b2的實(shí)施例7，其通過提述并入本文用于任何目的)，在抗體將配體與csf1r的可檢測(cè)結(jié)合量降低至少50％時(shí)，該抗體阻斷配體與csf1r的結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，抗體將配體與csf1r的可檢測(cè)結(jié)合量降低至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些此類實(shí)施方案中，據(jù)述抗體將配體結(jié)合阻斷至少50％、至少60％、至少70％等。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體抑制配體誘導(dǎo)的csf1r磷酸化。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體抑制csf1誘導(dǎo)的csf1r磷酸化。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體抑制il-34誘導(dǎo)的csf1r磷酸化。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體抑制csf1誘導(dǎo)及il-34誘導(dǎo)的csf1r磷酸化二者。在一些實(shí)施方案中，使用所述分析(例如美國(guó)專利no.8,206,715b2，實(shí)施例6，其通過提述并入本文用于任何目的)，在抗體將可檢測(cè)配體誘導(dǎo)的csf1r磷酸化的量降低至少50％時(shí)，將該抗體視為“抑制配體誘導(dǎo)的csf1r磷酸化”。在一些實(shí)施方案中，抗體將可檢測(cè)配體誘導(dǎo)的csf1r磷酸化的量降低至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些此類實(shí)施方案中，據(jù)述抗體將配體誘導(dǎo)的csf1r磷酸化抑制至少50％、至少60％、至少70％等。在一些實(shí)施方案中，抗體抑制csf1和/或il-34存在下的單核細(xì)胞增殖和/或生存響應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，使用所述分析(例如美國(guó)專利no.8,206,715b2，實(shí)施例10，其通過提述并入本文用于任何目的)，在抗體將csf1和/或il-34存在下的單核細(xì)胞增殖和/或生存響應(yīng)的量降低至少50％時(shí)，將該抗體視為“抑制單核細(xì)胞增殖和/或生存響應(yīng)”。在一些實(shí)施方案中，抗體將csf1和/或il-34存在下的單核細(xì)胞增殖和/或生存響應(yīng)的量降低至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些此類實(shí)施方案中，據(jù)述抗體將單核細(xì)胞增殖和/或生存響應(yīng)抑制至少50％、至少60％、至少70％等。示例性抗體綴合物在一些實(shí)施方案中，抗體綴合至標(biāo)記和/或細(xì)胞毒性劑。如本文中所使用，標(biāo)記是有助于抗體檢測(cè)和/或有助于抗體所結(jié)合分子的檢測(cè)的部分。非限制性的示例性標(biāo)記包括但不限于放射性同位素、熒光基團(tuán)、酶基團(tuán)、化學(xué)發(fā)光基團(tuán)、生物素、表位標(biāo)簽、金屬結(jié)合標(biāo)簽等。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)預(yù)期應(yīng)用來選擇合適的標(biāo)記。如本文中所使用，細(xì)胞毒性劑是降低一種或多種細(xì)胞的增殖能力的部分。在細(xì)胞變得不太能夠增殖(例如由于細(xì)胞經(jīng)經(jīng)歷凋亡或以其他方式死亡，細(xì)胞不能繼續(xù)進(jìn)行細(xì)胞周期和/或不能分裂，細(xì)胞分化等等)時(shí)，細(xì)胞具有降低的增殖能力。非限制性的示例性細(xì)胞毒性劑包括但不限于放射性同位素、毒素及化療劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)預(yù)期應(yīng)用來選擇合適的細(xì)胞毒性劑。在一些實(shí)施方案中，使用體外化學(xué)方法將標(biāo)記和/或細(xì)胞毒性劑綴合至抗體。綴合的非限制性的示例性化學(xué)方法是本領(lǐng)域已知的，且包含可購(gòu)自例如thermoscientificlifescienceresearchproduces(曾經(jīng)為pierce；rockford，il)、prozyme(hayward，ca)、sacriantibodyservices(calgary，canada)、abdserotec(raleigh，nc)等的服務(wù)、方法和/或試劑。在一些實(shí)施方案中，在標(biāo)記和/或細(xì)胞毒性劑為多肽時(shí)，標(biāo)記和/或細(xì)胞毒性劑可自具有至少一條抗體鏈的相同表達(dá)載體表達(dá)以產(chǎn)生包含融合至抗體鏈的標(biāo)記和/或細(xì)胞毒性劑的多肽。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)預(yù)期應(yīng)用來選擇將標(biāo)記和/或細(xì)胞毒性劑綴合至抗體的合適方法。示例性的前導(dǎo)序列為大量表達(dá)及分泌一些分泌蛋白，可能需要來自異源蛋白的前導(dǎo)序列。在一些實(shí)施方案中，前導(dǎo)序列選自seqidno：3及4，其分別為輕鏈及重鏈前導(dǎo)序列。在一些實(shí)施方案中，采用異源前導(dǎo)序列可能是有利的，其中所得成熟多肽可以保持無變化，因?yàn)樵诜置谶^程期間在er中前導(dǎo)序列被去除。可能需要添加異源前導(dǎo)序列以表達(dá)及分泌一些蛋白。一些示例性的前導(dǎo)序列描述于例如由新加坡國(guó)立大學(xué)生物化學(xué)系(departmentofbiochemistry，nationaluniversityofsingapore)維護(hù)的在線前導(dǎo)序列數(shù)據(jù)庫中。參見choo等，bmcbioinformatics，6：249(2005)；及pct公開no.wo2006/081430。編碼抗體的核酸分子提供了包含編碼抗體的一條或多條鏈的多核苷酸的核酸分子。在一些實(shí)施方案中，核酸分子包含編碼抗體的重鏈或輕鏈的多核苷酸。在一些實(shí)施方案中，核酸分子包含編碼抗體重鏈的多核苷酸及編碼抗體輕鏈的多核苷酸。在一些實(shí)施方案中，第一核酸分子包含編碼重鏈的第一多核苷酸且第二核酸分子包含編碼輕鏈的第二多核苷酸。在一些此類實(shí)施方案中，重鏈及輕鏈自一個(gè)核酸分子或自兩個(gè)單獨(dú)核酸分子(作為兩個(gè)單獨(dú)多肽)表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，例如在抗體為scfv時(shí)，單一多核苷酸編碼包含連接在一起的重鏈及輕鏈的單一多肽。在一些實(shí)施方案中，編碼抗體的重鏈或輕鏈的多核苷酸包含編碼前導(dǎo)序列(其在翻譯時(shí)位于重鏈或輕鏈中n末端處)的核苷酸序列。如上文所論述，前導(dǎo)序列可以是天然重鏈或輕鏈前導(dǎo)序列，或可以是另一異源前導(dǎo)序列?？墒褂帽绢I(lǐng)域常規(guī)的重組dna技術(shù)來構(gòu)建核酸分子。在一些實(shí)施方案中，核酸分子是適于在所選宿主細(xì)胞中表達(dá)的表達(dá)載體。抗體表達(dá)及生產(chǎn)載體提供了包含編碼抗體重鏈和/或輕鏈的多核苷酸的載體。還提供了包含編碼抗體重鏈和/或輕鏈的多核苷酸的載體。此類載體包括但不限于dna載體、噬菌體載體、病毒載體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體等。在一些實(shí)施方案中，載體包含編碼重鏈的第一多核苷酸序列編碼輕鏈的第二多核苷酸序列。在一些實(shí)施方案中，重鏈及輕鏈自載體以兩條單獨(dú)多肽表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，重鏈及輕鏈作為單一多肽的一部分而表達(dá)，例如在抗體為scfv時(shí)。在一些實(shí)施方案中，第一載體包含編碼重鏈的多核苷酸且第二載體包含編碼輕鏈的多核苷酸。在一些實(shí)施方案中，以類似量(例如類似摩爾量或類似質(zhì)量的量)將第一載體及第二載體轉(zhuǎn)染至宿主細(xì)胞中。在一些實(shí)施方案中，將摩爾-或質(zhì)量比率為5∶1至1∶5的第一載體及第二載體轉(zhuǎn)染至宿主細(xì)胞在。在一些實(shí)施方案中，對(duì)于編碼重鏈的載體與編碼輕鏈的載體使用1∶1至1∶5的質(zhì)量比率。在一些實(shí)施方案中，對(duì)于編碼重鏈的載體與編碼輕鏈的載體使用1∶2的質(zhì)量比率。在一些實(shí)施方案中，選擇經(jīng)優(yōu)化以用于在cho或cho源細(xì)胞或nso細(xì)胞中表達(dá)多肽的載體。示例性的此類載體闡述于例如runningdeer等，biotechnol.prog.20：880-889(2004)中。在一些實(shí)施方案中，選擇載體以用于在動(dòng)物(包括人)中體內(nèi)表達(dá)抗體重鏈和/或抗體輕鏈。在一些此類實(shí)施方案中，多肽表現(xiàn)處于以組織特異性方式發(fā)揮作用的啟動(dòng)子的控制下。例如，肝特異性啟動(dòng)子闡述于例如pct公開no.wo2006/076288中。宿主細(xì)胞在多種實(shí)施方案中，可在原核細(xì)胞(例如細(xì)菌細(xì)胞)或真核細(xì)胞(例如真菌細(xì)胞(例如酵母)、植物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞及哺乳動(dòng)物細(xì)胞)中表達(dá)抗體重鏈和/或輕鏈。例如，可根據(jù)本領(lǐng)域已知的程序?qū)嵤┰摫磉_(dá)。可用于表達(dá)多肽的示例性真核細(xì)胞包括但不限于cos細(xì)胞，包括cos7細(xì)胞；293細(xì)胞，包括293-6e細(xì)胞；cho細(xì)胞，包括cho-s及dg44細(xì)胞；per.細(xì)胞(crucell)；及nso細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，可在酵母中表達(dá)抗體重鏈和/或輕鏈。參見例如美國(guó)公開no.us2006/0270045al。在一些實(shí)施方案中，基于對(duì)抗體重鏈和/或輕鏈作出期望的翻譯后修飾的能力來選擇具體的真核宿主細(xì)胞。例如，在一些實(shí)施方案中，cho細(xì)胞產(chǎn)生唾液酸化水平比293細(xì)胞中所產(chǎn)生的相同多肽更高的多肽?？赏ㄟ^任一方法將一種或多種核酸引入期望的宿主細(xì)胞中，包括但不限于磷酸鈣轉(zhuǎn)染、deae-右旋糖酐介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染、陽離子脂質(zhì)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染、電穿孔、轉(zhuǎn)導(dǎo)、感染等。非限制性的示例性方法闡述于例如sambrook等，molecularcloning，alaboratorymanual，第3版，coldspringharborlaboratorypress(2001)中?？筛鶕?jù)任何合適方法在期望的宿主細(xì)胞中瞬時(shí)或穩(wěn)定轉(zhuǎn)染核酸。在一些實(shí)施方案中，可根據(jù)任何合適方法在動(dòng)物中在體內(nèi)產(chǎn)生一種或多種多肽，所述多肽由一種或多種編碼多肽的核酸分子工程化或轉(zhuǎn)染。抗體純化可通過任何合適方法純化抗體。此類方法包括但不限于使用親和力基質(zhì)或疏水相互作用色譜。合適的親和力配體包括抗原及結(jié)合抗體恒定區(qū)的配體。例如，可使用蛋白a、蛋白g、蛋白a/g或抗體親和力柱來結(jié)合恒定區(qū)及純化抗體。疏水相互作用色譜(例如丁基或苯基柱)也可適于純化一些多肽。純化多肽的許多方法是本領(lǐng)域已知的?？贵w的無細(xì)胞生產(chǎn)在一些實(shí)施方案中，在無細(xì)胞系統(tǒng)中產(chǎn)生抗體。非限制性的示例性無細(xì)胞系統(tǒng)闡述于(例如)sitaraman等，methodsmol.biol.498：229-44(2009)；spirin，trendsbiotechnol.22：538-45(2004)；endo等，biotechnol.adv.21：695-713(2003)中。治療組合物及方法治療色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(pvns)及其他病狀的方法在一些實(shí)施方案中，提供治療pvns的方法，其包括施用有效量的抗csf1r抗體。在一些實(shí)施方案中，pvns是彌散性pvns。在一些此類實(shí)施方案中，pvns在髖和/或膝關(guān)節(jié)中。在一些此類實(shí)施方案中，pvns在手或腳關(guān)節(jié)中。在一些實(shí)施方案中，提供治療其他涉及滑膜關(guān)節(jié)及腱鞘的增生性病癥(例如腱鞘的巨細(xì)胞瘤(gctts)及腱鞘滑膜巨細(xì)胞瘤(tgct))的方法，其包括施用有效量的抗csf1r抗體。在一些實(shí)施方案中，抗體以本文所述的劑量施用，及例如以如下劑量施用：至少1、至少2、至少4、至少8、至少10、至少12、至少16、至少20、至少30、至少40、至少50或至少100mg/kg。在一些實(shí)施方案中，抗體以本文所述的劑量施用，及例如以1mg/kg、2mg/kg或4mg/kg的劑量施用。在一些實(shí)施方案中，抗體以本文所述的頻率施用，及例如以如下頻率施用：每?jī)芍芤淮巍⒚咳芤淮?、?周一次、每5周一次、每6周一次、每8周一次或每10周一次。在一些實(shí)施方案中，可在抗體治療過程期間施用至少2個(gè)、至少3個(gè)、至少4個(gè)、至少5個(gè)、至少6個(gè)、至少7個(gè)、至少8個(gè)、至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)或至少12個(gè)劑量。在一些實(shí)施方案中，在至少兩個(gè)或至少三個(gè)或至少4個(gè)劑量的抗體之后，用結(jié)合csf1r的抗體治療pvns使得腫瘤體積評(píng)分降低至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％。可以例如使用mri測(cè)量腫瘤體積評(píng)分以評(píng)估受影響關(guān)節(jié)中的腫瘤體積。在一些實(shí)施方案中，在一個(gè)受影響關(guān)節(jié)中測(cè)量腫瘤體積評(píng)分。在一些實(shí)施方案中，以一個(gè)或多個(gè)受影響關(guān)節(jié)中的總腫瘤體積來測(cè)量腫瘤體積評(píng)分?？筩sf1r抗體可在至少一種其他療法之前、同時(shí)和/或之后施用。非限制性的示例性的其他療法包括手術(shù)滑膜切除術(shù)、放射束治療、放射性同位素滑膜切除術(shù)及關(guān)節(jié)置換。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體阻斷csf1和/或il-34與csf1r的結(jié)合和/或抑制由csf1和/或il-34誘導(dǎo)的csf1r磷酸化。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體阻斷csf1及il-34與csf1r的結(jié)合和/或抑制由csf1和/或il-34誘導(dǎo)的csf1r磷酸化。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含本文所述的選自huab1至huab16的抗體的cdr或可變區(qū)。在一些實(shí)施方案中，抗csf1r抗體包含huab1的cdr或可變區(qū)。施用途徑及載劑在多種實(shí)施方案中，可在體內(nèi)通過多種途徑施用抗體，包括但不限于經(jīng)口、動(dòng)脈內(nèi)、胃腸外、鼻內(nèi)、肌內(nèi)、心內(nèi)、心室內(nèi)、氣管內(nèi)、經(jīng)頰(buccal)、直腸、腹膜內(nèi)、真皮內(nèi)、局部、經(jīng)皮及鞘內(nèi)或另外通過植入或吸入?？蓪?biāo)題組合物配制為固體、半固體、液體或氣態(tài)形式的制備物；包括但不限于片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、軟膏劑、溶液、栓劑、灌腸劑、注射劑、吸入劑及氣霧劑?？蓪⒕幋a抗體的核酸分子包覆于金微粒上并通過粒子轟擊裝置或“基因槍”進(jìn)行皮內(nèi)遞送，如文獻(xiàn)中所述(參見例如tang等，nature356：152-154(1992))。可根據(jù)預(yù)期應(yīng)用來選擇適當(dāng)?shù)呐渲莆锛笆┯猛緩?。在多種實(shí)施方案中，將包含抗體的組合物與各種藥學(xué)上可接受的載劑一起提供于配制物中(參見例如gennaro，remington：thescienceandpracticeofpharmacywithfactsandcomparisons：drugfactsplus，第20版(2003)；ansel等，pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems，第7版，lippencottwilliamsandwilkins(2004)；kibbe等，handbookofpharmaceuticalexcipients，第3版，pharmaceuticalpress(2000))。各種藥學(xué)上可接受的載劑(包括介質(zhì)、佐劑及稀釋劑)都是可獲得的。此外，各種藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)(如ph調(diào)節(jié)劑及緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑等等)也是可獲得的。非限制性的示例性載劑包括鹽水、緩沖鹽水、右旋糖、水、甘油、乙醇，及其組合。在多種實(shí)施方案中，可通過如下方式來配制包括抗體的組合物以用于注射(bk皮下施用)：將其(若需要的話)與常規(guī)添加劑(例如增溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑及防腐劑)，溶解、懸浮或乳化于水性或非水性溶劑(例如植物油或其他油、合成的脂肪酸甘油酯、高級(jí)脂肪酸的酯或丙二醇)中。在多種實(shí)施方案中，例如可使用可接受加壓的推進(jìn)劑(例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等等)配制組合物以供吸入。在多種實(shí)施方案中，例如，也可使用生物可降解或生物不可降解聚合物將組合物配制成持續(xù)釋放微膠囊。非限制性的示例性生物可降解配制物包括聚乳酸-乙醇酸聚合物。非限制性的示例性生物不可降解配制物包括聚甘油脂肪酸酯。制備此類配制物的一些方法闡述于例如ep1125584a1中。本發(fā)明也提供包含一個(gè)或多個(gè)容器的藥物包和試劑盒，每一容器含有一個(gè)或多個(gè)劑量的抗體或抗體組合。在一些實(shí)施方案中，提供單位劑量，其中所述單位劑量含有預(yù)定量的組合物，所述組合物包含抗體或抗體組合且具有或不具有一種或多種其他藥劑。在一些實(shí)施方案中，以注射用一次性預(yù)填充的注射器形式供應(yīng)所述單位劑量。在多種實(shí)施方案中，含于單位劑量中的組合物可包含鹽水、蔗糖等等；緩沖劑，如磷酸鹽等等；和/或配制在穩(wěn)定且有效的ph范圍內(nèi)?；蛘?，在一些實(shí)施方案中，組合物可作為凍干粉末提供，其可在添加適當(dāng)液體(例如無菌水)后重建。在一些實(shí)施方案中，組合物包含一種或多種抑制蛋白質(zhì)聚集的物質(zhì)，包括但不限于蔗糖及精氨酸。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含肝素和/或蛋白聚糖。以有效治療或預(yù)防具體適應(yīng)癥的量施用藥物組合物。治療有效量通常取決于所治療受試者的體重、其身體或健康狀況、要治療的病狀的擴(kuò)展性(extensiveness)或所治療受試者的年齡。一般而言，可以約10μg/kg體重/劑量至約100mg/kg體重/劑的范圍的量施用抗體。在一些實(shí)施方案中，可以約50μg/kg體重/劑至約5mg/kg體重/劑的范圍的量施用抗體。在一些實(shí)施方案中，可以約100μg/kg體重/劑至約10mg/kg體重/劑的范圍的量施用抗體。在一些實(shí)施方案中，可以約100μg/kg體重/劑至約20mg/kg體重/劑的范圍的量施用抗體。在一些實(shí)施方案中，可以約0.5mg/kg體重/劑量至約20mg/kg體重/劑量范圍的量施用抗體。在一些實(shí)施方案中，可以至少1、至少2、至少4、至少8、至少10、至少12、至少16、至少20、至少30、至少40、至少50或至少100mg/kg的劑量施用抗體。在一些實(shí)施方案中，可以1mg/kg、2mg/kg或4mg/kg的劑量施用抗體。可視需要向受試者施用抗體組合物。施用頻率可由本領(lǐng)域技術(shù)人員(例如主治醫(yī)師)基于如下考慮來確定：所治療的病狀、所治療受試者的年齡、所治療病狀的嚴(yán)重程度、所治療受試者的一般健康狀態(tài)等等。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用有效劑量的抗體一次或多次。在多種實(shí)施方案中，每月一次、每月小于一次(例如每?jī)蓚€(gè)月一次或每三個(gè)月一次)向受試者施用有效劑量的抗體。在其他實(shí)施方案中，每月一次以上(例如每三周一次、每?jī)芍芤淮位蛎恐芤淮?施用有效劑量的抗體。在一些實(shí)施方案中，每1、2、3、4或5周一次施用有效劑量的抗體。在一些實(shí)施方案中，每周兩次或三次施用有效劑量的抗體。向受試者施用有效劑量的抗體至少一次。在一些實(shí)施方案中，可施用有效劑量的抗體多次，包含施用至少一個(gè)月、至少6個(gè)月或至少一年的時(shí)段。組合治療抗體可單獨(dú)或與其他治療模式一起施用。其可在其他治療模式(例如手術(shù)、放射治療、關(guān)節(jié)置換和/或另一治療劑)之前、基本上同時(shí)或之后提供。在一些實(shí)施方案中，pvns在選自手術(shù)、放射治療、關(guān)節(jié)置換、施用另一治療劑或其組合的治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展。在一些實(shí)施方案中，在至少一種選自手術(shù)滑膜切除術(shù)、放射束治療、放射性同位素滑膜切除術(shù)及關(guān)節(jié)置換的治療之前、同時(shí)或之后施用抗csf1r抗體。實(shí)施例下文所論述的實(shí)施例僅意欲例示本發(fā)明而不應(yīng)視為以如何方式限制本發(fā)明。此類實(shí)施例不意欲表示，下文實(shí)驗(yàn)是所實(shí)施的所有或僅有的實(shí)驗(yàn)。已努力確保所用數(shù)值(例如量、溫度等)的精確性，但應(yīng)考慮到一些誤差及偏差。除非另有說明，否則份數(shù)是重量份數(shù)，分子量是重量平均分子量(weightaveragemolecularweight)，溫度是攝氏度，且壓力是大氣壓或接近大氣壓。實(shí)施例1：人源化抗csf1r抗體先前研發(fā)了各種人源化抗csf1r抗體。參見例如pct公開no.wo2011/140249。人源化重鏈可變區(qū)及人源化輕鏈可變區(qū)的每一個(gè)的序列，其與親代嵌合抗體可變區(qū)的序列及人受體可變框架區(qū)的序列比對(duì)，示于圖1(重鏈)及2(輕鏈)中。人源化可變區(qū)序列相對(duì)于人受體可變框架區(qū)序列的變化以加框顯示。每一可變區(qū)的每一cdr顯示于加框區(qū)域中，且在加框序列上方標(biāo)記為“cdr”。下表8顯示了抗體huab1至huab16的人源化重鏈及人源化輕鏈的完整序列。這些抗體的每一個(gè)的人源化重鏈及人源化輕鏈的名稱及seqidno顯示于表3中。表3：huab1至huab16的人源化重鏈和輕鏈人源化抗體人源化hcseqidno人源化lcseqidnohuab1h0301-h053h0301-l060huab2h0301-h154h0301-l060huab3h0301-h255h0301-l060huab4h0301-h053h0301-l161huab5h0301-h154h0301-l161huab6h0301-h255h0301-l161huab7h0302-h156h0302-l062huab8h0302-h156h0302-l163huab9h0302-h156h0302-l264huab10h0302-h257h0302-l062huab11h0302-h257h0302-l163huab12h0302-h257h0302-l264huab13h0311-h158h0311-l065huab14h0311-h158h0311-l166huab15h0311-h259h0311-l065huab16h0311-h259h0311-l166如先前所闡述，測(cè)試了16種人源化抗體與人、食蟹猴及小鼠csf1recd的結(jié)合。參見例如pct公開no.wo2011/140249。發(fā)現(xiàn)抗體結(jié)合人及食蟹猴csf1recd，但不結(jié)合小鼠csf1recd。還發(fā)現(xiàn)人源化抗體阻斷csf1和il-34與人和食蟹猴csf1r的結(jié)合且抑制cho細(xì)胞中表達(dá)的人csf1r的csf1誘導(dǎo)和il-34誘導(dǎo)的磷酸化。參見例如pct公開案no.wo2011/140249。先前已測(cè)定了與人csf1recd的結(jié)合的ka、kd及kd且顯示于表4中。參見例如pct公開no.wo2011/140249。表4：針對(duì)人csf1r的人源化抗體結(jié)合親和力huabka(m-1s-1)kd(s-1)kd(nm)huab0301-l0h03.22x1061.11x10-030.35huab0301-l0h13.56x1061.22x10-030.34huab0301-l0h22.32x1066.60x10-040.28huab0301-l1h03.29x1061.15x10-030.35huab0301-l1h12.87x1069.21x10-040.32huab0301-l1h22.95x1067.42x10-040.25huab0302-l0h13.54x1063.69x10-031.04huab0302-l1h13.47x1064.04x10-031.17huab0302-l2h11.60x1069.14x10-040.57huab0302-l0h23.40x1061.79x10-030.53huab0302-l1h22.71x1061.53x10-030.56huab0302-l2h21.84x1068.40x10-040.46huab0311-l0h11.22x1065.40x10-040.44huab0311-l1h11.32x1066.64x10-040.50huab0311-l0h21.34x1064.73x10-040.35huab0311-l1h21.51x1066.09x10-040.40實(shí)施例2：抗csf1r抗體的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)在3個(gè)靜脈內(nèi)(iv)研究中于食蟹猴中研究了huab1的藥代動(dòng)力學(xué)(pk)及毒物動(dòng)力學(xué)(tk)。所研究的劑量范圍為在單一劑量后的3-150mg/kg及重復(fù)劑量后的3-150mg/kg。輸注持續(xù)時(shí)間為30分鐘。重復(fù)劑量研究中的給藥間隔為每周一次且每個(gè)動(dòng)物接受總共4個(gè)劑量。在scid小鼠中研究了嵌合替代(surrogate)抗體的單一及重復(fù)劑量pk以幫助闡釋huab1清除的機(jī)制，且更好地理解相對(duì)于單一劑量pk研究中的猴在glp毒理學(xué)研究的恢復(fù)組中的猴中所觀察到的延長(zhǎng)暴露的機(jī)制。食蟹猴中在huab1的單一30分鐘iv輸注后的pk特征的特征在于快速分布，然后是止于huab1自血漿的加速消耗(與靶介導(dǎo)的清除一致)的較緩慢末期。除靶介導(dǎo)的清除之外，快速降低可部分地由huab1抗體導(dǎo)致。然而，嵌合替代抗體在缺乏產(chǎn)生ada響應(yīng)的能力的scid小鼠中的單一劑量施用顯示出類似特征并證實(shí)尤其在低劑量處靶介導(dǎo)的清除有助于huab1的總體清除。觀察到的最大血漿濃度(cmax)與所測(cè)試所有劑量水平處的劑量成比例增加，而自時(shí)間零外推至無限的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(auc∞)增加自3mg/kg至10mg/kg大于劑量成比例，且自10mg/kg至150mg/kg是劑量成比例的。在加速終末下降之前的半衰期(t1/2)范圍為1-12天且總體清除范圍為0.14-1.25ml/h/kg。總而言之，huab1在食蟹猴中具有飽和非線性清除。在3個(gè)食蟹猴研究中檢驗(yàn)了huab1對(duì)已知在體內(nèi)由csf1r抑制調(diào)節(jié)的各種藥效學(xué)(pd)標(biāo)志物的效應(yīng)。此類標(biāo)志物包括csf1、cd16+單核細(xì)胞及骨吸收標(biāo)志物。csf1水平：csf1的血漿或血清濃度是huab1靶接合(engagement)的測(cè)量。csf1在正常生理學(xué)條件下通過巨噬細(xì)胞(主要是脾臟巨噬細(xì)胞及肝kupffer細(xì)胞)經(jīng)由csf1r介導(dǎo)的胞吞作用及細(xì)胞內(nèi)降解自循環(huán)清除。csf1在正常受試者中的穩(wěn)態(tài)水平＜1μg/ml。huab1結(jié)合csf1且預(yù)防csf1從csf1r被清除，從而使得循環(huán)csf1濃度發(fā)生較大、快速增加，然后csf1水平達(dá)到大約10μg/ml的新穩(wěn)態(tài)。在中試毒理學(xué)研究中，在食蟹猴中經(jīng)4周每周一次給藥后在谷底處(給藥后7天)獲得血漿csf1及血漿huab1樣品。數(shù)據(jù)顯示，最小生物效應(yīng)出現(xiàn)于5μg/mlhuab1處，且半最大響應(yīng)(ec50)為8μg/mlhuab1。cd16+單核細(xì)胞：在glp毒理學(xué)研究中，cd16+單核細(xì)胞在接受50mg/kg或150mg/kghuab1的4周靜脈內(nèi)輸注的猴中有所減少，這與支持此單核細(xì)胞亞群體的體內(nèi)生長(zhǎng)及維持的csf1r通路一致。cd16+單核細(xì)胞減少發(fā)生于給藥1周內(nèi)且在整個(gè)給藥及暴露時(shí)段中持續(xù)下去。cd16+單核細(xì)胞在huab1清除之后恢復(fù)至正常基線濃度。通過施用huab1來使cd16-單核細(xì)胞亞群體保持不受影響。骨吸收標(biāo)志物：在重復(fù)給藥huab1后于猴中評(píng)估骨吸收的血漿及尿液標(biāo)志物。尿液ntx、血漿ctx及trap5b均是降低的。此類效應(yīng)在清除huab1后是可逆的。實(shí)施例3：使用抗csf1r抗體治療pvns將huab1抗體(分別包含seqidno：53及60的重鏈及輕鏈可變區(qū)的抗體)以1mg/kg至4mg/kg的增加劑量施用pvns患者。每2周一次施用huab1。以28天循環(huán)治療患者，其中每一循環(huán)由第1天及第15天的2個(gè)劑量組成。在完成一個(gè)循環(huán)之后，可在下一循環(huán)中向患者施用增加的劑量。監(jiān)測(cè)患者的癥狀改善及腫瘤體積評(píng)分(tvs)?？稍陂_始huab1治療之前及之后自患者獲得基線及治療后腫瘤組織切片及滑液。另外，監(jiān)測(cè)患者的總體響應(yīng)、免疫相關(guān)響應(yīng)及總體生存。在第一劑量的huab1之前28天內(nèi)且然后在第一劑量后的某些時(shí)間間隔處(例如4、8、16及24周，且然后每12-16周)進(jìn)行mri腫瘤評(píng)估。還在第一劑量之后每4周一次進(jìn)行健康結(jié)果(例如功能及癥狀)的臨床評(píng)估。使用recist評(píng)估可測(cè)量疾病的huab1響應(yīng)?？筛鶕?jù)最佳總體腫瘤響應(yīng)(完全響應(yīng)[cr]、部分響應(yīng)[pr]、疾病穩(wěn)定[sd]或疾病進(jìn)展[pd])來將患者分類。計(jì)算(在適當(dāng)時(shí))按照最佳總體腫瘤響應(yīng)分級(jí)的患者的頻率、比例及精確95％ci。將具有cr或pr的最佳總體腫瘤響應(yīng)且持續(xù)時(shí)間為至少4周(28天)的患者進(jìn)一步分類為具有客觀腫瘤響應(yīng)。通過recist及腫瘤體積評(píng)分對(duì)患者響應(yīng)進(jìn)行分類。腫瘤體積評(píng)分根據(jù)如下定義來分類響應(yīng)：完全響應(yīng)[(cr)病灶在治療循環(huán)之后完全消失]、部分響應(yīng)[(pr)體積評(píng)分相對(duì)于基線降低≥50％]、疾病進(jìn)展[(pd)相對(duì)于治療期間(不論在基線處或在某些其他訪視時(shí))的最低評(píng)分的體積增加≥30％]或疾病穩(wěn)定[(sd)不滿足基于評(píng)分的任一先前標(biāo)準(zhǔn)]。響應(yīng)持續(xù)時(shí)間計(jì)算為自總體響應(yīng)(cr或pr)的第一記載至疾病進(jìn)展的第一記載的天數(shù)。實(shí)施例4：色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(pvns)/彌散性腱鞘的巨細(xì)胞瘤(dt-tgct)患者中的i/ii期臨床試驗(yàn)的總結(jié)在患有色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(pvns)及彌散性腱鞘的巨細(xì)胞瘤(dt-tgct)的一者或兩者的患者中使用huab1(也稱為fpa008)進(jìn)行i/ii期臨床試驗(yàn)。i期的目標(biāo)在于測(cè)定患者中huab1的推薦劑量，而實(shí)施ii期以估計(jì)huab1在患者中的客觀響應(yīng)率(orr)。orr＝完全響應(yīng)(cr)+部分響應(yīng)(pr)。該研究還表征huab1在患者中的安全性及耐受性并確定有響應(yīng)的患者的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間并評(píng)估huab1在患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。另外，該研究評(píng)估huab1的藥效學(xué)，如通過csf1、il34、trap5b、ctx及全血cd14+/cd16+單核細(xì)胞子集的血清濃度變化所測(cè)量的；通過免疫組織化學(xué)(ihc)針對(duì)csf1、csf1r及cd68評(píng)估滑膜活檢組織；針對(duì)huab1濃度及細(xì)胞構(gòu)成變化評(píng)估滑液；及評(píng)估功能結(jié)果，如通過特定針對(duì)pvns研發(fā)的ogilvie-harris評(píng)分(ogilvie-harris，1992；rhee，2010)及通過eq-5d-5l評(píng)分(rabin，2001；herdmann，2011)所測(cè)量的。i/ii期研究是開放標(biāo)記的且將患者招募至任一期而非二者中。在28天循環(huán)中每2周一次用huab1治療患者?？稍谝粋€(gè)28天循環(huán)之后繼續(xù)治療。例如，第一劑量循環(huán)可用于安全性及藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估，但患者可參與例如1、2或3個(gè)額外的28天循環(huán)的延長(zhǎng)治療期或直至疾病進(jìn)展(若在24周之前的話)、不可接受毒性、患者或醫(yī)師決定中斷或研究終止為止。在i期中，將3名患者招募至3個(gè)群組的每一個(gè)中，向所述群組分別施用1mg/kghuab1、2mg/kghuab1或4mg/kghuab1?？稍黾悠渌航M且可增加中間的3mg/kghuab1群組。若劑量繼續(xù)遞增至高于4mg/kg，則ii期的推薦劑量(rd)可為或可不為最大耐受劑量(mtd)(假設(shè)mtd是在i期中鑒定)，但不高于mtd。ii期研究是基于選自i期結(jié)果的劑量或預(yù)計(jì)小于或等于4mg/kg的劑量?；诳傮w安全性、耐受性、客觀響應(yīng)、pk、pd及自非臨床數(shù)據(jù)外推的有效暴露的估計(jì)來鑒定ii期劑量。ii期研究持續(xù)時(shí)間為24周且涉及名30患者。所治療患者為18歲或更大年齡且在組織學(xué)上確診有會(huì)引起不可接受的功能損失或發(fā)病率的不宜手術(shù)的pvns/dt-tgct或潛在可切除的腫瘤，如通過有資格的外科醫(yī)師或多學(xué)科腫瘤委員會(huì)所確定。患者可患有通過recist1.1在mri上可測(cè)量的pvns/dt-tgct。所治療患者未接受過使用抗csf1r抗體或使用plx3397的先前治療，除非因耐受不良而中斷。然而，患者可以接受過使用伊馬替尼或尼羅替尼的先前治療。患者在第一研究劑量施用之前12周內(nèi)未進(jìn)行所涉及關(guān)節(jié)的任何手術(shù)程序。在患者中評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在適當(dāng)且適用時(shí)，自fpa008的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)衍生出下列pk參數(shù)(也可計(jì)算其他參數(shù)(例如累積比率及半衰期))：血清濃度-時(shí)間曲線下面積(auc)；最大血清濃度(cmax)；最小血清濃度(cmin)；清除率(cl)；穩(wěn)態(tài)分布體積(vss)。還評(píng)估了藥效學(xué)(pd)參數(shù)：血清-csf1及il34配體濃度、ctx及trap5b骨吸收標(biāo)志物濃度；全血-cd14+/cd16+單核細(xì)胞子集；滑膜(任選的)-評(píng)估滑膜活檢組織的csf1基因轉(zhuǎn)座(若先前未進(jìn)行)、基線及治療中的滑膜活檢、csf1及csf1r和/或cd68的ihc；滑液(任選的)-huab1濃度；上述標(biāo)志物的細(xì)胞組分(通過ihc)。例如，通過收集血樣且針對(duì)huab1的抗藥物抗體分析樣品來評(píng)估免疫原性。例如，通過如下方式評(píng)估響應(yīng)性：在篩選時(shí)、開始治療后4、8及16周(或直至治療中斷為止)進(jìn)行受影響關(guān)節(jié)的mri。使用recist1.1及tvs基于獨(dú)立中心放射性評(píng)審評(píng)估m(xù)ri響應(yīng)。另外，若存在良好腫瘤響應(yīng)率，可基于總體器官mri評(píng)分(worms)及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎mri評(píng)分(ramris)評(píng)估周圍骨及其他關(guān)節(jié)組織的變化。在篩選時(shí)、c1d15(給藥前)、c2d1(給藥前)且然后在24周中的所有后續(xù)循環(huán)的第1天(給藥前)或直至治療中斷為止進(jìn)行健康結(jié)果(功能、癥狀)的臨床評(píng)估。每14(±2)周追蹤在治療完成/早期終止時(shí)尚未進(jìn)展且同意繼續(xù)參與研究的患者(健康結(jié)果的mri及評(píng)估)直至進(jìn)展為止，在c1d1后，患者經(jīng)受局部療法(例如切除術(shù)、放射)或開始新全身性療法最長(zhǎng)52周。通過監(jiān)測(cè)不良事件及體檢變化、生命體征、12導(dǎo)聯(lián)ecg及臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)量來評(píng)估安全性。所有分析都是描述性且酌情按劑量組和總體呈現(xiàn)。將來自2期在患者數(shù)據(jù)匯總為單獨(dú)的組。還匯總所有以rd給藥的患者。因?yàn)榭梢栽谳^低劑量水平處招募的患者數(shù)量較低，故可組合一些劑量水平以用于匯總。功效數(shù)據(jù)中的丟失值處理為丟失；不估算功效數(shù)據(jù)使用匯總表及患者數(shù)據(jù)列表呈現(xiàn)此研究中所收集的數(shù)據(jù)。使用描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)(具體而言為平均值、中值、標(biāo)準(zhǔn)偏差(sd)、最小值及最大值)來匯總連續(xù)變量。通過頻率及百分比來匯總類別變量。在適當(dāng)時(shí)，呈現(xiàn)95％置信區(qū)間。使用響應(yīng)率及相應(yīng)置信區(qū)間(ci)來評(píng)估功效。預(yù)計(jì)總共有大約33至36名在rd下治療的患者。表6顯示相應(yīng)95％置信區(qū)間及各個(gè)樣本量及所觀察響應(yīng)率的精確度。使用非分室分析方法計(jì)算pk參數(shù)，但可在適當(dāng)時(shí)采用分室分析方法。實(shí)施例5：色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(pvns)/彌散性腱鞘的巨細(xì)胞瘤(dt-tgct)患者中的i/ii期臨床試驗(yàn)1.前言1.1.pvns背景色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(pvns)是具有響應(yīng)性炎癥及克隆贅瘤性增殖的特征的滑膜良性贅瘤，其中集落刺激因子-1(csf1)過表達(dá)。csf1基因(1p13)至col6a3啟動(dòng)子(2q35)的常見轉(zhuǎn)座存在于大約60％的pvns患者中。轉(zhuǎn)座伴有滑膜中的csf1過表達(dá)。另外，大約40％的pvns患者在不存在鑒定的csf1轉(zhuǎn)座情況下具有csf1過表達(dá)。pvns及響應(yīng)性滑膜炎的所有病例中csf1過表達(dá)的一致存在表明，csf1在滑膜病況范圍中具有重要作用且靶向csf1/csf1r相互作用在治療上有實(shí)用性(west，2006)。在pvns中，csf1過表達(dá)存在于少數(shù)滑膜細(xì)胞中，而大部分細(xì)胞浸潤(rùn)物表達(dá)csf1r而非csf1。將此現(xiàn)象描述為在贅瘤性細(xì)胞中具有異常csf1表達(dá)的腫瘤美化效應(yīng)，其引起非贅瘤性細(xì)胞的異常累積而形成團(tuán)塊。選擇手術(shù)來治療患有局部pvns的患者。復(fù)發(fā)發(fā)生于8-20％的患者中且容易地通過再切除來管控。pvns/dt-tgct往往更通常(33-50％)復(fù)發(fā)且具有更具侵略性的臨床過程?；颊咄ǔ＞哂邪Y狀性且在其生命期間需要多個(gè)手術(shù)程序。對(duì)于患有不可切除疾病或多次復(fù)發(fā)的患者而言，使用csf1r抑制劑的全身性療法可幫助延遲或避免手術(shù)程序并改善功能結(jié)果(ravi，2011)。在29名pvns患者中評(píng)估伊馬替尼，一種csf1r的非特異性抑制劑。中值年齡為41歲且最常見疾病位點(diǎn)為膝蓋(n＝17；59％)。根據(jù)recist，27名可評(píng)估患者中的5名具有完全(n＝1)或部分(n＝4)響應(yīng)，總體響應(yīng)率為19％。27名患者中的20名(74％)具有穩(wěn)定疾病。在可評(píng)估癥狀的22名患者中的16名(73％)中發(fā)現(xiàn)癥狀改善。盡管具有高癥狀改善率及總體良好的安全性特征，但10名患者因毒性或其他原因而中斷治療(cassier，2012)。csf1信號(hào)傳導(dǎo)的強(qiáng)力抑制劑的最近兩項(xiàng)研究已顯示了在pvns患者中的初步但顯著的臨床活性。已在pvns患者中評(píng)估了plx3397(csf1r激酶抑制劑)及rg7155(靶向csf1r的單克隆抗體)(cassier，2014；tap，2014)。在兩項(xiàng)研究中，基于recist、fdg-pet和/或總體積評(píng)分(其是通過mri對(duì)疾病體積的測(cè)量)，大部分pvns患者對(duì)治療具有響應(yīng)。在pvns中，少數(shù)細(xì)胞的csf1過表達(dá)導(dǎo)致募集構(gòu)成大部分腫瘤質(zhì)量的表達(dá)csf1r的細(xì)胞。fpa008拮抗csf1r活化且應(yīng)導(dǎo)致腫瘤中的表達(dá)csf1r的細(xì)胞的減少，由此提供臨床益處。1.2.fpa008：分子描述huab1(也稱為fpa008)是在鉸鏈區(qū)中具有單一氨基酸取代以防止半-二聚體交換的人源化igg4單克隆抗體。fpa008對(duì)人集落刺激因子1受體(csf1r)(受體酪氨酸激酶)具有高親和力結(jié)合。1.2.1.使用fpa008的非臨床研究1.2.1.1.csf1r信號(hào)傳導(dǎo)的fpa008抑制fpa008抑制經(jīng)改造以過表達(dá)csf1r的細(xì)胞系(cho-csf1r)中的csf1及il34誘導(dǎo)的csf1r磷酸化，從而證實(shí)fpa008阻斷經(jīng)配體誘導(dǎo)的csf1r信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化。fpa008還在體外抑制周邊血單核細(xì)胞的csf1及il34誘導(dǎo)的增殖/存活，從而證實(shí)fpa008不僅抑制csf1及il34信號(hào)傳導(dǎo)通路的起始，且也抑制原代人單核細(xì)胞對(duì)此類配體的后續(xù)生理響應(yīng)(關(guān)于進(jìn)一步細(xì)節(jié)，參見fpa008研究者手冊(cè)(investigator’sbrochure)[ib])。1.2.2.非臨床藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)1.2.2.1.藥物代謝動(dòng)力學(xué)在4個(gè)靜脈內(nèi)(iv)研究中于食蟹猴中研究fpa008的藥代動(dòng)力學(xué)(pk)及毒物動(dòng)力學(xué)(tk)。所研究劑量范圍為在單一靜脈內(nèi)濃注劑量之后的3-150mg/kg及在重復(fù)靜脈內(nèi)輸注劑量之后的3-150mg/kg。輸注持續(xù)時(shí)間為30分鐘。重復(fù)劑量研究中的給藥間隔為每周一次且每一動(dòng)物在兩個(gè)研究中接受總共4個(gè)劑量且在一個(gè)研究中接受總共13個(gè)劑量。食蟹猴中在fpa008的單一iv推注給藥后的pk特征的特征在于快速分布，隨后是止于fpa008自血漿的加速消耗(與靶介導(dǎo)的清除一致)的較緩慢末期。除靶介導(dǎo)的清除外，快速降低可部分地由抗fpa008抗體所致。然而，cmfpa008在缺乏產(chǎn)生ada響應(yīng)的能力的scid小鼠中的單一劑量施用顯示類似特征且證實(shí)尤其在低劑量處的靶介導(dǎo)的清除有助于pa008的總體清除。所觀察最大血漿濃度(cmax)與所測(cè)試所有劑量水平下的劑量成比例增加，而自時(shí)間零外推至無限的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(auc。。)增加自3mg/kg至10mg/kg大于劑量成比例，且自10mg/kg至150mg/kg是劑量成比例的。在加速終末下降之前的半衰期(t1/2)范圍為1-12天且總體清除范圍為0.14-1.25ml/h/kg?？偠灾琭pa008在食蟹猴中具有飽和的靶介導(dǎo)的清除。1.2.2.2.藥效學(xué)在3個(gè)食蟹猴研究中檢驗(yàn)了fpa008對(duì)已知在體內(nèi)由csf1r抑制調(diào)節(jié)的各種藥效學(xué)(pd)標(biāo)志物的效應(yīng)(細(xì)節(jié)提供于本文的5.1.1.7部分中)。此類標(biāo)記物包括csf1、cd16+單核細(xì)胞及骨吸收標(biāo)志物。未在猴中測(cè)量il34，這是由于缺乏適當(dāng)?shù)臏y(cè)定。csf1水平：csf1的血漿或血清水平是fpa008靶接合的測(cè)量。csf1在正常生理學(xué)條件下通過巨噬細(xì)胞(主要是脾臟巨噬細(xì)胞及肝kupffer細(xì)胞)經(jīng)由csf1r介導(dǎo)的胞吞作用及細(xì)胞內(nèi)降解自循環(huán)清除(bartocci，1987)。csf1在正常受試者中的穩(wěn)態(tài)濃度為＜lng/ml。fpa008結(jié)合csf1且防止其被csf1r清除，從而使得循環(huán)csf1濃度發(fā)生大而快速的增加，然后csf1濃度達(dá)到大約10μg/ml的新穩(wěn)態(tài)。在中試毒理學(xué)研究中，在食蟹猴中經(jīng)4周每周一次給藥后在谷底處(給藥后7天)獲得血漿csf1及血漿fpa008樣品。數(shù)據(jù)顯示，最小生物效應(yīng)出現(xiàn)于5μg/mlfpa008處，且半最大響應(yīng)(ec50)為8μg/mlfpa008。盡管fpa008升高csf1，但fiveprime相信，此類升高不重要，這是因?yàn)椋骸馽sf1r是csf1信號(hào)傳導(dǎo)的唯一鑒定的受體且其受到fpa008拮抗?！馽sfl水平隨著fpa008的清除而下降?！裨趂pa008存在下，在csf1升高時(shí)，在fpa008細(xì)胞效力測(cè)定中評(píng)估極高濃度的csf1使fpa008自csf1r受體轉(zhuǎn)座的可能。數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)10μg/mlcsf1的濃度對(duì)fpa008效力或csf1r信號(hào)傳導(dǎo)的最大抑制沒有影響?！裨谂R床前體內(nèi)研究中清除fpa008后，未觀察到cd16+單核細(xì)胞的反彈增加。cd16+單核細(xì)胞：在glp毒理學(xué)研究中，cd16+單核細(xì)胞在接受50mg/kg或150mg/kgfpa008的4周靜脈內(nèi)輸注的猴中有所減少，這與支持此單核細(xì)胞亞群體的體內(nèi)生長(zhǎng)及維持所需的csf1r通路一致。cd16+單核細(xì)胞減少發(fā)生在給藥1周內(nèi)且在整個(gè)給藥及暴露時(shí)段中持續(xù)。cd16+單核細(xì)胞在fpa008清除之后恢復(fù)至正常基線水平。通過施用fpa008使cd16-單核細(xì)胞亞群體保持不受影響。骨吸收標(biāo)志物：在重復(fù)給藥fpa008后在猴中評(píng)估骨吸收的血漿及尿液標(biāo)志物。尿液ntx、血漿ctx及trap5b都是降低的。該效應(yīng)在清除fpa008后是可逆的。1.2.3.非臨床毒理學(xué)研究及發(fā)現(xiàn)非臨床毒理學(xué)研究的全部細(xì)節(jié)提供于本文的第5.3部分中。所有毒性研究均在食蟹猴中實(shí)施，這是由于fpa008與嚙齒類動(dòng)物沒有交叉反應(yīng)性，但對(duì)食蟹猴及人csf1r顯示出相似的體外結(jié)合親和力且在比較人及食蟹猴組織的組的組織交叉反應(yīng)性研究中具有相似組織結(jié)合特征。使用fpa008實(shí)施以下4個(gè)非臨床體內(nèi)毒理學(xué)研究：?jiǎn)蝿┝克幋鷦?dòng)力學(xué)(pk)/耐受性研究，使用3、10、30及150mg/kg的劑量；劑量范圍發(fā)現(xiàn)重復(fù)劑量毒性研究，使用3、10及150mg/kg的4周iv劑量；重復(fù)劑量glp毒性研究，使用50mg/kg及150mg/kg的4周iv劑量及30周恢復(fù)期；及亞慢性重復(fù)劑量glp毒性研究，使用20、50及100mg/kg的13周iv劑量及29周恢復(fù)期。在食蟹猴中的體內(nèi)毒理學(xué)研究中，fpa008通常是耐受良好的。測(cè)試物品相關(guān)發(fā)現(xiàn)包含臨床觀察、血液學(xué)及臨床化學(xué)變化及組織學(xué)變化。這些觀察中的大部分可視為非不良的。1.2.3.1.眶周水腫最突出的身體發(fā)現(xiàn)是在延長(zhǎng)的fpa008暴露之后看到的可逆眶周水腫。水腫的發(fā)作未顯示與暴露程度的清晰關(guān)系，然而，水腫在全身性清除藥物之后得以消退?？糁芩[是使用影響csf1通路的藥物的已知副作用(ries，2014)。1.2.3.2.單核細(xì)胞消耗主要血液學(xué)變化是循環(huán)cd16+單核細(xì)胞的減少，這被視為藥效學(xué)(pd)效應(yīng)。隨著fpa008自循環(huán)的清除，降低的細(xì)胞數(shù)得以正?；?。1.2.3.3.酶升高fpa008相關(guān)臨床化學(xué)效應(yīng)包含可逆增加的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alt)、天門冬氨酸鹽轉(zhuǎn)氨酶(ast)及肌酸激酶(ck)血清濃度。此類實(shí)驗(yàn)室異常不與終末或恢復(fù)性尸檢時(shí)的肝、心臟或肌肉組織損傷的任何組織病理學(xué)有關(guān)。還在研究的生命中部分期間測(cè)量了心臟肌鈣蛋白、骨骼肌鈣蛋白、肌紅蛋白及醛縮酶，且檢測(cè)到此類參數(shù)中的任一項(xiàng)均無變化，這進(jìn)一步證實(shí)沒有任何肝或肌肉損害。增加的血清水平歸因于alt、ast及ck分子因減少的肝kupffer細(xì)胞數(shù)量而自血清的清除減弱(radi，2011)。因此，alt、ast及ck升高可視為無毒的且是fpa008暴露的間接pd效應(yīng)。1.2.3.4.細(xì)胞外基質(zhì)的累積在終末尸檢時(shí)兩個(gè)主要研究中的最值得關(guān)注的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)是觀察到黏膜下膠原纖維通過干凈空間(clearspace)及不同量的藍(lán)色、顆粒狀胞外基質(zhì)(ecm)發(fā)生可逆擴(kuò)張。此發(fā)現(xiàn)存在于大量組織中且通常為最小至輕度嚴(yán)重程度。其最常見于食管中。此變化不與炎癥性細(xì)胞或膠原纖維、纖維母細(xì)胞或擴(kuò)展區(qū)域內(nèi)的平滑肌細(xì)胞的退化或其他改變的任何體征有關(guān)。在缺乏功能csf1的op/op小鼠中也得到了類似觀察(radi，2009)。在本公開中，作者假設(shè)減少的組織巨噬細(xì)胞很可能引起觀察到ecm的累積，這是由于巨噬細(xì)胞對(duì)葡糖氨基聚糖的清除降低。葡糖氨基聚糖，尤其玻尿酸在結(jié)締組織中較為突出且通常由巨噬細(xì)胞分解代謝(radi，2009)。此變化被視為fpa008的間接pd效應(yīng)。尚無證據(jù)表明藍(lán)色顆粒狀ecm的累積是不良的；尚無與組織病理學(xué)觀察相關(guān)的有關(guān)臨床觀察或器官重量變化。另外，ecm的此類變化在無藥物恢復(fù)期期間可逆，且因此可視為非不良的。1.2.3.5.其他發(fā)現(xiàn)4周glp研究的獨(dú)特的處在于給藥150mg/kg的單一雌性中的發(fā)現(xiàn)。在終末處死時(shí)，觀察到心外膜輕度炎癥及心臟肌細(xì)胞空泡形成的顯微學(xué)證據(jù)。此發(fā)現(xiàn)的重要性尚未知曉，但不能排除與fpa008的關(guān)聯(lián)。慢性、輕度心外膜炎癥可以是非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中的背景病灶。然而，細(xì)胞空泡形成可以是對(duì)有害刺激的非特異性細(xì)胞響應(yīng)的早期體征。肌細(xì)胞空泡形成并未發(fā)現(xiàn)于任一其他給藥動(dòng)物中。重要的是應(yīng)注意，此空泡形成不引起退化或壞死，且不引起所記錄ecg的變化。在恢復(fù)時(shí)或在13周毒性研究中于任一動(dòng)物中并未檢測(cè)到心臟變化。此事件被視為4周毒性研究中的不良發(fā)現(xiàn)。另外，4周研究的獨(dú)特的處在于，在雌性動(dòng)物中具有增加的脾器官重量且具有最小至輕度濾泡增生的相應(yīng)組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)可視為低毒物學(xué)重要性的且非不良的，且在13周毒性研究中并未觀察到脾增生。因?yàn)榫奘杉?xì)胞吞沒病原體以破壞它們(dale，2008)，故fpa008治療可與細(xì)胞內(nèi)病原體(例如結(jié)核分枝桿菌(mycobacteriumtuberculosis)、單核增生李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)、利什曼原蟲(leishmania)及其他細(xì)胞內(nèi)病原體)的易感性的增加的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。盡管迄今為止尚未在fpa008動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)自發(fā)感染，但臨床研究方案含有用于處于最大風(fēng)險(xiǎn)的那些患者的排除標(biāo)準(zhǔn)。在研究的同時(shí)，定期監(jiān)測(cè)患者的不良事件及感染。1.2.3.6.總結(jié)在以13個(gè)每周劑量施用于食蟹猴時(shí)，fpa008的無可觀察不良效應(yīng)水平(noael)經(jīng)測(cè)定為100mg/kg。1.3.使用fpa008的臨床經(jīng)歷當(dāng)前在經(jīng)設(shè)計(jì)在3個(gè)部分中研究安全性、藥代動(dòng)力學(xué)(pk)及pd生物標(biāo)志物的雙盲、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照、首次應(yīng)用于人的試驗(yàn)中評(píng)估fpa008。在第1部分中，使8名健康志愿者隨機(jī)(3∶1)接受單一靜脈內(nèi)輸注的fpa008或安慰劑(0.2、1、3或10mg/kg/劑量群組)。在第2部分中，使8名健康志愿者隨機(jī)(3∶1)接受2個(gè)劑量的fpa008或安慰劑(間隔14天以1mg/kg或3mg/kg施用)。劑量遞增決定是基于發(fā)生劑量限制毒性(dlt)以及超過dlt時(shí)段的所得不良事件。第3部分包括開放標(biāo)記評(píng)估ra患者中的3個(gè)劑量水平，這些ra患者的疾病對(duì)疾病修飾抗炎癥藥(dmard)并無響應(yīng)且使用穩(wěn)定劑量的氨甲蝶呤。每一劑量水平處的三個(gè)受試者接受2個(gè)劑量的fpa008且間隔14天在開放標(biāo)記部分中經(jīng)靜脈內(nèi)施用。然后，使30個(gè)新受試者分別隨機(jī)(2∶2∶1)接受fpa008或安慰劑的兩個(gè)劑量水平中的一個(gè)，且接受3個(gè)劑量(經(jīng)靜脈內(nèi)每14天施用)。尚無臨床安全性數(shù)據(jù)可用于第3部分患者中。48個(gè)健康志愿者完成該研究的第1及2部分；這些受試者中的36個(gè)接受fpa008且12個(gè)接受安慰劑。fpa008在健康志愿者中于3mg/kg雙重劑量處耐受良好。最常見fpa008治療相關(guān)毒性是搔癢癥、眼瞼水腫以及面部腫脹、疲勞及頭痛。所述事件是1級(jí)或2級(jí)及自限性的。在10mg/kg處，所有6個(gè)活動(dòng)性受試者經(jīng)歷中等(2級(jí))眼瞼水腫或面部腫脹，一些伴有手腳腫脹、視力模糊及增重。所述事件持續(xù)長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月且同時(shí)在此劑量水平處具有延長(zhǎng)pk暴露。沒有不良事件滿足劑量限制性毒性的方案定義。在1mg/kg及更高劑量處發(fā)現(xiàn)ck(最高6.8倍于正常值上限)及乳酸去氫酶(ldh)(最高2.2倍于正常值上限)的劑量依賴性升高；最高2.1倍于正常值上限的ast升高發(fā)生于3mg/kg及更高劑量處且發(fā)生于較大百分比的具有增加的劑量的志愿者中；且最高1.2倍于正常值上限的輕度alt升高發(fā)生于1個(gè)受試者中的10mg/kg處。峰值出現(xiàn)于在藥物施用后2-8周，通常在12周時(shí)回歸正常。這些升高不與總膽紅素、ck同功酶或肌鈣蛋白的臨床體征/癥狀或異常有關(guān)。其是可逆的且預(yù)計(jì)由負(fù)責(zé)它們的清除的kupffer細(xì)胞的fpa008介導(dǎo)的抑制所致(radi，2011)，且可視為抑制csf1r而非代表組織損害的藥理學(xué)效應(yīng)。此研究中觀察到的不良事件特征相對(duì)類似于在其他靶向csf1r通路的化合物中所報(bào)導(dǎo)的那些(cassier，2014；tap，2014)。fpa008在所測(cè)試劑量范圍中展現(xiàn)出飽和靶介導(dǎo)的清除。健康志愿者中所觀察到的pk特征證實(shí)每2周一次或以更低頻率給藥fpa008會(huì)維持期望藥物暴露。觀察到cd16+單核細(xì)胞減少、骨更新生物標(biāo)志物(ctx、trap5b)減少且血清csf1及il34濃度的劑量依賴性增加。1.4.風(fēng)險(xiǎn)-益處評(píng)估通常基于fpa008的非臨床毒理學(xué)研究來預(yù)測(cè)fpa008在健康志愿者中的安全性、pk及pd。關(guān)于毒理學(xué)研究的更多細(xì)節(jié)提供于本文中。在非臨床毒理學(xué)研究中，fpa008在多至100mg/kg的高劑量處經(jīng)最多13個(gè)每周劑量在動(dòng)物中是耐受良好的。pd效應(yīng)(csf1及cd16+單核細(xì)胞)出現(xiàn)于遠(yuǎn)低在那些與不良事件或異常實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)有關(guān)的藥物暴露水平處。來自用以評(píng)估與csf1及il34信號(hào)傳導(dǎo)干擾有關(guān)的藥理學(xué)介導(dǎo)毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)的小鼠模型的證據(jù)顯示，csf1、il34或csf1r的缺失是非致死性的。缺少csf1的小鼠顯示出骨破骨細(xì)胞的損失且顯示在出生時(shí)一些骨髓細(xì)胞具有缺陷(yoshida，1990)；缺少il34的小鼠在表皮中缺乏langerhans細(xì)胞且在一些腦區(qū)域中缺乏小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(wang，2012；greter，2012)；且缺少csf1r的小鼠顯示出骨質(zhì)疏松癥及l(fā)angerhans細(xì)胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞二者的缺乏(hamilton，2013)。fpa008結(jié)合至csf1r不產(chǎn)生激動(dòng)劑效應(yīng)，如通過在fiveprime處實(shí)施的實(shí)驗(yàn)(細(xì)節(jié)提供于ib中)所證明的。另外，fpa008是igg4抗體，且體外測(cè)試證實(shí)，其沒有特異性的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(adcc)或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)活性。盡管pvns在大部分患者中通過局部介入管控，但一些患者呈現(xiàn)或患有不通過手術(shù)或其他可用療法充分管控的慢性或復(fù)發(fā)性疾病。伊馬替尼在少數(shù)患者中有效，但具有一些限制其應(yīng)用的中靶及脫靶毒性。特異性csf1r抑制劑的初步報(bào)告表明，fpa008可有益地治療非手術(shù)pvns(其可以是衰弱疾病)。2.研究及終點(diǎn)2.1.主要目標(biāo)1期：確定fpa008在pvns/dt-tgct患者中的推薦劑量(rd)2期：估計(jì)fpa008在pvns/dt-tgct患者中的客觀響應(yīng)率(orr＝cr+pr)2.2.次要目標(biāo)表征fpa008在pvns/dt-tgct患者中的安全性及耐受性測(cè)定有響應(yīng)的患者中的響應(yīng)的持續(xù)時(shí)間評(píng)估fpa008在pvns/dt-tgct患者中的藥代動(dòng)力學(xué)2.3.探索性目標(biāo)評(píng)估fpa008的藥效學(xué)，如通過csf1、il34、trap5b、ctx及全血cd14+/cd16+單核細(xì)胞子集的血清水平變化所測(cè)量的通過免疫組織化學(xué)(ihc)評(píng)估所選患者中的滑膜活檢組織的csf1、csf1r及cd68標(biāo)志物評(píng)估所選患者中的滑液的fpa008濃度及細(xì)胞構(gòu)成變化評(píng)估功能結(jié)果，如通過針對(duì)pvns特定研發(fā)的ogilvie-harris評(píng)分及通過eq-5d-5l評(píng)分所測(cè)量2.4.主要研究終點(diǎn)1期：3級(jí)及4級(jí)不良事件(ae)及定義為劑量限制毒性(dlt)的臨床實(shí)驗(yàn)室異常的發(fā)病率2期：根據(jù)recist1.1所證實(shí)的客觀響應(yīng)的發(fā)病率2.5.次要終點(diǎn)pk參數(shù)ae、臨床實(shí)驗(yàn)室異常及ecg異常的發(fā)病率根據(jù)recist1.1的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間2.6.探索性終點(diǎn)pd參數(shù)癥狀及功能結(jié)果，如通過針對(duì)pvns特定研發(fā)的ogilvie-harris評(píng)分及通過eq-5d-5l評(píng)分所測(cè)量的3.研究的總體設(shè)計(jì)及計(jì)劃3.1.概述這是一項(xiàng)1期/2期研究。1期是fpa008的劑量遞增、開放標(biāo)記、安全性、耐受性、pk及pd研究。將患者招募至1期或2期任一的研究中，而非招募至二者中。所招募患者將在28天循環(huán)中接受治療。每一循環(huán)由在第1天及第15天的2個(gè)劑量組成。3.1.1.篩選時(shí)段必須完成所有篩選評(píng)估且由研究者及醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)器予以評(píng)審以證實(shí)患者在fpa008的第一輸注之前滿足所有合格性標(biāo)準(zhǔn)(附錄1)。在實(shí)施任一研究具體篩選測(cè)試或程序之前，必須獲得用于參與研究的書面知情同意書。除非另外規(guī)定，否則在第一劑量的fpa008之前28天內(nèi)實(shí)施篩選評(píng)估。在此時(shí)段期間收集在簽署知情同意書之后且在施用第一fpa008劑量之前發(fā)生的研究程序相關(guān)的ae。3.1.2.1期(劑量遞增)繼續(xù)劑量遞增直至達(dá)到mtd或最大可行劑量為止，其中每一群組招募最少3名患者。預(yù)期劑量水平及計(jì)劃表如下：劑量水平1：1mg/kgq2w；劑量水平2：2mg/kgq2w；劑量水平3：4mg/kgq2w。所有劑量遞增決定均基于dlt、總體安全性及耐受性的評(píng)估并會(huì)在招募至每一群組中的最后患者已完成第一治療循環(huán)之后作出。研究者與發(fā)起人之間將就劑量遞增決定達(dá)成一致。在開始每一新劑量水平或擴(kuò)大現(xiàn)有劑量水平之前，舉行安全性電話會(huì)議，其中研究者及發(fā)起人評(píng)審患者數(shù)據(jù)(包括但不限于人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、fpa008給藥、同步藥劑、血液學(xué)及血清化學(xué)及ae)；且劑量遞增或擴(kuò)大現(xiàn)有劑量水平的協(xié)議及文件同意書可視為適當(dāng)。若發(fā)起人及研究者一致同意在安全性及藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的評(píng)審后，應(yīng)使用與所概述那些不同的劑量遞增方案，則允許該方案。安全性、pk及pd參數(shù)的評(píng)審可告知決定增加使用替代劑量水平或劑量方案(例如較小頻率給藥或使用負(fù)荷劑量)的群組以達(dá)到最佳靶暴露。使用如下算法以用于劑量遞增決定：表1：劑量遞增考量mtd定義為在小于33％的接受fpa008(在28天循環(huán)的第1及15天施用)的患者中與dlt有關(guān)的最高劑量。此通常為推薦用于另一研究的劑量(rd)；然而，基于安全性及pk數(shù)據(jù)的評(píng)審，rd可低于mtd。若未達(dá)到mtd，且最高評(píng)估fpa008劑量充分耐受，則評(píng)審數(shù)據(jù)以評(píng)估進(jìn)一步的劑量遞增是否得以保證。若其他劑量遞增視為適當(dāng)，則可修改該方案。若在1期期間未達(dá)到mtd，或1期中的后續(xù)治療循環(huán)提供了關(guān)于安全性特征的其他見解，可基于總體耐受性、安全性及pk來選擇rd。若患者出于毒性外的原因(例如疾病進(jìn)展或撤回同意書)不接受2個(gè)劑量且不完成循環(huán)1中的安全性及pk評(píng)估，則將另一患者招募至該群組中，從而該群組具有至少三名可在整個(gè)循環(huán)1中評(píng)估耐受性的患者。所有此類討論和決定會(huì)記載為劑量遞增決策過程的一部分。不允許用于每一患者的高于起始劑量的患者內(nèi)劑量遞增。若出于不良事件降低患者劑量，則可在ae解決之后且在與發(fā)起人討論并由其批準(zhǔn)之后將劑量遞增至最初分配劑量。ae復(fù)發(fā)至大于2級(jí)將使得持續(xù)減少劑量且不再遞增。在完成循環(huán)1(安全性及pk評(píng)估時(shí)段)后，1期患者可參與始于循環(huán)2的第1天的延長(zhǎng)治療期。經(jīng)多至24周以4周循環(huán)每2周施用fpa008或直至疾病進(jìn)展(若在24周之前的話)、不可接受毒性、患者或醫(yī)師決定中斷、死亡或發(fā)起人終止研究為止，其中假設(shè)對(duì)供應(yīng)藥物的可用性沒有限制或沒有可阻止發(fā)起人提供fpa008的其他問題。3.1.3.2期在crc基于總體安全性、耐受性、目標(biāo)響應(yīng)、pk、pd及自非臨床數(shù)據(jù)外推的有效暴露的估計(jì)鑒定rd時(shí)，開始2期中的招募。預(yù)計(jì)rd≤4mg/kg。然而，pvns/dt-tgct患者可具有不同于健康志愿者的藥物暴露。若繼續(xù)遞增劑量至高于4mg/kg且若在1期中鑒定mtd，則rd可或可不為mtd。例如，若未達(dá)到mtd，或若mtd下的暴露遠(yuǎn)高于功效所需的認(rèn)可程度，或若后續(xù)治療循環(huán)提供了關(guān)于安全性特征的其他見解，則rd可以不同但不高于mtd的劑量。計(jì)劃每2周經(jīng)多至24周的繼續(xù)治療(不高于12個(gè)劑量)或直至疾病進(jìn)展為止。若患者表現(xiàn)為具有穩(wěn)定或改善的癥狀且具有穩(wěn)定可測(cè)量疾病或更佳狀況(通過mri)，但具有不可耐受或3級(jí)或更大的不良事件，則經(jīng)發(fā)起人同意可容許劑量減少25-50％。3.2.程序?qū)颊邔?shí)施安全性評(píng)估(dlt及其他ae、生命體征、ecg、臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試)、ecog體能狀態(tài)(ps)測(cè)定及體檢(附錄1)。另外，收集所有患者的血樣以用于pk及pd分析(附錄2)。在篩選時(shí)、開始治療后4、8及16周實(shí)施受影響關(guān)節(jié)的mri。除非已在前6周內(nèi)實(shí)施或先前已確定腫瘤進(jìn)展，否則也應(yīng)在30天(±7天)及90天(±7天)治療結(jié)束時(shí)隨訪訪視中實(shí)施mri。尚未進(jìn)展且進(jìn)入長(zhǎng)期隨訪的患者應(yīng)每14(±2)周一次進(jìn)行mri直至進(jìn)展為止，在c1d1后，患者經(jīng)受局部療法(例如切除術(shù)、放射)或開始新全身性療法最長(zhǎng)52周。使用recist1.1及tvs基于獨(dú)立中心放射性評(píng)審評(píng)估m(xù)ri響應(yīng)。在研究藥物的第一次施用之后每4周一次進(jìn)行健康結(jié)果(功能、癥狀)的臨床評(píng)估。通過監(jiān)測(cè)ae及體檢、體重、生命體征、12導(dǎo)聯(lián)ecg及實(shí)驗(yàn)室測(cè)量的變化來評(píng)估安全性。遵循國(guó)家癌癥研究所(nationalcancerinstitute，nci)-常見不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(commonterminologycriteriaforadverseevents，ctcae)4.03版中所提供的指南來評(píng)估ae。也在研究期間的排定時(shí)間點(diǎn)(附錄2)抽取血樣以用于確定藥物血清濃度及抗藥物抗體(ada)(即對(duì)fpa008的抗體響應(yīng))。在具有可用存檔腫瘤組織且已簽署可選研究樣品知情同意書的患者中，評(píng)估組織的csf1基因轉(zhuǎn)座(若先前未進(jìn)行)(附錄1)。另外，測(cè)定csf1及csf1r及cd68標(biāo)志物。對(duì)于簽署適用的可選研究樣品知情同意書的患者而言，在開始fpa008治療之前且在已滿足合格性標(biāo)準(zhǔn)之后自患者獲得基線腫瘤組織切片(≥0.5cm至≤2cm)及滑液(若適用的話)。由病理學(xué)家評(píng)審基線組織樣品以測(cè)定組織是否可評(píng)估。若篩選組織樣品可評(píng)估，則在循環(huán)2施用fpa008第1天之前實(shí)施后續(xù)活檢(附錄1)。招募至研究的1期或2期的患者可繼續(xù)以28天循環(huán)使用fpa008治療多至24周或直至疾病進(jìn)展、不可耐受毒性、患者或醫(yī)師決定中斷或發(fā)起人終止研究為止。除非開始其他療法以用于治療pvns/dt-tgct或撤回同意書，否則中斷治療同時(shí)仍具有響應(yīng)(cr、pr或sd)的有響應(yīng)的患者應(yīng)在長(zhǎng)期隨訪期期間以14(±2)周間隔獲得隨訪細(xì)查以確定響應(yīng)持續(xù)時(shí)間。所有患者都應(yīng)返回診療所進(jìn)行三個(gè)治療結(jié)束時(shí)隨訪訪視，不論患者是否退出或在計(jì)劃訪視時(shí)或中期退出。自施用fpa008的第一劑量時(shí)至在fpa008的最后劑量之后90天(±7天)(參見6.2.1.1部分)評(píng)估ae。在簽署知情同意書之后于最后劑量之后經(jīng)90天(±7天)收集所有嚴(yán)重不良事件(sae)(參見6.2.1.1部分)。3.3.研究設(shè)計(jì)的原理此研究的1期組成部分是劑量遞增、開放標(biāo)記研究，其用以評(píng)估fpa008在pvns/dt-tgct患者中的安全性、pk、pd及初步功效。3+3劑量遞增設(shè)計(jì)是用于新型抗癌治療的早期階段試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。2期組成部分是經(jīng)設(shè)計(jì)以大約20％的精確度估計(jì)目標(biāo)響應(yīng)率的單階段試驗(yàn)，其中假設(shè)響應(yīng)率與針對(duì)plx3397及rg.7155(csf1r信號(hào)傳導(dǎo)通路的其他強(qiáng)力抑制劑)所報(bào)導(dǎo)的那些相似。2期組成部分還容許更充分地研究fpa008在用于未來試驗(yàn)的靶群體中的安全性、pk及生物效應(yīng)。4.研究合格性及退出標(biāo)準(zhǔn)4.1.患者及研究中心的計(jì)劃數(shù)量1期：招募大約12-15名pvns/dt-tgct患者。1期中的招募將持續(xù)直至已達(dá)到mtd或直至已定義2期的rd。2期：招募大約30名pvns/dt-tgct患者。在北美、歐洲及亞洲的大約12個(gè)研究中心進(jìn)行研究。4.2.參與研究的納入標(biāo)準(zhǔn)招募至1期或2中的患者必須滿足所有如下納入標(biāo)準(zhǔn)：1.在任一研究性評(píng)估之前，理解并簽署機(jī)構(gòu)評(píng)審委員會(huì)/獨(dú)立倫理委員會(huì)(institutionalreviewboard/independentethicscommittee)批準(zhǔn)的知情同意書2.年齡≥18歲3.在組織學(xué)上證實(shí)診斷有將引起不可接受功能損失或發(fā)病率的不宜手術(shù)pvns/dt-tgct或潛在可切除腫瘤，如通過有資格外科醫(yī)師或多學(xué)科腫瘤委員會(huì)所確定的(必須記載于在篩選期間的crf中)4.通過recist1.1根據(jù)mri的可測(cè)量的pvns/dt-tgct。5.ecog體能狀態(tài)≤16.愿意且能夠遵守所有研究程序7.在性活躍患者(即可能分娩、經(jīng)受絕經(jīng)(如通過連續(xù)12個(gè)月無月經(jīng)所定義)或進(jìn)行永久性絕育程序的女性及尚未進(jìn)行永久性絕育程序的男性)中，愿意使用2種有效避孕方法(其中之一必須是物理屏障方法(避孕套、隔膜或子宮頸/子宮帽))直至fpa008的最后劑量之后6個(gè)月為止。其他有效避孕形式是在篩選之前至少6個(gè)月進(jìn)行永久性絕育(子宮切除術(shù)和/或雙側(cè)卵巢切除術(shù)或使用手術(shù)的雙側(cè)輸卵管結(jié)扎或輸精管切除術(shù))。＜55歲的女性應(yīng)具有＞40的fsh。育齡女性患者必須在研究之前使用穩(wěn)定口服避孕療法或子宮內(nèi)或移植裝置至少90天，或禁絕性交作為一種生活方式。這些納入標(biāo)準(zhǔn)不允許放棄。4.3.用于研究參與的排除標(biāo)準(zhǔn)若適用任一下列標(biāo)準(zhǔn)，則排除招募至1期或2中的患者：1.使用抗csf1r抗體的先前治療2.使用plx3397的先前治療，除非因耐受不良(即對(duì)于先前激酶抑制劑為非進(jìn)展性)而中斷；容許使用伊馬替尼或尼羅替尼的先前治療3.在篩選時(shí)的ck及肝功能測(cè)試(包含alt、ast及總膽紅素)在地方實(shí)驗(yàn)室正常范圍之外4.不適當(dāng)器官或骨髓功能，其定義如下：血紅素＜10g/dl，絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×09/l，血小板計(jì)數(shù)＜100×09/l，血清肌酸酐＞1.5×uln或計(jì)算的肌酸酐清除＜30ml/min5.所涉及關(guān)節(jié)在在第一研究劑量施用之前12周內(nèi)進(jìn)行任何手術(shù)程序(除基線滑膜活檢外(若實(shí)施的話))6.臨床顯著的當(dāng)前或歷史肌肉病癥(例如肌炎)、最近未消退肌肉損害或任何已知升高血清ck濃度的病狀7.在第一研究劑量施用之前＜1年具有充血性心力衰竭或心肌梗塞的歷史8.nyha＞2級(jí)的降低的心臟功能9.不受控或顯著心臟病癥，例如不穩(wěn)定性心絞痛10.在篩選時(shí)ecg具有顯著異常。在篩選時(shí)，男性的qtcf＞450msec或女性的qtcf＞470msec11.禁忌mri及使用基于釓的靜脈內(nèi)造影劑12.對(duì)先前生物藥劑具有嚴(yán)重過敏的(allergic)、過敏性(anaphylactic)或其他輸注相關(guān)反應(yīng)的歷史13.在fpa008的第一劑量之前≤28天使用任何抗癌療法進(jìn)行治療或參與使用研究藥物在另一治療性臨床研究14.針對(duì)先前生物藥劑的ada的已知?dú)v史15.對(duì)tween20(聚山梨醇酯20)敏感的已知?dú)v史16.以規(guī)則方式消耗非消毒牛奶，或具有對(duì)暴露于機(jī)會(huì)性細(xì)胞內(nèi)感染(例如李斯特氏菌(listeria))或其他感染(例如病原體)的已知重大風(fēng)險(xiǎn)。17.在治療第一天之前28天內(nèi)接受任何疫苗。fpa008對(duì)確立免疫學(xué)疫苗響應(yīng)的效應(yīng)未知?？稍谘芯康耐瑫r(shí)施用流感疫苗或其他疫苗，但fpa008對(duì)接種疫苗的安全性及功效的影響是未知的。18.當(dāng)前具有未消退的感染或慢性活動(dòng)性臨床顯著感染(病毒[例如hbv、hcv]、細(xì)菌、真菌或其他感染)的歷史，其在研究者看來會(huì)將患者置于暴露于csf1r抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)下19.關(guān)于人免疫缺失病毒(hiv)的已知陽性測(cè)試20.活動(dòng)性tb21.在篩選時(shí)關(guān)于潛伏性tb的陽性測(cè)試(quantiferon測(cè)試)22.先前惡性腫瘤史，以下情形除外：●治愈性治療的非黑色素瘤皮膚惡性腫瘤●原位子宮頸癌●先前治愈性治療2年以上且并無復(fù)發(fā)證據(jù)的實(shí)體腫瘤23.缺乏周邊靜脈通路或任何干擾藥物施用或研究樣品收集的病狀24.任何在研究者看來對(duì)患者安全性施加風(fēng)險(xiǎn)或干擾研究參與或受試者患者結(jié)果的詮釋的不受控醫(yī)學(xué)病況或精神病學(xué)病癥25.不能實(shí)施和/或遵守研究及隨訪程序。這些排除標(biāo)準(zhǔn)不允許放棄。4.4.患者退出及替換患者有權(quán)停止治療或在任何時(shí)間自研究退出。患者可繼續(xù)fpa008治療的重復(fù)循環(huán)(最多6個(gè)循環(huán))直至適用下列標(biāo)準(zhǔn)中的至少一項(xiàng)為止：●在患者請(qǐng)求下或在其法定代表請(qǐng)求下撤回同意書●患者潛在疾病發(fā)生進(jìn)展●任何向患者施加不可接受的安全性風(fēng)險(xiǎn)的事件●在很大程度上影響臨床狀態(tài)評(píng)估且需要中斷療法的間發(fā)性病況●在研究期間的任何時(shí)間處的陽性懷孕測(cè)試●在發(fā)起人或其全權(quán)代表的特定請(qǐng)求下(例如，若出于患者安全性原因而終止研究)。記錄中止fpa008的日期及原因，且研究者必須盡力實(shí)施治療結(jié)束時(shí)隨訪訪視。出于安全性原因，在fpa008的最后劑量之后追蹤患者90天(±7天)；追蹤患有進(jìn)行中的sae的那些直至消退或穩(wěn)定為止。來自過早中斷的患者的數(shù)據(jù)將保留為研究數(shù)據(jù)庫的一部分。4.5.患者鑒定及招募患者必須能夠提供書面知情同意書且滿足所有納入標(biāo)準(zhǔn)，且不滿足排除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于在研究中所招募的任何患者，研究者及發(fā)起人或其指派者不準(zhǔn)許納入或排除標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)放棄。在招募患者之前，所有合格性標(biāo)準(zhǔn)必須得到滿足。將符合研究條件的1期的患者招募至第一可用群組中。在2期中，招募大約30名患者的群組。在研究中總共招募大約42-45名患者。若非合格發(fā)現(xiàn)被視為錯(cuò)誤或急性發(fā)現(xiàn)可能滿足重復(fù)測(cè)試中的合格性標(biāo)準(zhǔn)，則研究者可在招募之前重復(fù)合格實(shí)驗(yàn)室測(cè)試及重要器官測(cè)試/ecg。5.研究藥物5.1.fpa008藥物產(chǎn)物此研究中的研究藥物產(chǎn)物是fpa008。fpa008的研究供應(yīng)將由發(fā)起人(或指派者)提供至研究中心并在臨床研究中由受訓(xùn)醫(yī)護(hù)專業(yè)人員施用于患者。fpa008藥物產(chǎn)物的簡(jiǎn)單描述提供于如下：●配制物：fpa008藥物質(zhì)(drugsubstance)由如下組成：ph6.3緩沖液(含有20mml-組氨酸、142mml-精氨酸及0.01％聚山梨醇酯20)中的20mg/mlfpa008?！袢绾喂?yīng)：以存于配備有丁基橡膠塞及翻轉(zhuǎn)鋁密封件的5mliso6r類型1玻璃小瓶中的無菌、水性、無色、無致熱原溶液形式供應(yīng)fpa008藥物產(chǎn)物以用于靜脈內(nèi)施用。每一小瓶含有最少5ml的20mg/mlfpa008溶液(大約100mg/小瓶)?！駜?chǔ)存條件：2-8℃(36-46°f)?！窀鶕?jù)地方法規(guī)來標(biāo)記fpa008小瓶及紙板箱。5.2.施用基于此研究中的患者的體重來施用fpa008劑量。研究藥師(或其他負(fù)責(zé)人員)將制備用于施用的溶液。在基于患者體重計(jì)算小瓶數(shù)量之后，在大約100ml0.9％氯化鈉溶液中稀釋研究藥物產(chǎn)物。所制得fpa008應(yīng)在制備之后≤6小時(shí)施用(環(huán)境溫度)。用于fpa008輸注的靜脈內(nèi)施用組必須含有0.22μm在線過濾器或0.22μm注射器過濾器。在醫(yī)學(xué)監(jiān)督下將大約30分鐘靜脈內(nèi)輸注經(jīng)由周邊靜脈或中央靜脈導(dǎo)管施用fpa008。若患者在完成輸注之前經(jīng)歷輸注反應(yīng)，則必須停止輸注，且應(yīng)迅速根據(jù)體征及癥狀及當(dāng)?shù)嘏R床方案來管控患者。若所有跡象及癥狀均已消退，則可以較緩慢速率重新開始輸注。若體征及癥狀不消退，則不應(yīng)重新開始輸注。患者應(yīng)在研究藥物輸注結(jié)束之后密切觀察至少1小時(shí)。所有小瓶均僅使用一次。研究藥物制備及施用的說明提供于醫(yī)藥手冊(cè)(pharmacymanual)中。5.3.起始劑量及劑量修改各群組之間在1期中的fpa008起始劑量水平及后續(xù)劑量遞增描述于3.1.2部分中。通過評(píng)估來自研究的1期的數(shù)據(jù)來確定2期中的fpa008劑量。5.3.1.群組之間fpa008的劑量遞增劑量遞增至下一群組僅始于在前一劑量群組已完成dlt時(shí)段之后。在由crc根據(jù)crc綱領(lǐng)作出潛在劑量遞增決定之前，28天(dlt時(shí)段)的安全性數(shù)據(jù)必須可用于至少3名安全性可評(píng)估患者。若群組中的患者缺乏適當(dāng)安全性數(shù)據(jù)(例如，因在早期自研究退出或與方案的依從性較差)，則將其他患者招募至群組中。以逐步方式進(jìn)行每一連續(xù)劑量群組中的劑量遞增。由crc評(píng)審第一群組或前一劑量群組的所有相關(guān)安全性信息。計(jì)劃繼續(xù)劑量遞增直至劑量限制毒性出現(xiàn)于群組中的2名或更多名患者中為止。中斷劑量遞增的決定將由發(fā)起人及研究者基于達(dá)到mtd或顯示適當(dāng)藥效學(xué)效應(yīng)的劑量水平共同作出。在第1群組中，最初在1mg/kgfpa008的起始劑量(通過輸注給予)處招募3名患者。dlt發(fā)生(5.3.3部分)將決定是否在后續(xù)群組中遞增劑量。劑量遞增決定規(guī)則匯總于表2中。表2：遞增的決定標(biāo)準(zhǔn)5.3.1.1.最大耐受劑量rd的選擇基于臨床響應(yīng)數(shù)據(jù)以及pk及pd特征。發(fā)起人及研究者可在達(dá)到4mg/kg的最高計(jì)劃劑量之前決定中斷劑量遞增，或可在安全性、pk及pd數(shù)據(jù)支持評(píng)估不同劑量水平時(shí)評(píng)估較高(＞4mg/kg)或中間(3mg/kg)劑量。不意欲遞增至mtd，但其是可發(fā)生的。因此，將mtd定義為在小于33％的接受fpa008(在計(jì)劃28天循環(huán)的第1天及第15天施用)的患者中與循環(huán)1中的dlt有關(guān)的最高劑量。若在1期期間未達(dá)到mtd或1期中之后續(xù)治療循環(huán)提供關(guān)于安全性特征的其他見解，則可根據(jù)總體耐受性、pk及自進(jìn)行中的臨床評(píng)估外推的有效暴露的估計(jì)來選擇rd。5.3.1.2.最低劑量水平處的毒性若意外發(fā)現(xiàn)1mg/kg的第一劑量水平超過mtd，則關(guān)于進(jìn)行方式的決定將基于安全性、耐受性及pk數(shù)據(jù)；且在研究者與發(fā)起人之間達(dá)成一致?？蛇x擇較低劑量水平用于下一群組。5.3.2.群組內(nèi)的劑量遞增不允許高于起始劑量的患者內(nèi)劑量遞增。若出于ae降低患者劑量，則可在ae消退之后且在與發(fā)起人討論且由其批準(zhǔn)之后劑量遞增至最初指定的劑量。ae復(fù)發(fā)至大于2級(jí)將使得持續(xù)減少劑量且不會(huì)再遞增。5.3.3.劑量限制性毒性dlt定義為發(fā)生于治療的循環(huán)1期間的下列事件中的任一項(xiàng)且由研究者以及涉及fpa008的crc進(jìn)行評(píng)估。在適用時(shí)，根據(jù)ncictcae(4.03版)來對(duì)事件進(jìn)行分類?！袢魏蔚燃?jí)≥3相關(guān)事件，下列事件除外：-對(duì)于并無相關(guān)臨床或?qū)嶒?yàn)室異常的alt、ast或ck升高而言，應(yīng)用下列dlt定義：■ck相關(guān)dlt：ck＞10×正常值上限(uln)■alt或ast相關(guān)dlt：◆alt或ast＞8×uln◆alt或ast＞3×uln且相關(guān)總膽紅素＞2×uln自研究治療去除在dlt評(píng)估時(shí)段(循環(huán)1)期間經(jīng)歷dlt的1期患者。在循環(huán)1之后的循環(huán)中經(jīng)歷在dlt評(píng)估時(shí)段期間視為劑量限制性毒性的患者無需在研究中中斷研究參與。5.3.4.劑量修改標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于超過1期中dlt時(shí)段的延長(zhǎng)治療中的患者或2期中的任一患者而言，可根據(jù)下列指南允許劑量減少。若研究者考慮不符合此類指南的劑量減少或中斷，則此類劑量減少或中斷需要與發(fā)起人進(jìn)行討論且由其批準(zhǔn)?；颊呖沙鲇诓涣际录蚱渌录h除最多2個(gè)連續(xù)劑量(在劑量之間最長(zhǎng)6周)且可在治療中斷6周內(nèi)事件返回基線或≤1級(jí)時(shí)重新開始研究藥物。出于不良事件刪除長(zhǎng)于6周的其他給藥使得患者需要自研究中斷，除非發(fā)起人容許?；颊呖稍趨⑴c研究的過程中刪除劑量，包含出于排定空閑或其他個(gè)人原因視需要?jiǎng)h除劑量，但不能刪除連續(xù)2個(gè)以上劑量。fpa008的循環(huán)2第1天輸注僅可在完成28天dlt窗之后施用。所有后續(xù)輸注皆可使用±3天窗口施用?；颊卟粦?yīng)在7天內(nèi)接受2個(gè)fpa008劑量。每一循環(huán)的第一劑量可視為每一循環(huán)的第1天，除非存在治療延遲，否則每28天一次重復(fù)循環(huán)?；颊呖稍诤罄m(xù)循環(huán)的第1天具有治療延遲，只要第1天治療在最后治療的6周內(nèi)。若患者的ck升高＞5×uln但＜10×uln，則基于伴隨體征、癥狀及其他實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的研究者評(píng)估(表3)，下一排定研究治療可自最后施用治療劑量延遲最長(zhǎng)28天。在alt或ast升高的情形下：●在任一時(shí)間下，若alt或ast升高＞3×uln且伴有總膽紅素升高＞2×uln，則應(yīng)維持fpa008，且患者應(yīng)退出安全性隨訪?！袢鬭lt或ast升高＞3×uln但＜5×uln且膽紅素不＞2×uln，則應(yīng)在下一排定訪視時(shí)重復(fù)測(cè)試，且若alt或ast持續(xù)較高但仍＜5×uln，則劑量可延遲最多28天。2個(gè)連續(xù)劑量之間的最小間隔不能小于7天?！袢艋颊叩腶lt或ast升高＞5×uln但＜8×uln，則基于伴隨體征、癥狀及其他實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的研究者評(píng)估，下一排定研究治療可自最后施用治療劑量延遲最長(zhǎng)28天?！袢艋颊呓?jīng)歷歸因于研究治療的3級(jí)或更高alt或ast不良事件或alt或ast升高＞8×uln(不論何種原因)，則應(yīng)中斷研究藥物且患者應(yīng)退出研究治療。對(duì)于alt或ast升高＞3×uln且伴有總膽紅素升高＞2×uln的患者而言，也應(yīng)自治療退出。在ck升高的情形下：●因ck升高＞10×uln，應(yīng)中斷治療表3：除alt、ast和ck外的研究藥物相關(guān)事件的劑量延遲及修改指南注意：表3適用于除上述alt、ast及ck規(guī)則外的不良事件。若出于不良事件降低患者劑量，則可在ae消退之后且在與發(fā)起人討論且由其批準(zhǔn)之后劑量遞增至最初指定的劑量。ae復(fù)發(fā)至大于2級(jí)將使得持續(xù)減少劑量且不會(huì)再遞增。5.3.5.研究藥物輸注期間的劑量中斷若在輸注期間發(fā)生任何≥3級(jí)的ae，則必須停止fpa008輸注。若在輸注期間患者發(fā)生支氣管痙攣或呼吸困難，則應(yīng)停止輸注。另外，在研究者的判斷下，若在輸注期間發(fā)生較不嚴(yán)重ae(1級(jí)或2)，則可減少輸注速率或停止輸注。若3級(jí)或更小嚴(yán)重程度的ae在6小時(shí)內(nèi)消退，則可以先前速率的一半重新開始輸注。若相同ae以相同嚴(yán)重程度在重新開始的輸注期間于任何時(shí)間再次出現(xiàn)，則應(yīng)中斷輸注，且未經(jīng)發(fā)起人(或指派者)商討即不能進(jìn)一步給藥研究藥物。若患者經(jīng)歷輸注反應(yīng)，則應(yīng)在輸注期間監(jiān)測(cè)患者的生命體征(溫度、血壓、脈搏及呼吸速率)，且在輸注之后經(jīng)最少1小時(shí)的每30分鐘一次進(jìn)行監(jiān)測(cè)且直至輸注反應(yīng)消退為止。應(yīng)在醫(yī)師的直接監(jiān)督下且根據(jù)有效治療方案在研究場(chǎng)所處管控全身性過敏性響應(yīng)。然而，在不存在此種方案的情況下，應(yīng)使用附錄6中所提供的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。5.4.盲化及破盲盲化及破盲是不適用的，這是由于這是開放標(biāo)記研究。5.5.藥物責(zé)任研究者或適當(dāng)合格人員負(fù)責(zé)維持整個(gè)研究中的精確研究藥物責(zé)任記錄。研究者負(fù)責(zé)將所有未使用研究藥物返回發(fā)起人(或指派者)，且必須確認(rèn)研究者不擁有所剩余的供應(yīng)用品。在發(fā)起人(或指派者)已批準(zhǔn)記載破壞程序后，允許研究場(chǎng)所根據(jù)站點(diǎn)政策破壞已使用或部分使用的研究藥物小瓶。應(yīng)在研究期間及在完成研究時(shí)通過使用藥物庫存日志核查及記錄在研究場(chǎng)所接收、自研究場(chǎng)所分配、返回研究場(chǎng)所及由研究場(chǎng)所處理的所有研究藥物的精確記錄。5.6.研究產(chǎn)品依從性僅合格受訓(xùn)位點(diǎn)人員可施用fpa008。在研究需求中受訓(xùn)的醫(yī)藥人員將監(jiān)測(cè)與治療分配的依從性。經(jīng)大約30分鐘經(jīng)由周邊靜脈或中央靜脈導(dǎo)管由受訓(xùn)醫(yī)護(hù)專業(yè)人員輸注fpa008。在患者的電子病例報(bào)告表(ecrf)中記錄所施用研究藥劑的記錄(日期、開始及停止時(shí)間及相對(duì)于制備時(shí)間施用的劑量)。5.7.伴隨藥物及治療在ecrf上獲得所有伴隨藥物(包含草本及其他非傳統(tǒng)治療劑)。收集下列參數(shù)：通用名、施用途徑、開始日期、停止日期、劑量、頻率及適應(yīng)癥。伴隨藥物的劑量或方案的任何變化也必須記錄于ecrf中。在篩選時(shí)，詢問患者其在前28天期間服用何種藥劑。在每一后續(xù)研究訪視時(shí)，詢問患者伴隨藥物自先前訪視的任何變化。在整個(gè)研究中，研究者可開出視為提供適當(dāng)支持性護(hù)理所需的任何伴隨藥物或治療的處方，下列情形除外：●其他實(shí)驗(yàn)藥物或裝置●其他用于治療pvns的全身性藥劑，例如伊馬替尼或尼羅替尼●慢性每日皮質(zhì)類固醇≥10mg/kg普賴松(或等效物)若患者使用禁止藥劑或經(jīng)歷腫瘤切除術(shù)，則發(fā)起人應(yīng)商討決定患者是否應(yīng)退出研究?；颊呖筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐指示開始或繼續(xù)疼痛藥劑。視需要允許轉(zhuǎn)輸。對(duì)于初始fpa008劑量而言，不施用常規(guī)術(shù)前用藥。若患者發(fā)生惡心、嘔吐或其他輸注相關(guān)ae，則患者可在隨后輸注fpa008之前在研究者判斷下預(yù)先考慮止吐藥、類固醇或抗組織胺。根據(jù)機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)方法施用治療，且應(yīng)提供于患者ecrf上。6.評(píng)估參數(shù)及方法通過監(jiān)測(cè)ae及體檢(包括體重)、生命體征、12導(dǎo)聯(lián)ecg、疾病相關(guān)體征及癥狀及臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)量的變化來評(píng)估fpa008的安全性。評(píng)估血樣的免疫原性。6.1.腫瘤響應(yīng)參數(shù)在篩選時(shí)(在第一劑量之前28天內(nèi))、在開始治療后4、8及16周實(shí)施mri(附錄1)。在計(jì)劃再成像時(shí)，mri應(yīng)在劑量施用1周內(nèi)完成。除非已在前6周內(nèi)實(shí)施腫瘤評(píng)估或先前已測(cè)得腫瘤進(jìn)展，否則所有患者均應(yīng)在30天(±7天)及90天(±7天)治療結(jié)束時(shí)隨訪訪視中進(jìn)行腫瘤響應(yīng)參數(shù)評(píng)估。在篩選時(shí)、c1d15(給藥前)、c2d1(給藥前)且然后在24周中的所有后續(xù)循環(huán)的第1天(給藥前)或直至治療中斷為止進(jìn)行健康結(jié)果(功能、癥狀)的臨床評(píng)估。每14(±2)周追蹤在治療結(jié)束時(shí)隨訪期之后尚未進(jìn)展的患者(參見7.2.10部分)直至進(jìn)展為止，在c1d1后，患者經(jīng)受局部療法(例如切除術(shù)、放射)或開始新全身性療法最長(zhǎng)52周。使用recist1.1(eisenhauer，2009)及總體積評(píng)分(tap，2014)評(píng)估放射學(xué)可測(cè)量疾病的響應(yīng)。使用mri進(jìn)行腫瘤的放射學(xué)測(cè)量。彌散性pvns的線性測(cè)量并發(fā)有諸多因素。因腫瘤在特征上是非晶形且其形狀可有所變化，故連續(xù)線性測(cè)量與腫瘤體積變化的關(guān)聯(lián)取決于實(shí)施測(cè)量的位置。然而，在某些位置中腫瘤與毗鄰組織之間的較差對(duì)比性限制了可精確進(jìn)行此類測(cè)量的位置。另外，線性測(cè)量對(duì)于連續(xù)獲取影像上的區(qū)段平面變化高度敏感。然而，考慮到recist在腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)中的長(zhǎng)久慣例，根據(jù)recist1.1指南，在此研究中使用每一關(guān)節(jié)或腱鞘中最多兩個(gè)可測(cè)量腫瘤位置的線性測(cè)量作為參考。也通過tvs評(píng)估放射學(xué)響應(yīng)。tvs已用于顯示csf1r酪氨酸激酶抑制劑的治療效應(yīng)的最新pvns研究中。據(jù)信，pvns的臨床影響主要源自由受限關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周間隙內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)引起的質(zhì)量效應(yīng)及局部結(jié)構(gòu)損害。腫瘤生長(zhǎng)干擾關(guān)節(jié)彎曲且也可破壞關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)及功能完整性，這是由于腫瘤會(huì)侵襲局部骨及軟組織。pvns臨床試驗(yàn)中的成像目標(biāo)由此在于監(jiān)測(cè)腫瘤體積變化且監(jiān)測(cè)對(duì)局部組織的任何相關(guān)損害。彌散性pvns的體積量化并發(fā)有腫瘤的不規(guī)則形狀、腫瘤與其周圍結(jié)構(gòu)之間的異質(zhì)性對(duì)比及通過基于釓的靜脈內(nèi)造影劑所觀察到的可變?cè)鰪?qiáng)。腫瘤因此難以在某些位置中描繪，從而使得自動(dòng)化分段不可靠且人工分段較為主觀。血鐵黃素沉積通常不顯著改進(jìn)對(duì)比性，這是由于血鐵黃素的分布可變、異質(zhì)且不總是局限于腫瘤。另外，可能難以辨別活腫瘤與惰性瘢痕組織或病灶內(nèi)及病灶周的流體收集物。在此類情況下，使用半定量順序量表的目測(cè)評(píng)分通常比體積量化更為可靠，如曾經(jīng)在關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中使用滑膜增厚評(píng)估的經(jīng)驗(yàn)所述。采用mri來評(píng)估關(guān)節(jié)炎的抗炎癥性療法的試驗(yàn)基于半定量評(píng)分。tvs量表是基于最大膨脹滑膜腔(其在關(guān)節(jié)之間有所變化)或最大膨脹腱鞘(假設(shè)為所涉及腱的直徑的三倍)的估計(jì)體積的10％增量。因此，等于最大膨脹滑膜腔或腱鞘的體積的腫瘤評(píng)分為10，而為該體積的70％的腫瘤評(píng)分為7，且兩倍于該體積的腫瘤評(píng)分為20。根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)來分類tvs的個(gè)體患者結(jié)果：●完全響應(yīng)(cr)：病灶完全消失●部分響應(yīng)(pr)：體積評(píng)分相對(duì)于基線降低≥50％●疾病進(jìn)展(pd)：體積相對(duì)于研究期間(不論在基線時(shí)或在某一其他訪視時(shí))的最低評(píng)分的增加≥30％●疾病穩(wěn)定(sd)：不滿足基于研究期間的評(píng)分的任一先前標(biāo)準(zhǔn)。注意：在篩選期間無需重復(fù)實(shí)施為fpa008的第一劑量28天(4周)內(nèi)的患者標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的一部分的腫瘤評(píng)估。6.2.安全性參數(shù)6.2.1.實(shí)驗(yàn)室參數(shù)在每一研究場(chǎng)所實(shí)驗(yàn)室借助其確立方法來局部實(shí)施實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。在開始研究之前，研究者向發(fā)起人(和/或指派者)提供測(cè)量的正常范圍及單位的列表。應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)靜脈穿刺技術(shù)獲取血樣。根據(jù)評(píng)估計(jì)劃表(附錄1)來測(cè)定下列實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(表5)：表5：實(shí)驗(yàn)室評(píng)估引起患者治療管控變化(例如劑量延遲、需要其他藥劑或監(jiān)測(cè))的異常實(shí)驗(yàn)室結(jié)果出于此研究的目的可視為臨床顯著且記錄于ecrf的ae頁中。滿足sae標(biāo)準(zhǔn)的值必須報(bào)告為sae。記載研究者對(duì)于ae與藥物療法的關(guān)系的確定及所采取的對(duì)策并描述于ecrf中。6.2.2.生命體征生命體征包含坐位血壓、脈搏、呼吸速率及溫度。在患者已休息至少5分鐘之后獲得所有生命體征。根據(jù)評(píng)估計(jì)劃表(附錄1)來分析生命體征。6.2.3.心電圖根據(jù)評(píng)估計(jì)劃表(附錄1)來實(shí)施12導(dǎo)聯(lián)ecg。研究者必須評(píng)審ecg，在源文件中記載此評(píng)審，且將在研究期間發(fā)生的任何臨床顯著變化作為ae記錄于ecrf中。6.2.4.懷孕懷孕是排除標(biāo)準(zhǔn)且育齡女性必須不能考慮在研究期間懷孕。在使用fpa008治療的第一給藥之前小于5天必須具有陰性血清孕檢。在研究期間及在最后治療之后6個(gè)月，可能生殖的患者(男性及女性)必須實(shí)施2種有效避孕方法(4.2部分)。。6.2.5.體檢根據(jù)評(píng)估計(jì)劃表(附錄1)來實(shí)施體檢。在篩選時(shí)實(shí)施包含身高及體重的完全體檢。應(yīng)根據(jù)事件計(jì)劃表(附錄1)來實(shí)施完整體檢。6.2.6.免疫原性通過測(cè)量來自所有患者的總抗fpa008抗體來評(píng)估免疫原性(定義為對(duì)fpa008的免疫響應(yīng))。免疫原性測(cè)試包括篩選、證實(shí)及滴定。在附錄2中所設(shè)計(jì)的時(shí)間點(diǎn)處自每一患者抽取用于免疫原性評(píng)估的樣品。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)中所提供的說明收集用于免疫原性測(cè)試的樣品且進(jìn)行處理。6.2.7.ecog體能狀態(tài)在篩選時(shí)、在給藥之前72小時(shí)內(nèi)及在整個(gè)治療結(jié)束時(shí)隨訪期中評(píng)估ecog體能狀態(tài)(附錄1)。6.3.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在此研究中，如附錄2中概述收集用于測(cè)定血清fpa008的樣品。取樣將容許測(cè)定暴露(auc)、cmax、cmin(谷值濃度)、cl及vss。在數(shù)據(jù)容許時(shí)，也可計(jì)算其他pk參數(shù)(例如累積比率及半衰期)。根據(jù)單獨(dú)實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)中所提供的說明收集此類樣品且進(jìn)行處理。6.4.藥效學(xué)參數(shù)評(píng)估下列探索性終點(diǎn)(附錄2)：●血清：csf1及il34配體濃度、ctx及trap5b骨吸收標(biāo)志物濃度●全血-cd14+/cd16+單核細(xì)胞子集濃度下列程序(參見附錄1)僅適用于簽署適用可選研究知情同意書的患者；此類程序的目的在于理解fpa008對(duì)于炎癥(滑膜及滑液)中局部生物標(biāo)志物的變化及fpa008在所涉及關(guān)節(jié)滑液)中的分布的影響：●滑膜(可選)-在預(yù)處理時(shí)，評(píng)估滑膜活檢組織的csf1基因轉(zhuǎn)座(若先前未進(jìn)行)-針對(duì)以下的基線及治療滑膜活檢ihc：■csf1及csf1r■cd68●滑液(可選)-fpa008濃度；上述標(biāo)記物的細(xì)胞組分(通過ihc)。6.5.患者及臨床醫(yī)師報(bào)告結(jié)果測(cè)量在篩選時(shí)、c1d15(給藥前)、c2d1(給藥前)且然后在24周中的所有后續(xù)循環(huán)的第1天(給藥前)或直至治療中斷為止且在整個(gè)治療結(jié)束時(shí)隨訪期中進(jìn)行健康結(jié)果(功能、癥狀)的臨床評(píng)估。尚未進(jìn)展且進(jìn)入長(zhǎng)期隨訪的患者擬每14周(±2)周一次進(jìn)行追蹤直至進(jìn)展為止，在c1d1后，患者經(jīng)受局部療法(例如切除術(shù)、放射)或開始新全身性療法最長(zhǎng)52周。使用下列工具收集關(guān)于癥狀及功能結(jié)果在探索性終點(diǎn)數(shù)據(jù)：●ogilvie-harris(oh)量表(附錄4)：此工具是針對(duì)pvns患者特定研發(fā)的(ogilvie-harris，1992)且已用于其他pvns公開案(deponti，2003；rhee，2010)中。此工具的特征包括如下：-其是臨床醫(yī)師報(bào)告的結(jié)果(cro)測(cè)量-其是基于用于4個(gè)區(qū)域的每一個(gè)的0-3間隔量表：■疼痛■滑膜炎/滲出■活動(dòng)范圍■功能能力-其使用指示嚴(yán)重失能、疼痛及功能損失在量表下限(評(píng)分min＝0)及指示無失能的較高值(評(píng)分max＝12)。可將評(píng)分求和并分類如下：■較差病狀(0-3點(diǎn))■普通病狀(4-6點(diǎn))■良好病狀(7-9點(diǎn))■優(yōu)良病狀(10-12點(diǎn))-相對(duì)于其他位置特異性結(jié)果測(cè)量(例如womac、koos等)而選擇用于此研究，這是由于：■其可用于受pvns影響的任何關(guān)節(jié)中■其是通過解決pvns的癥狀(疼痛及滑膜炎/滲出)而對(duì)pvns疾病具有特異性■其具有低響應(yīng)性負(fù)擔(dān)-4個(gè)“問題”-然而，其僅公開于膝pvns患者中且尚未針對(duì)金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果測(cè)量(例如sf-36或eq-5d-5l量表)進(jìn)行驗(yàn)證。因此，eq-5d-5l量表(患者報(bào)告結(jié)果)也用于此研究中?！馿q-5d-5l(附錄5)：這是健康狀態(tài)的熟知的一般測(cè)量，其最初公開于2001年(rabin)且包括如下特征：-已用于多個(gè)國(guó)家的許多疾病及慢性病狀中-是患者報(bào)告結(jié)果(pro)測(cè)量-用作活動(dòng)性pvns臨床試驗(yàn)中的功能評(píng)估(mcs110，novartis)-是基于用于5個(gè)范圍的每一個(gè)的0-5間隔量表，其中量表下限(評(píng)分min＝0)指示死亡(或較死亡更糟)健康狀態(tài)且較高值(評(píng)分max＝100)指示完美健康狀態(tài)：■(1)運(yùn)動(dòng)性■(2)自我護(hù)理■(3)慣?；顒?dòng)■(4)疼痛/不適■(5)焦慮/抑郁癥-其也使用vas以20-cm垂直線來測(cè)量響應(yīng)者當(dāng)前健康，其中0＝“最差可能的健康”且100＝“最佳靠想象健康”-其已在多個(gè)國(guó)家進(jìn)行驗(yàn)證且可用于119種語言。其具有僅有6個(gè)問題的低響應(yīng)性負(fù)擔(dān)且可用于若干媒介(紙、網(wǎng)絡(luò)及小傳單)中。7.研究實(shí)施7.1.患者評(píng)估的概述在最長(zhǎng)28天(4周)的初始篩選時(shí)段之后，使用fpa008以28天循環(huán)每2周(±3天)一次治療患者，且經(jīng)大約30分鐘施用fpa008。評(píng)估的所有時(shí)間點(diǎn)都應(yīng)在所陳述的時(shí)間范圍中完成。在患者簽署知情同意書之前實(shí)施的評(píng)估僅在證實(shí)是標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理情況下方可接受。詳述患者評(píng)估的計(jì)劃表顯示于附錄1及附錄2中。關(guān)于pk、pd及免疫原性數(shù)據(jù)的取樣及處理的說明描述于單獨(dú)方案特異性實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)中。7.2.通過訪視進(jìn)行的研究評(píng)估及程序7.2.1.篩選時(shí)段(第-28天至第0天)完全同意參與研究的患者將在施用fpa008的第一輸注之前28天(4周)內(nèi)經(jīng)受篩選評(píng)估(除非另有說明)。為測(cè)定患者是否滿足所有納入標(biāo)準(zhǔn)且不違背排除標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施下列程序(附錄1)：●必須在任何研究特異性程序之前收集所簽署書面知情同意書●完整醫(yī)學(xué)及疾病歷史●人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及基線特性●生命體征(在休息5分鐘之后的坐位血壓、脈搏、呼吸速率及溫度[℃])●完總體檢，包含身高及體重●ecog體能狀態(tài)評(píng)估●12導(dǎo)聯(lián)ecg(在篩選時(shí)需要，且若在研究期間臨床指示)●若適用，則報(bào)告ae●先前及并行藥劑的文件●quantiferon測(cè)試(用于潛伏性tb)●臨床安全性實(shí)驗(yàn)室分析，如表5中所概述(包含ana)●ogilvie-harris及eq-5d-5l評(píng)估●任選的存檔組織●任選的滑膜活檢組織●任選的滑液抽吸液●育齡女性在循環(huán)1第1天之前≤5天的血清孕檢(β-人絨毛膜促性腺激素[β-hcg])●放射學(xué)成像：在fpa008的第一輸注之前28天內(nèi)實(shí)施所涉及關(guān)節(jié)的mri。若在第一研究輸注28天內(nèi)將mri實(shí)施是患者標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的一部分，則在提供結(jié)果記載且適于評(píng)估時(shí)，其無需重復(fù)。注意：在開始研究治療之前，必須將方案特異性患者登記表呈遞至發(fā)起人(或指派者)以證實(shí)患者合格性。7.2.2.治療配置(給藥分配)這是一項(xiàng)開放標(biāo)記研究。將招募數(shù)量傳真或電郵至研究者(或指派者)。發(fā)起人(或指派者)會(huì)保留特定群組內(nèi)治療的患者數(shù)的記錄且將決定向哪一治療群組分配新招募的患者。7.2.3.1及2期：循環(huán)1，第1天實(shí)施下列程序：●在fpa008輸注之前(≤72小時(shí)內(nèi)，除非另有說明)：-驗(yàn)證合格性-更新醫(yī)學(xué)及疾病歷史以獲取來自篩選的任一變化-若適用，則報(bào)告ae-評(píng)審伴隨藥物-記錄體重-生命體征(在休息5分鐘之后的坐位血壓、脈搏、呼吸速率及溫度[℃])-ecog體能狀態(tài)評(píng)估-臨床安全性實(shí)驗(yàn)室分析(除尿分析及ana外)，如表5中所概述-僅對(duì)于育齡女性而言，在fpa008的第一劑量之前≤5天實(shí)施血清β-hcg(通過地方實(shí)驗(yàn)室評(píng)估)-pk、ada、血清生物標(biāo)志物及cd14+/cd16+單核細(xì)胞樣品收集(在≤4小時(shí)內(nèi))，如附錄2中所概述?！裱芯克幬锸┯茫和ㄟ^靜脈內(nèi)輸注經(jīng)大約30分鐘施用fpa008●在施用fpa008后：-pk、血清生物標(biāo)志物及cd14+/cd16+單核細(xì)胞樣品收集(±5min)，如附錄2中所概述。-在完成靜脈內(nèi)輸注之后的下列時(shí)間點(diǎn)的給藥后生命體征(在休息5分鐘之后的坐位心率、血壓、呼吸速率及溫度[℃])：○5分鐘、15分鐘、30分鐘及1小時(shí)-若適用，則報(bào)告ae-評(píng)審伴隨藥物7.2.4.1及2期：循環(huán)1，第2天pk、血清生物標(biāo)志物及cd14+/cd16+單核細(xì)胞樣品收集，如附錄2中所概述。若適用，則報(bào)告ae評(píng)審伴隨藥物7.2.5.1及2期：循環(huán)1，第8天研究患者將在第8天(±2天)返回研究中心。不施用治療。完成下列評(píng)估：●生命體征(在休息5分鐘之后的坐位血壓、脈搏、呼吸速率及溫度[℃])●臨床安全性實(shí)驗(yàn)室分析(除ana外)，如表5中所概述●pk、血清生物標(biāo)志物、cd14+/cd16+單核細(xì)胞樣品收集，如附錄2中所概述。●若適用，則報(bào)告ae●評(píng)審伴隨藥物7.2.6.1及2期：循環(huán)1，第15天研究患者將在第15天返回研究中心，且完成下列評(píng)估?！裨趂pa008輸注之前(≤72小時(shí)內(nèi)，除非另有說明)：-記錄體重-生命體征(在休息5分鐘之后的坐位血壓、心率、呼吸速率及溫度[℃])-臨床安全性實(shí)驗(yàn)室分析(除尿分析及ana外)，如表5中所概述-ogilvie-harris及eq-5d-5l評(píng)估-pk、ada、血清生物標(biāo)志物及cd14+/cd16+單核細(xì)胞樣品收集(在≤4小時(shí)內(nèi))，如附錄2中所概述-更新醫(yī)學(xué)及疾病歷史-若適用，則報(bào)告ae-評(píng)審伴隨藥物●研究藥物施用：通過靜脈內(nèi)輸注經(jīng)30分鐘施用fpa008●在施用fpa008后：-在輸注結(jié)束之后15分鐘(±5min)收集pk樣品(如附錄2中所概述)-在完成靜脈內(nèi)輸注之后的下列時(shí)間點(diǎn)的給藥后生命體征(在休息5分鐘之后的坐位心率、血壓、呼吸速率及溫度[℃])：○5分鐘、15分鐘、30分鐘及1小時(shí)-12導(dǎo)聯(lián)ecg(在pk/pd樣品收集之后于給藥后大約30分鐘內(nèi))-若適用，則報(bào)告ae-評(píng)審伴隨藥物7.2.7.1期：循環(huán)1的結(jié)束對(duì)于1期患者而言，若在循環(huán)1結(jié)束時(shí)研究者測(cè)得患者可受益于繼續(xù)給藥fpa008，則可進(jìn)入延長(zhǎng)治療期。若患者繼續(xù)進(jìn)行延長(zhǎng)治療期(循環(huán)2及更多循環(huán))，則進(jìn)行7.2.8部分中所概述的程序。若患者沒有資格接受fpa008的其他劑量，則患者返回診療所進(jìn)行治療結(jié)束時(shí)隨訪訪視。7.2.8.1期延長(zhǎng)治療/2期循環(huán)2及后續(xù)循環(huán)1期延長(zhǎng)治療可開始于循環(huán)2第1天。若患者經(jīng)歷疾病進(jìn)展或不可接受毒性，則中斷給藥。在每一輸注訪視時(shí)，患者在每次施用fpa008之后逗留于研究場(chǎng)所處直至完成用于安全性監(jiān)測(cè)的所有給藥后評(píng)估為止。除非另有說明，否則在每一訪視時(shí)實(shí)施下列評(píng)估((附錄1)：7.2.8.1.1及2期：循環(huán)2及后續(xù)循環(huán)，第1天在研究藥物的每一輸注之前(≤72小時(shí)內(nèi)，除非另有說明)：-生命體征(在休息5分鐘之后的坐位心率、血壓、呼吸速率及溫度[℃])-完總體檢，包含循環(huán)2、4及6中的重量-ecog體能狀態(tài)評(píng)估-ogilvie-harris及eq-5d-5l評(píng)估-臨床安全性實(shí)驗(yàn)室分析(除尿分析及ana外)，如表5中所概述-在循環(huán)2、3及5的第1天的pk、ada、血清生物標(biāo)志物及cd14+/cd16+單核細(xì)胞樣品收集(在≤4小時(shí)內(nèi))，如附錄2中所概述。-在c2d1、c3d1及c5d1的1周內(nèi)使用用于用于評(píng)估基線腫瘤測(cè)量的相同物理或放射學(xué)參數(shù)對(duì)所涉及關(guān)節(jié)實(shí)施mri-在劑量施用之前最多-2天的任選的滑膜活檢(僅循環(huán)2)，如附錄1中所概述-在劑量施用之前最多-2天的任選的滑液抽吸液(僅循環(huán)2)，如附錄1中所概述-若適用，則報(bào)告ae-評(píng)審伴隨藥物研究藥物施用：通過靜脈內(nèi)輸注經(jīng)大約30分鐘施用fpa008在研究藥物施用后：-在完成靜脈內(nèi)輸注之后的下列時(shí)間點(diǎn)的給藥后生命體征(在休息5分鐘之后的坐位心率、血壓、呼吸速率及溫度[℃])：-5分鐘、15分鐘、30分鐘及1小時(shí)-在循環(huán)3及5第1天于輸注結(jié)束之后15分鐘(±5min)收集pk樣品(附錄1)。-若適用，則報(bào)告ae-評(píng)審伴隨藥物7.2.8.2.1及2期：循環(huán)2及后續(xù)循環(huán)，第15天在研究藥物的每一輸注之前(≤72小時(shí)內(nèi)，除非另有說明)：-生命體征(在休息5分鐘之后的坐位心率、血壓、呼吸速率及溫度[℃])-臨床安全性實(shí)驗(yàn)室分析(除尿分析及ana外)，如表5中所概述-若適用，則報(bào)告ae-評(píng)審伴隨藥物研究藥物施用：-通過靜脈內(nèi)輸注經(jīng)大約30分鐘施用fpa008在研究藥物施用后：-在完成靜脈內(nèi)輸注之后的下列時(shí)間點(diǎn)的給藥后生命體征(在休息5分鐘之后的坐位心率、血壓、呼吸速率及溫度[℃])：○5分鐘、15分鐘、30分鐘及1小時(shí)-12導(dǎo)聯(lián)ecg(在pk/pd樣品收集之后于給藥后大約30分鐘內(nèi))-若適用，則報(bào)告ae-評(píng)審伴隨藥物7.2.9.治療結(jié)束時(shí)隨訪期在fpa008的最后輸注之后大約30天(±7天)、60天(±7天)及90天(±7天)，患者將返回研究中心三次以完成治療結(jié)束時(shí)隨訪期。實(shí)施下列評(píng)估：●生命體征(在休息5分鐘之后的坐位脈搏、血壓、呼吸速率及溫度[℃])●僅在30天(±7天)治療結(jié)束時(shí)隨訪訪視中的12導(dǎo)聯(lián)ecg●僅在30天(±7天)治療結(jié)束時(shí)隨訪訪視中進(jìn)行完總體檢。在所有訪視下均記錄體重●ecog體能狀態(tài)評(píng)估●臨床安全性實(shí)驗(yàn)室分析，如表5中所概述(包含僅在30天(±7天)治療結(jié)束時(shí)隨訪訪視中的ana)●pk、ada、血清生物標(biāo)志物及cd14+/cd16+單核細(xì)胞樣品收集，如附錄2中所概述●育齡女性中的血清β-hcg(通過地方實(shí)驗(yàn)室評(píng)估)●在30天(±7天)及90天(±7天)治療結(jié)束時(shí)隨訪訪視中的所涉及關(guān)節(jié)的mri、ogilvie-harris及eq-5d-5l評(píng)估。若在前6周內(nèi)實(shí)施或若先前已測(cè)得腫瘤進(jìn)展，則可刪除這些。)每14(±2)周追蹤在治療中斷時(shí)尚未進(jìn)展且同意繼續(xù)參與研究的患者直至進(jìn)展為止，在c1d1后，患者經(jīng)受局部療法(例如切除術(shù)、放射)或開始新全身性療法最長(zhǎng)52周。●若適用，則報(bào)告ae●評(píng)審伴隨藥物7.2.10.長(zhǎng)期隨訪期尚未進(jìn)展的患者應(yīng)在完成治療結(jié)束時(shí)隨訪期之后繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。每14周(±2)周一次追蹤患者直至進(jìn)展為止，在c1d1后，患者經(jīng)受局部療法(例如切除術(shù)、放射)或開始新全身性療法最長(zhǎng)52周。實(shí)施下列評(píng)估：●臨床安全性實(shí)驗(yàn)室分析，除尿分析及ana外●pk、ada、血清生物標(biāo)志物及cd14+/cd16+單核細(xì)胞樣品收集，如附錄2中所概述●所涉及關(guān)節(jié)的mri、ogilvie-harris及eq-5d-5l評(píng)估●若適用，則進(jìn)行用于視為與研究治療相關(guān)的進(jìn)行性不良事件的ae報(bào)告●報(bào)告伴隨藥物(局部療法(例如切除術(shù)、放射)或僅新全身性療法)8.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在數(shù)據(jù)庫鎖定之前，完成單獨(dú)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃(sap)，從而提供用于下文時(shí)概述分析的詳細(xì)方法。描述與計(jì)劃分析的任何偏離且在最終總體研究報(bào)告中加以證實(shí)。8.1.研究患者8.1.1.患者概況呈現(xiàn)可評(píng)估dlt、安全性、功效、pk及pd的患者的數(shù)量及百分比。還匯總了退出原因。8.1.2.方案偏差提供具有方案偏差的患者的數(shù)量及百分比的匯總(根據(jù)偏差類型)。在數(shù)據(jù)庫鎖定之前，在sap中定義偏差。8.1.3.分析群體定義下列分析群體以用于研究：●安全性群體-所有已接受fpa008的至少一個(gè)劑量中的任一部分的患者?！馾lt可評(píng)估群體-所有招募至研究的1期中且接受至少2個(gè)fpa008劑量并完成治療的循環(huán)1的患者，或在循環(huán)1中經(jīng)歷dlt的那些?！駊k可評(píng)估群體-所有接受至少一個(gè)fpa008劑量且具有適用于測(cè)定pk特征的pk評(píng)估的患者。●功效可評(píng)估群體-所有滿足合格性標(biāo)準(zhǔn)、接受至少1個(gè)fpa008劑量、在基線下具有可測(cè)量腫瘤病灶且具有至少1個(gè)基線后疾病評(píng)估的患者。●治療意向群體(itt)-所有招募的患者。無基線后疾病評(píng)估的患者將視為非響應(yīng)者。8.2.一般考慮所有分析都是描述性的且在適當(dāng)時(shí)按劑量組及總體呈現(xiàn)。將來自2期的患者數(shù)據(jù)匯總為單獨(dú)組。還匯總了所有以rd給藥的患者。使用匯總表及患者數(shù)據(jù)列表呈現(xiàn)此研究中所收集的數(shù)據(jù)。使用描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)(具體而言有效例數(shù)、算術(shù)平均值、中值、標(biāo)準(zhǔn)偏差(sd)、最小值及最大值)來匯總連續(xù)變量。按照頻率及百分比來匯總類別變量。方案中所描述數(shù)據(jù)分析方法的變化僅在改變方案主要特征時(shí)需要修正方案。在數(shù)據(jù)庫鎖定之前完成sap。描述最終sap中所描述方法的任何變化且在臨床研究報(bào)告中予以證實(shí)。8.3.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、基線特性及伴隨藥物按照群組及總體匯總?cè)丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、病歷、其他基線特性、伴隨疾病及伴隨藥物。為測(cè)定是否滿足研究實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)，提供相應(yīng)表格及列表。此類表格及列表包含方案偏差評(píng)估、研究藥物責(zé)任及其他可影響研究的一般實(shí)施的數(shù)據(jù)。8.4.治療依從性按群組匯總治療施用，包含劑量施用、劑量修改或延遲、累積劑量、平均劑量、輸注數(shù)量及療法持續(xù)時(shí)間。8.5.腫瘤響應(yīng)分析根據(jù)最佳總體腫瘤響應(yīng)(完全響應(yīng)[cr]、部分響應(yīng)[pr]、疾病穩(wěn)定[sd]或疾病進(jìn)展[pd])來對(duì)患者進(jìn)行分類。計(jì)算(在適當(dāng)時(shí))按照最佳總體腫瘤響應(yīng)分級(jí)的患者的頻率、比例及精確95％ci。將具有cr或pr的最佳總體腫瘤響應(yīng)且持續(xù)時(shí)間為至少4周(28天)的患者進(jìn)一步分類為具有客觀腫瘤響應(yīng)。呈現(xiàn)具有目標(biāo)腫瘤響應(yīng)的患者的列表。通過recist1.1及總體體積評(píng)分對(duì)患者響應(yīng)進(jìn)行分類。腫瘤體積評(píng)分根據(jù)下列定義來分類響應(yīng)：完全響應(yīng)[(cr)病灶在研究結(jié)束時(shí)完全失去]、部分響應(yīng)[(pr)體積評(píng)分相對(duì)于基線的降低≥50％]、疾病進(jìn)展[(pd)體積相對(duì)于研究期間(不論在基線時(shí)或在某一其他訪視時(shí))的最低評(píng)分的增加≥30％]或疾病穩(wěn)定[(sd)不滿足基于研究期間的評(píng)分的任一先前標(biāo)準(zhǔn)]。除局部評(píng)審?fù)?，總體評(píng)審所有mri掃描，且測(cè)定腫瘤響應(yīng)的局部評(píng)估及總體評(píng)估之間的同一性。響應(yīng)持續(xù)時(shí)間計(jì)算為自總體響應(yīng)(cr或pr)的第一記載至疾病進(jìn)展或死亡(以先出現(xiàn)者為準(zhǔn))的第一記載的天數(shù)。在最后腫瘤響應(yīng)評(píng)估時(shí)檢查在數(shù)據(jù)分析時(shí)存活且無進(jìn)展的患者。在適當(dāng)響應(yīng)以便決定切除剩余疾病的患者中，在手術(shù)程序時(shí)檢查響應(yīng)持續(xù)時(shí)間。8.6.安全性分析在研究的兩個(gè)階段內(nèi)并針對(duì)所組合的所有患者單獨(dú)實(shí)施安全性分析。在安全性分析中包含來自所有接受至少1個(gè)fpa008劑量的任一部分的患者的數(shù)據(jù)。將ae、臨床實(shí)驗(yàn)室信息、生命體征、ecog體能狀態(tài)、體重、ecg及伴隨藥物/程序制表并匯總?？傮w匯總ae且單獨(dú)匯總嚴(yán)重ae、引起中斷的ae、引起死亡的ae及ncictcae4.03版3級(jí)或更高級(jí)ae。描述性地匯總了體重及生命體征(n、平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、中值、最小值及最大值)。以分類方式及描述方式匯總了ecog體能狀態(tài)。對(duì)于群組及總體的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，提供顯示按照治療的基線等級(jí)及最大等級(jí)分類的患者計(jì)數(shù)及百分比的轉(zhuǎn)換表。顯著實(shí)驗(yàn)室變化定義為在治療中自基線0級(jí)轉(zhuǎn)移至3級(jí)(非血液學(xué))或4級(jí)(血液學(xué))或在治療中自基線1級(jí)轉(zhuǎn)移至4級(jí)。按照群組及總體對(duì)具有顯著實(shí)驗(yàn)室變化的患者的數(shù)量及百分比進(jìn)行制表。8.7.功效分析功效分析是描述性的。使用頻率及百分比匯總總體響應(yīng)率。使用描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)(n、算術(shù)平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、中值、最小值及最大值)以及以范疇方式匯總cr及pr患者的響應(yīng)持續(xù)時(shí)間。使用recist1.1測(cè)定響應(yīng)及響應(yīng)持續(xù)時(shí)間。使用kaplan-meier方法匯總響應(yīng)及pfs的持續(xù)時(shí)間。8.8.藥代動(dòng)力學(xué)分析將個(gè)別及平均(±sd)血清fpa008濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)制表且按照劑量水平繪圖。自血清藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)使用非分室分析(nca)方法利用phoenixwinnonlin(certaralp，st.louis，mo)中的靜脈內(nèi)輸注輸入來計(jì)算fpa008pk參數(shù)?？煽紤]替代方法。對(duì)估計(jì)的個(gè)別及平均(±sd)pk參數(shù)進(jìn)行制表且按照劑量水平匯總?？舍槍?duì)血清fpa008濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)及估計(jì)pk參數(shù)報(bào)告其他描述性統(tǒng)計(jì)。在可能時(shí)，評(píng)估劑量均衡、藥物累積及穩(wěn)態(tài)達(dá)成。評(píng)估免疫原性對(duì)fpa008暴露的影響。8.9.中期分析未計(jì)劃正式的中期分析。以常規(guī)方式由發(fā)起人及cro評(píng)審安全性數(shù)據(jù)。在1期中，發(fā)起人(和/或指派者)及研究者在劑量遞增或遞減之前評(píng)審來自每一劑量群組的安全性數(shù)據(jù)。在可用時(shí)，將來自延長(zhǎng)治療期的不良事件數(shù)據(jù)呈現(xiàn)至醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)器。8.10.樣本量的測(cè)定通常接受每個(gè)劑量樣本量組三名患者且在dlt情形下將樣本量增加至6作為適于測(cè)定遞增劑量的新穎腫瘤學(xué)藥物的安全性。若在3名患者中的1名中觀察到dlt，則在相同劑量水平下再招募3名患者。劑量遞增持續(xù)至在一定劑量水平下治療的3-6名患者中的2名經(jīng)歷dlt。mtd定義為＜33％的患者在循環(huán)1期間經(jīng)歷dlt的最大劑量。在測(cè)得mtd之后，可在該劑量水平下募集其他患者以進(jìn)一步表征fpa008的安全性、pk、pd及初步功效。預(yù)計(jì)可在1期中招募12-15名患者。出于估計(jì)pvns/dt-tgct患者中的fpa008的orr的目標(biāo)，估計(jì)在2期中招募大約30名患者。另外，總共在rd下招募大約33至36名患者。下表6顯示相應(yīng)95％ci及各個(gè)樣本量及所觀察響應(yīng)率的精確度(agresti，1998)。表6：響應(yīng)者的概率參考文獻(xiàn)agrestia，coullb.approximateisbetterthan“exact”forintervalestimationofbinomialproportions.jamstatassoc，1998；52：119-26.bartoccia，mastrogiannisd，miglioratig，stockertr，wolkoffa，stanleye.macrophagesspecificallyregulatetheconcentrationoftheirowngrowthfactorinthecirculation.procnatlacadsci，1987；84：6179-6183.cassierp，gelderblomh，stacchiottis，thomasd，makir，kroepj，等efficacyofimatinibmesylateforthetreatmentoflocallyadvancedand/ormetastatictenosynovialgiantcelltumor/pigmentedvillonodularsynovitis.cancer，2012；118；1649-55.cassierp，gomez-rocac，italianoa，cannarilem，riesc，brilloueta，等phase1studyofrg7155，anovelanti-csf1rantibody，inpatientswithlocallyadvancedpigmentedvillonodularsynovitis(pvns).jclinoncolsuppl，2014；32：5摘要10504.daled，boxerl，lilesw.thephagocytes：neutrophilsandmonocytes.blood，2008；112(4)：935-45.depontia，sansonev，malcherèm.resultofarthroscopictreatmentofpigmentedvillonodularsynovitisoftheknee.arthroscopy，2003；6：602-7.eisenhauere，therassep，bogaertsj，schwartzl，sargentd，fordr，等newresponseevaluationcriteriainsolidtumours：revisedrecistguideline(1.1版).eurjcancer，2009；45：228-247.greterm，leliosi，pelczarp，hoeffelg，pricej，leboeufm，等stroma-derivedinterleukin34controlsthedevelopmentandmaintenanceoflangerhanscellsandthemaintenanceofmicroglia.immunity，2012；37：1050-1060.hamiltonj，achuthana.colonystimulatingfactorsandmyeloidcellbiologyinhealthanddisease.trendsinimmunology，2013；34：81-89.herdmanm，gudexc，lloyda，janssenm，kindp，parkind，等developmentandpreliminarytestingofthenewfive-levelversionofeq-5d(eq-5d-5l).qualliferes，2011；20：1727-36.ogilvie-harrisd，mcleanj，zarnettm.pigmentedvillonodularsynovitisoftheknee.theresultsoftotalarthroscopicsynovectomy，partialarthroscopicsynovectomy，andarthroscopiclocalexcision.jbonejointsurgam，1992；74：119-123.rabinr，decharrof.eq-5d：ameasureofhealthstatusoftheeuroqolgroup.annmed，2001；33：337-343.radiz，guzmanr，bellr.increasedconnectivetissueextracellularmatrixintheop/opmodelofosteopetrosis.pathobiology，2009；76：199-203radiz，koza-taylorp，bellr，obertl，runnelsh，beebej，等increasedserumenzymelevelsassociatedwithkupffercellreductionwithnosignsofhepaticorskeletalmuscleinjury.amjpathol，2011；179：240-47.raviv，wangw-l，lewis，v.treatmentoftenosynovialgiantcelltumorandpigmentedvillonodularsynovitis.curropinoncol，2011；23：361-6.rheepc，sassoonaa，sayeedsa，stuartms，dahmdl.arthroscopictreatmentoflocalizedpigmentedvillonodularsynovitis：long-termfunctionalresults.amjorthop2010sep；39(9)：e90-4.riesc，cannarilem，hovess，benzj，warthak，runzav，等targetingtumor-associatedmacrophageswithanti-csf-1rantibodyrevealsastrategyforcancertherapy.cancercell，2014；25：846-59.tapwd，anthonysp，chmielowskib等apilotstudyofplx3397，aselectivecolony-stimulatingfactor1receptor(csf1r)kinaseinhibitor，inpigmentedvillonodularsynovitis(pvns).jclinoncol2014；32：5s(suppl；abstr10503).wangy，szretterk，vermiw，gilfillans，rossinic，cellam，等il-34isatissue-restrictedligandofcsf1rrequiredforthedevelopmentoflangerhanscellsandmicroglia.natimmunol，2012；13：753-762.westr，rubinb，millerm，subramanians，kaygusuzg，montgomeryk，等alandscapeeffectintenosynovialgiant-celltumorfromactivationofcsf1expressionbyatranslocationinaminorityoftumorcells.procnatlacadsciusa，2006；103：690-5.yoshidah，hayashis，kunisadat，ogawam，nishikawas，okamurah，等themurinemutationosteopetrosisisinthecodingregionofthemacrophagecolonystimulatingfactorgene.nature，1990；345：442-444.縮寫及定義表ada抗藥物抗體adcc抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用ae不良事件alt丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶anc絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)anova方差分析ast天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶auc血清濃度-時(shí)間曲線下面積β-hcgβ-人絨毛膜促性腺激素bun血尿素氮cbc完全血計(jì)數(shù)ck肌酐激酶cmax最大血清濃度cmin最小血清濃度cl清除率co2二氧化碳(碳酸氫鹽)cr完全響應(yīng)crc群組評(píng)審委員會(huì)cro臨床醫(yī)師報(bào)告的結(jié)果cro合同研究組織csf1集落刺激因子-1ct計(jì)算機(jī)斷層掃描ctxi型膠原c-末端端肽ctcae常見不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)dlt劑量限制性毒性dt-tgct彌散性腱鞘的巨細(xì)胞瘤ecrf電子病歷報(bào)告表ecg心電圖ecog美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(easterncooperativeoncologygroup)fda美國(guó)食品與藥物管理局(foodanddrugadministration)fna細(xì)針抽吸gcp優(yōu)質(zhì)臨床規(guī)范glp優(yōu)質(zhì)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范hiv人類免疫缺陷病毒ib研究者的手冊(cè)icf知情同意書ich國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(intemationalconferenceonharmonization)iec獨(dú)立倫理委員會(huì)ihc免疫組織化學(xué)ind試驗(yàn)性新藥(申請(qǐng))inr國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率irb機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)iv靜脈內(nèi)ldh乳酸脫氫酶lvef左心室射血分?jǐn)?shù)mch平均紅細(xì)胞血紅蛋白mchc平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度mcv平均紅細(xì)胞體積mri磁共振成像mtd最大耐受劑量nci國(guó)家癌癥研究所(nationalcancerinstitute)noael未觀察到的不良作用水平ntxn-末端端肽nyha紐約心臟協(xié)會(huì)(newyorkheartassociation)orr客觀響應(yīng)率pd疾病進(jìn)展pd藥效學(xué)pet正電子放射成像術(shù)pfs無進(jìn)展生存率pk藥代動(dòng)力學(xué)pr部分響應(yīng)pro患者報(bào)告的結(jié)果ps體能狀態(tài)pt凝血酶原時(shí)間ptt部分促凝血酶原激酶時(shí)間pvns色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎qtc校正的qt間隔rbc紅細(xì)胞rd推薦劑量recist實(shí)體瘤響應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)sae嚴(yán)重不良事件sap統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃sd疾病穩(wěn)定t1/2半衰期tb結(jié)核病trap5b抗酒石酸酸性磷酸酶5btvs腫瘤體積評(píng)分uln正常上限vss穩(wěn)態(tài)分布體積wbc白細(xì)胞附錄2：用于藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性及藥效學(xué)血樣收集的研究流程表*如果未施用fpa008，則不需要在輸注后15分鐘進(jìn)行pk血液抽取。附錄3：ecog體能狀態(tài)附錄4：pvns的ogilvie-harris評(píng)分●疼痛□嚴(yán)重(0點(diǎn))□中等(1點(diǎn))□輕度(2點(diǎn))□無(3點(diǎn))●滑膜炎/滲出□嚴(yán)重(0點(diǎn))□中等(1點(diǎn))□輕度(2點(diǎn))□無(3點(diǎn))●活動(dòng)范圍(*正常＝150°)□＞20％損失(0點(diǎn))□10％-20％損失(1點(diǎn))□0％-10％損失(2點(diǎn))□無損失(3點(diǎn))*實(shí)例：損失15°彎曲或伸展＝損失10％(150-(150-15)/150)＝10％●功能能力□最小活動(dòng)(0點(diǎn))□一些活動(dòng)(1點(diǎn))□大部分活動(dòng)(2點(diǎn))□所有活動(dòng)(3點(diǎn))附錄5：eq-5d-5l在每一標(biāo)題處，請(qǐng)將最佳描述當(dāng)前健康的一個(gè)框打鉤運(yùn)動(dòng)性我走路沒問題我走路有輕微問題我走路有中度問題我走路有嚴(yán)重問題我不能走路自我護(hù)理我洗澡和穿衣沒問題我洗澡和穿衣有輕微問題我洗澡和穿衣有中度問題我洗澡和穿衣有嚴(yán)重問題我不能洗澡和穿衣慣?；顒?dòng)(例如工作、研究、家庭工作、家庭或閑暇活動(dòng))我慣?；顒?dòng)沒問題我慣?；顒?dòng)有輕微問題我慣?；顒?dòng)有中度問題我慣常活動(dòng)有嚴(yán)重問題我不能進(jìn)行慣?；顒?dòng)疼痛/不適我沒有疼痛或不適我有輕度疼痛或不適我有中度疼痛或不適我有嚴(yán)重疼痛或不適我有極度疼痛或不適焦慮/抑郁我沒有焦慮或抑郁我有輕度焦慮或抑郁我有中度焦慮或抑郁我有嚴(yán)重焦慮或抑郁我有極度焦慮或抑郁●我們?cè)敢庵獣越袢漳】禒顩r有多良好或較差。●此量表編號(hào)0至100。●100意指您認(rèn)為可能的最佳健康狀況。0意指您認(rèn)為可能的最差健康狀況?！裨诹勘砩蠘?biāo)記x以表示您今日健康狀況?！瘳F(xiàn)在，請(qǐng)?jiān)谙驴蛑袑懴略诹勘砩纤鶚?biāo)記的數(shù)字。附錄6：全身性過敏性響應(yīng)的管控施用研究藥物的人員需要在輸注之后前180分鐘中密切監(jiān)測(cè)所有患者的可能全身性過敏性響應(yīng)(例如全身性皮疹、蕁麻疹、感覺異常、支氣管縮小、心悸)，尤其需要關(guān)注那些具有氣喘或?qū)^敏原注射具有全身性響應(yīng)的歷史的患者。將所有全身性過敏性表現(xiàn)提供于適當(dāng)ecrf頁上且鑒定為是由過敏性響應(yīng)所致。根據(jù)研究場(chǎng)所的實(shí)際治療方案來管控全身性過敏性響應(yīng)。在不存在該方案的情況下，使用下列標(biāo)準(zhǔn)化治療方案：●盡快使用25mg至50mg(苯海拉明鹽酸鹽(diphenhydraminehydrochloride))經(jīng)口或經(jīng)靜脈內(nèi)在研究者判斷下治療臨床輕度響應(yīng)(例如全身性疹或搔癢、蕁麻疹)。觀察時(shí)段視需要延長(zhǎng)至超過3小時(shí)，直至癥狀及體征已消退或穩(wěn)定為止。經(jīng)歷臨床輕度響應(yīng)的患者可繼續(xù)施用研究藥物?！窳⒓粗委熍R床中等響應(yīng)(例如低血壓、呼吸短促、面部水腫)且如醫(yī)學(xué)上所指示開始支持性護(hù)理措施(例如iv流體、皮質(zhì)類固醇、血管加壓藥、氧、支氣管擴(kuò)張劑、苯海拉明(diphenhydramine)及對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen))。以10分鐘間隔監(jiān)測(cè)生命體征直至其正規(guī)化為止。觀察時(shí)段視需要延長(zhǎng)至超過3小時(shí)，直至癥狀及體征已消退為止。在臨床中等響應(yīng)的情形下，患者不應(yīng)接受使用研究藥物的其他治療?！裨谘芯空叩闹苯颖O(jiān)督下立即治療臨床嚴(yán)重響應(yīng)(例如顯著低血壓、暈厥、嚴(yán)重支氣管縮小、舌或喉嚨腫脹、顯著血管性水腫)，且如醫(yī)學(xué)上所指示開始支持性護(hù)理措施(例如iv流體、皮質(zhì)類固醇、血管加壓藥、氧、支氣管擴(kuò)張劑、苯海拉明及對(duì)乙酰氨基酚)。以最小10分鐘間隔監(jiān)測(cè)生命體征及系統(tǒng)，只要研究者認(rèn)識(shí)其為確?；颊甙踩运琛Ｔ谂R床嚴(yán)重響應(yīng)的情形下，患者不應(yīng)接受使用研究藥物的其他治療。此類臨床分類是出于向經(jīng)歷全身性過敏性響應(yīng)的患者推薦治療的目的。此類分類不用于對(duì)ecrf內(nèi)全身性過敏性事件的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。根據(jù)ncictcaev4.03中所呈現(xiàn)的分級(jí)系統(tǒng)來記載此類事件的嚴(yán)重程度。來自此試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)顯示，使用低至1mg/kg的劑量治療的患者在根據(jù)pvns的ogilive-harris評(píng)分的一些參數(shù)中顯示臨床改善，包括：1)減少疼痛，例如自嚴(yán)重(0點(diǎn))至無(3點(diǎn))，2)增強(qiáng)活動(dòng)范圍，例如自損失20％以上至無損失，及3)增加功能能力，例如自能夠進(jìn)行一些活動(dòng)至能夠進(jìn)行所有活動(dòng)。使用eq-5d-5l評(píng)估也觀察到了改善治療效應(yīng)，這是由于至少一些接受治療的患者在洗澡及穿衣及其他自我護(hù)理活動(dòng)方面具有具有改善的能力。序列表表5提供本文所論述的一些序列。除非另有說明，否則顯示的所有多肽及抗體序列均不含前導(dǎo)序列。表5：序列及描述序列表<110>戊瑞治療有限公司（fiveprimetherapeutics,inc.）<120>用于治療pvns的抗csf1r抗體<130>01134-0037-00pct<150>us62/095,297<151>2014-12-22<150>us62/163,251<151>2015-05-18<160>95<170>patentin版本3.5<210>1<211>953<212>prt<213>人工序列<220><223>hcsf1r(全長(zhǎng)，無前導(dǎo)序列)<400>1ileprovalilegluproservalprogluleuvalvallysprogly151015alathrvalthrleuargcysvalglyasnglyservalglutrpasp202530glyproproserprohistrpthrleutyrseraspglyserserser354045ileleuserthrasnasnalathrpheglnasnthrglythrtyrarg505560cysthrgluproglyaspproleuglyglyseralaalailehisleu65707580tyrvallysaspproalaargprotrpasnvalleualaglngluval859095valvalphegluaspglnaspalaleuleuprocysleuleuthrasp100105110provalleuglualaglyvalserleuvalargvalargglyargpro115120125leumetarghisthrasntyrserpheserprotrphisglyphethr130135140ilehisargalalyspheileglnserglnasptyrglncysserala145150155160leumetglyglyarglysvalmetserileserileargleulysval165170175glnlysvalileproglyproproalaleuthrleuvalproalaglu180185190leuvalargileargglyglualaalaglnilevalcysseralaser195200205servalaspvalasnpheaspvalpheleuglnhisasnasnthrlys210215220leualaileproglnglnseraspphehisasnasnargtyrglnlys225230235240valleuthrleuasnleuaspglnvalasppheglnhisalaglyasn245250255tyrsercysvalalaserasnvalglnglylyshisserthrsermet260265270phepheargvalvalgluseralatyrleuasnleuserserglugln275280285asnleuileglngluvalthrvalglygluglyleuasnleulysval290295300metvalglualatyrproglyleuglnglypheasntrpthrtyrleu305310315320glypropheserasphisglnprogluprolysleualaasnalathr325330335thrlysaspthrtyrarghisthrphethrleuserleuproargleu340345350lysproserglualaglyargtyrserpheleualaargasnprogly355360365glytrpargalaleuthrphegluleuthrleuargtyrproproglu370375380valservaliletrpthrpheileasnglyserglythrleuleucys385390395400alaalaserglytyrproglnproasnvalthrtrpleuglncysser405410415glyhisthraspargcysaspglualaglnvalleuglnvaltrpasp420425430aspprotyrprogluvalleuserglngluprophehislysvalthr435440445valglnserleuleuthrvalgluthrleugluhisasnglnthrtyr450455460glucysargalahisasnservalglyserglysertrpalapheile465470475480proileseralaglyalahisthrhisproproaspglupheleuphe485490495thrprovalvalvalalacysmetserilemetalaleuleuleuleu500505510leuleuleuleuleuleutyrlystyrlysglnlysprolystyrgln515520525valargtrplysileileglusertyrgluglyasnsertyrthrphe530535540ileaspprothrglnleuprotyrasnglulystrpglupheproarg545550555560asnasnleuglnpheglylysthrleuglyalaglyalapheglylys565570575valvalglualathralapheglyleuglylysgluaspalavalleu580585590lysvalalavallysmetleulysserthralahisalaaspglulys595600605glualaleumetsergluleulysilemetserhisleuglyglnhis610615620gluasnilevalasnleuleuglyalacysthrhisglyglyproval625630635640leuvalilethrglutyrcyscystyrglyaspleuleuasnpheleu645650655argarglysalaglualametleuglyproserleuserproglygln660665670aspprogluglyglyvalasptyrlysasnilehisleuglulyslys675680685tyrvalargargaspserglypheserserglnglyvalaspthrtyr690695700valglumetargprovalserthrserserasnaspserpheserglu705710715720glnaspleuasplysgluaspglyargproleugluleuargaspleu725730735leuhispheserserglnvalalaglnglymetalapheleualaser740745750lysasncysilehisargaspvalalaalaargasnvalleuleuthr755760765asnglyhisvalalalysileglyasppheglyleualaargaspile770775780metasnaspserasntyrilevallysglyasnalaargleuproval785790795800lystrpmetalaprogluserilepheaspcysvaltyrthrvalgln805810815seraspvaltrpsertyrglyileleuleutrpgluilepheserleu820825830glyleuasnprotyrproglyileleuvalasnserlysphetyrlys835840845leuvallysaspglytyrglnmetalaglnproalaphealaprolys850855860asniletyrserilemetglnalacystrpalaleugluprothrhis865870875880argprothrpheglnglnilecysserpheleuglngluglnalagln885890895gluaspargarggluargasptyrthrasnleuproserserserarg900905910serglyglyserglysersersersergluleugluglugluserser915920925sergluhisleuthrcyscysgluglnglyaspilealaglnproleu930935940leuglnproasnasntyrglnphecys945950<210>2<211>972<212>prt<213>人<220><221>misc_feature<222>(1)..(972)<223>hcsf1r(全長(zhǎng),+前導(dǎo)序列)<400>2metglyproglyvalleuleuleuleuleuvalalathralatrphis151015glyglnglyileprovalilegluproservalprogluleuvalval202530lysproglyalathrvalthrleuargcysvalglyasnglyserval354045glutrpaspglyproproserprohistrpthrleutyrseraspgly505560serserserileleuserthrasnasnalathrpheglnasnthrgly65707580thrtyrargcysthrgluproglyaspproleuglyglyseralaala859095ilehisleutyrvallysaspproalaargprotrpasnvalleuala100105110glngluvalvalvalphegluaspglnaspalaleuleuprocysleu115120125leuthraspprovalleuglualaglyvalserleuvalargvalarg130135140glyargproleumetarghisthrasntyrserpheserprotrphis145150155160glyphethrilehisargalalyspheileglnserglnasptyrgln165170175cysseralaleumetglyglyarglysvalmetserileserilearg180185190leulysvalglnlysvalileproglyproproalaleuthrleuval195200205proalagluleuvalargileargglyglualaalaglnilevalcys210215220seralaserservalaspvalasnpheaspvalpheleuglnhisasn225230235240asnthrlysleualaileproglnglnseraspphehisasnasnarg245250255tyrglnlysvalleuthrleuasnleuaspglnvalasppheglnhis260265270alaglyasntyrsercysvalalaserasnvalglnglylyshisser275280285thrsermetphepheargvalvalgluseralatyrleuasnleuser290295300sergluglnasnleuileglngluvalthrvalglygluglyleuasn305310315320leulysvalmetvalglualatyrproglyleuglnglypheasntrp325330335thrtyrleuglypropheserasphisglnprogluprolysleuala340345350asnalathrthrlysaspthrtyrarghisthrphethrleuserleu355360365proargleulysproserglualaglyargtyrserpheleualaarg370375380asnproglyglytrpargalaleuthrphegluleuthrleuargtyr385390395400proprogluvalservaliletrpthrpheileasnglyserglythr405410415leuleucysalaalaserglytyrproglnproasnvalthrtrpleu420425430glncysserglyhisthraspargcysaspglualaglnvalleugln435440445valtrpaspaspprotyrprogluvalleuserglngluprophehis450455460lysvalthrvalglnserleuleuthrvalgluthrleugluhisasn465470475480glnthrtyrglucysargalahisasnservalglyserglysertrp485490495alapheileproileseralaglyalahisthrhisproproaspglu500505510pheleuphethrprovalvalvalalacysmetserilemetalaleu515520525leuleuleuleuleuleuleuleuleutyrlystyrlysglnlyspro530535540lystyrglnvalargtrplysileileglusertyrgluglyasnser545550555560tyrthrpheileaspprothrglnleuprotyrasnglulystrpglu565570575pheproargasnasnleuglnpheglylysthrleuglyalaglyala580585590pheglylysvalvalglualathralapheglyleuglylysgluasp595600605alavalleulysvalalavallysmetleulysserthralahisala610615620aspglulysglualaleumetsergluleulysilemetserhisleu625630635640glyglnhisgluasnilevalasnleuleuglyalacysthrhisgly645650655glyprovalleuvalilethrglutyrcyscystyrglyaspleuleu660665670asnpheleuargarglysalaglualametleuglyproserleuser675680685proglyglnaspprogluglyglyvalasptyrlysasnilehisleu690695700glulyslystyrvalargargaspserglypheserserglnglyval705710715720aspthrtyrvalglumetargprovalserthrserserasnaspser725730735phesergluglnaspleuasplysgluaspglyargproleugluleu740745750argaspleuleuhispheserserglnvalalaglnglymetalaphe755760765leualaserlysasncysilehisargaspvalalaalaargasnval770775780leuleuthrasnglyhisvalalalysileglyasppheglyleuala785790795800argaspilemetasnaspserasntyrilevallysglyasnalaarg805810815leuprovallystrpmetalaprogluserilepheaspcysvaltyr820825830thrvalglnseraspvaltrpsertyrglyileleuleutrpgluile835840845pheserleuglyleuasnprotyrproglyileleuvalasnserlys850855860phetyrlysleuvallysaspglytyrglnmetalaglnproalaphe865870875880alaprolysasniletyrserilemetglnalacystrpalaleuglu885890895prothrhisargprothrpheglnglnilecysserpheleuglnglu900905910glnalaglngluaspargarggluargasptyrthrasnleuproser915920925serserargserglyglyserglysersersersergluleugluglu930935940glusersersergluhisleuthrcyscysgluglnglyaspileala945950955960glnproleuleuglnproasnasntyrglnphecys965970<210>3<211>20<212>prt<213>人工序列<220><223>輕鏈前導(dǎo)序列<400>3metgluthraspthrleuleuleutrpvalleuleuleutrpvalpro151015glyserthrgly20<210>4<211>19<212>prt<213>人工序列<220><223>重鏈前導(dǎo)序列<400>4metalavalleuglyleuleuleucysleuvalthrpheprosercys151015valleuser<210>5<211>487<212>prt<213>人工序列<220><223>hcsf1recd.506<400>5ileprovalilegluproservalprogluleuvalvallysprogly151015alathrvalthrleuargcysvalglyasnglyservalglutrpasp202530glyproproserprohistrpthrleutyrseraspglyserserser354045ileleuserthrasnasnalathrpheglnasnthrglythrtyrarg505560cysthrgluproglyaspproleuglyglyseralaalailehisleu65707580tyrvallysaspproalaargprotrpasnvalleualaglngluval859095valvalphegluaspglnaspalaleuleuprocysleuleuthrasp100105110provalleuglualaglyvalserleuvalargvalargglyargpro115120125leumetarghisthrasntyrserpheserprotrphisglyphethr130135140ilehisargalalyspheileglnserglnasptyrglncysserala145150155160leumetglyglyarglysvalmetserileserileargleulysval165170175glnlysvalileproglyproproalaleuthrleuvalproalaglu180185190leuvalargileargglyglualaalaglnilevalcysseralaser195200205servalaspvalasnpheaspvalpheleuglnhisasnasnthrlys210215220leualaileproglnglnseraspphehisasnasnargtyrglnlys225230235240valleuthrleuasnleuaspglnvalasppheglnhisalaglyasn245250255tyrsercysvalalaserasnvalglnglylyshisserthrsermet260265270phepheargvalvalgluseralatyrleuasnleuserserglugln275280285asnleuileglngluvalthrvalglygluglyleuasnleulysval290295300metvalglualatyrproglyleuglnglypheasntrpthrtyrleu305310315320glypropheserasphisglnprogluprolysleualaasnalathr325330335thrlysaspthrtyrarghisthrphethrleuserleuproargleu340345350lysproserglualaglyargtyrserpheleualaargasnprogly355360365glytrpargalaleuthrphegluleuthrleuargtyrproproglu370375380valservaliletrpthrpheileasnglyserglythrleuleucys385390395400alaalaserglytyrproglnproasnvalthrtrpleuglncysser405410415glyhisthraspargcysaspglualaglnvalleuglnvaltrpasp420425430aspprotyrprogluvalleuserglngluprophehislysvalthr435440445valglnserleuleuthrvalgluthrleugluhisasnglnthrtyr450455460glucysargalahisasnservalglyserglysertrpalapheile465470475480proileseralaglyalahis485<210>6<211>719<212>prt<213>人工序列<220><223>hcsf1recd.506-fc<400>6ileprovalilegluproservalprogluleuvalvallysprogly151015alathrvalthrleuargcysvalglyasnglyservalglutrpasp202530glyproproserprohistrpthrleutyrseraspglyserserser354045ileleuserthrasnasnalathrpheglnasnthrglythrtyrarg505560cysthrgluproglyaspproleuglyglyseralaalailehisleu65707580tyrvallysaspproalaargprotrpasnvalleualaglngluval859095valvalphegluaspglnaspalaleuleuprocysleuleuthrasp100105110provalleuglualaglyvalserleuvalargvalargglyargpro115120125leumetarghisthrasntyrserpheserprotrphisglyphethr130135140ilehisargalalyspheileglnserglnasptyrglncysserala145150155160leumetglyglyarglysvalmetserileserileargleulysval165170175glnlysvalileproglyproproalaleuthrleuvalproalaglu180185190leuvalargileargglyglualaalaglnilevalcysseralaser195200205servalaspvalasnpheaspvalpheleuglnhisasnasnthrlys210215220leualaileproglnglnseraspphehisasnasnargtyrglnlys225230235240valleuthrleuasnleuaspglnvalasppheglnhisalaglyasn245250255tyrsercysvalalaserasnvalglnglylyshisserthrsermet260265270phepheargvalvalgluseralatyrleuasnleuserserglugln275280285asnleuileglngluvalthrvalglygluglyleuasnleulysval290295300metvalglualatyrproglyleuglnglypheasntrpthrtyrleu305310315320glypropheserasphisglnprogluprolysleualaasnalathr325330335thrlysaspthrtyrarghisthrphethrleuserleuproargleu340345350lysproserglualaglyargtyrserpheleualaargasnprogly355360365glytrpargalaleuthrphegluleuthrleuargtyrproproglu370375380valservaliletrpthrpheileasnglyserglythrleuleucys385390395400alaalaserglytyrproglnproasnvalthrtrpleuglncysser405410415glyhisthraspargcysaspglualaglnvalleuglnvaltrpasp420425430aspprotyrprogluvalleuserglngluprophehislysvalthr435440445valglnserleuleuthrvalgluthrleugluhisasnglnthrtyr450455460glucysargalahisasnservalglyserglysertrpalapheile465470475480proileseralaglyalahisgluprolysserserasplysthrhis485490495thrcysproprocysproalaprogluleuleuglyglyproserval500505510pheleupheproprolysprolysaspthrleumetileserargthr515520525progluvalthrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspproglu530535540vallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalys545550555560thrlysproargglugluglntyrasnserthrtyrargvalvalser565570575valleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlys580585590cyslysvalserasnlysalaleuproalaproileglulysthrile595600605serlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleupro610615620proserargaspgluleuthrlysasnglnvalserleuthrcysleu625630635640vallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasn645650655glyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspser660665670aspglyserphepheleutyrserlysleuthrvalasplysserarg675680685trpglnglnglyasnvalphesercysservalmethisglualaleu690695700hisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserproglylys705710715<210>7<211>506<212>prt<213>人工序列<220><223>cynocsf1recd(有前導(dǎo)序列)<400>7metglyproglyvalleuleuleuleuleuvalvalthralatrphis151015glyglnglyileprovalilegluproserglyprogluleuvalval202530lysproglygluthrvalthrleuargcysvalglyasnglyserval354045glutrpaspglyproileserprohistrpthrleutyrseraspgly505560proserservalleuthrthrthrasnalathrpheglnasnthrarg65707580thrtyrargcysthrgluproglyaspproleuglyglyseralaala859095ilehisleutyrvallysaspproalaargprotrpasnvalleuala100105110lysgluvalvalvalphegluaspglnaspalaleuleuprocysleu115120125leuthraspprovalleuglualaglyvalserleuvalargleuarg130135140glyargproleuleuarghisthrasntyrserpheserprotrphis145150155160glyphethrilehisargalalyspheileglnglyglnasptyrgln165170175cysseralaleumetglyserarglysvalmetserileserilearg180185190leulysvalglnlysvalileproglyproproalaleuthrleuval195200205proalagluleuvalargileargglyglualaalaglnilevalcys210215220seralaserasnileaspvalasppheaspvalpheleuglnhisasn225230235240thrthrlysleualaileproglnargseraspphehisaspasnarg245250255tyrglnlysvalleuthrleuserleuglyglnvalasppheglnhis260265270alaglyasntyrsercysvalalaserasnvalglnglylyshisser275280285thrsermetphepheargvalvalgluseralatyrleuaspleuser290295300sergluglnasnleuileglngluvalthrvalglygluglyleuasn305310315320leulysvalmetvalglualatyrproglyleuglnglypheasntrp325330335thrtyrleuglypropheserasphisglnprogluprolysleuala340345350asnalathrthrlysaspthrtyrarghisthrphethrleuserleu355360365proargleulysproserglualaglyargtyrserpheleualaarg370375380asnproglyglytrpargalaleuthrphegluleuthrleuargtyr385390395400proprogluvalservaliletrpthrserileasnglyserglythr405410415leuleucysalaalaserglytyrproglnproasnvalthrtrpleu420425430glncysalaglyhisthraspargcysaspglualaglnvalleugln435440445valtrpvalaspprohisprogluvalleuserglngluprophegln450455460lysvalthrvalglnserleuleuthralagluthrleugluhisasn465470475480glnthrtyrglucysargalahisasnservalglyserglysertrp485490495alapheileproileseralaglyalaarg500505<210>8<211>740<212>prt<213>人工序列<220><223>cynocsf1recd-fc(有前導(dǎo)序列)<400>8metglyproglyvalleuleuleuleuleuvalvalthralatrphis151015glyglnglyileprovalilegluproserglyprogluleuvalval202530lysproglygluthrvalthrleuargcysvalglyasnglyserval354045glutrpaspglyproileserprohistrpthrleutyrseraspgly505560proserservalleuthrthrthrasnalathrpheglnasnthrarg65707580thrtyrargcysthrgluproglyaspproleuglyglyseralaala859095ilehisleutyrvallysaspproalaargprotrpasnvalleuala100105110lysgluvalvalvalphegluaspglnaspalaleuleuprocysleu115120125leuthraspprovalleuglualaglyvalserleuvalargleuarg130135140glyargproleuleuarghisthrasntyrserpheserprotrphis145150155160glyphethrilehisargalalyspheileglnglyglnasptyrgln165170175cysseralaleumetglyserarglysvalmetserileserilearg180185190leulysvalglnlysvalileproglyproproalaleuthrleuval195200205proalagluleuvalargileargglyglualaalaglnilevalcys210215220seralaserasnileaspvalasppheaspvalpheleuglnhisasn225230235240thrthrlysleualaileproglnargseraspphehisaspasnarg245250255tyrglnlysvalleuthrleuserleuglyglnvalasppheglnhis260265270alaglyasntyrsercysvalalaserasnvalglnglylyshisser275280285thrsermetphepheargvalvalgluseralatyrleuaspleuser290295300sergluglnasnleuileglngluvalthrvalglygluglyleuasn305310315320leulysvalmetvalglualatyrproglyleuglnglypheasntrp325330335thrtyrleuglypropheserasphisglnprogluprolysleuala340345350asnalathrthrlysaspthrtyrarghisthrphethrleuserleu355360365proargleulysproserglualaglyargtyrserpheleualaarg370375380asnproglyglytrpargalaleuthrphegluleuthrleuargtyr385390395400proprogluvalservaliletrpthrserileasnglyserglythr405410415leuleucysalaalaserglytyrproglnproasnvalthrtrpleu420425430glncysalaglyhisthraspargcysaspglualaglnvalleugln435440445valtrpvalaspprohisprogluvalleuserglngluprophegln450455460lysvalthrvalglnserleuleuthralagluthrleugluhisasn465470475480glnthrtyrglucysargalahisasnservalglyserglysertrp485490495alapheileproileseralaglyalaargglysergluprolysser500505510serasplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleu515520525glyglyproservalpheleupheproprolysprolysaspthrleu530535540metileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalser545550555560hisgluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalglu565570575valhisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthr580585590tyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasn595600605glylysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalapro610615620ileglulysthrileserlysalalysglyglnproarggluprogln625630635640valtyrthrleuproproserargaspgluleuthrlysasnglnval645650655serleuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealaval660665670glutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrpro675680685provalleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthr690695700valasplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysserval705710715720methisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleu725730735serproglylys740<210>9<211>122<212>prt<213>人工序列<220><223>fab0301重鏈可變區(qū)<400>9gluvalglnleuglnglnserglyprogluleuvalargproglyala151015servallysmetsercyslysalaserglytyrthrphethraspasn202530tyrmetiletrpvallysglnserhisglylysserleuglutrpile354045glyaspileasnprotyrasnglyglythrthrpheasnglnlysphe505560lysglylysalathrleuthrvalglulysserserserthralatyr65707580metglnleuasnserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095alaarggluserprotyrpheserasnleutyrvalmetasptyrtrp100105110glyglnglythrservalthrvalserser115120<210>10<211>111<212>prt<213>人工序列<220><223>fab0301輕鏈可變區(qū)<400>10asnilevalleuthrglnserproalaserleualavalserleugly151015glnargalathrilesercyslysalaserglnservalasptyrasp202530glyaspasntyrmetasntrptyrglnglnlysproglyglnpropro354045lysleuleuiletyralaalaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglythraspphethrleuasnilehis65707580provalgluglugluaspalaalathrtyrtyrcyshisleuserasn859095gluaspleuserthrpheglyglyglythrlysleugluilelys100105110<210>11<211>121<212>prt<213>人工序列<220><223>fab0302重鏈可變區(qū)<400>11gluileglnleuglnglnserglyprogluleuvallysproglyala151015servallysmetsercyslysalaserglytyrthrpheseraspphe202530asnilehistrpvallysglnlysproglyglnglyleuglutrpile354045glytyrileasnprotyrthraspvalthrvaltyrasnglulysphe505560lysglylysalathrleuthrseraspargserserserthralatyr65707580metaspleuserserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095alasertyrpheaspglythrpheasptyralaleuasptyrtrpgly100105110glnglythrserilethrvalserser115120<210>12<211>111<212>prt<213>人工序列<220><223>fab0302輕鏈可變區(qū)<400>12aspvalvalvalthrglnthrproalaserleualavalserleugly151015glnargalathrilesercysargalasergluservalaspasntyr202530glyleuserphemetasntrppheglnglnlysproglyglnpropro354045lysleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyglyglyserargthraspphethrleuthrileasp65707580provalglualaaspaspalaalathrtyrphecysglnglnserlys859095gluleuprotrpthrpheglyglyglythrargleugluilelys100105110<210>13<211>122<212>prt<213>人工序列<220><223>fab0311重鏈可變區(qū)<400>13gluileglnleuglnglnserglyproaspleumetlysproglyala151015servallysmetsercyslysalaserglytyrilephethrasptyr202530asnmethistrpvallysglnasnglnglylysserleuglutrpmet354045glygluileasnproasnasnglyvalvalvaltyrasnglnlysphe505560lysglythrthrthrleuthrvalasplysserserserthralatyr65707580metaspleuhisserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095thrargalaleutyrhisserasnpheglytrptyrpheaspsertrp100105110glylysglythrthrleuthrvalserser115120<210>14<211>111<212>prt<213>人工序列<220><223>fab0311輕鏈可變區(qū)<400>14aspilevalleuthrglnserproalaserleualavalserleugly151015glnargalathrilesercyslysalaserglnservalasptyrasp202530glyaspserhismetasntrptyrglnglnlysproglyglnpropro354045lysleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglyalaaspphethrleuthrilehis65707580provalgluglugluaspalaalathrtyrtyrcysglnglnglyasn859095gluaspprotrpthrpheglyglyglythrargleugluilelys100105110<210>15<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>0301重鏈cdr1<400>15glytyrthrphethraspasntyrmetile1510<210>16<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>0301重鏈cdr<400>16aspileasnprotyrasnglyglythrthrpheasnglnlysphelys151015gly<210>17<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>0301重鏈cdr3<400>17gluserprotyrpheserasnleutyrvalmetasptyr1510<210>18<211>15<212>prt<213>人工序列<220><223>0301輕鏈cdr1<400>18lysalaserglnservalasptyraspglyaspasntyrmetasn151015<210>19<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>0301輕鏈cdr2<400>19alaalaserasnleugluser15<210>20<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>0301輕鏈cdr3<400>20hisleuserasngluaspleuserthr15<210>21<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>0302重鏈cdr1<400>21glytyrthrpheserasppheasnilehis1510<210>22<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>0302重鏈cdr2<400>22tyrileasnprotyrthraspvalthrvaltyrasnglulysphelys151015gly<210>23<211>12<212>prt<213>人工序列<220><223>0302重鏈cdr3<400>23tyrpheaspglythrpheasptyralaleuasptyr1510<210>24<211>15<212>prt<213>人工序列<220><223>0302輕鏈cdr1<400>24argalasergluservalaspasntyrglyleuserphemetasn151015<210>25<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>0302輕鏈cdr2<400>25thralaserasnleugluser15<210>26<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>0302輕鏈cdr3<400>26glnglnserlysgluleuprotrpthr15<210>27<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>0311重鏈cdr1<400>27glytyrilephethrasptyrasnmethis1510<210>28<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>0311重鏈cdr2<400>28gluileasnproasnasnglyvalvalvaltyrasnglnlysphelys151015gly<210>29<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>0311重鏈cdr3<400>29alaleutyrhisserasnpheglytrptyrpheaspser1510<210>30<211>15<212>prt<213>人工序列<220><223>0311輕鏈cdr1<400>30lysalaserglnservalasptyraspglyaspserhismetasn151015<210>31<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>0311輕鏈cdr2<400>31thralaserasnleugluser15<210>32<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>0311輕鏈cdr3<400>32glnglnglyasngluaspprotrpthr15<210>33<211>449<212>prt<213>人工序列<220><223>cab0301重鏈<400>33gluvalglnleuglnglnserglyprogluleuvalargproglyala151015servallysmetsercyslysalaserglytyrthrphethraspasn202530tyrmetiletrpvallysglnserhisglylysserleuglutrpile354045glyaspileasnprotyrasnglyglythrthrpheasnglnlysphe505560lysglylysalathrleuthrvalglulysserserserthralatyr65707580metglnleuasnserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095alaarggluserprotyrpheserasnleutyrvalmetasptyrtrp100105110glyglnglythrservalthrvalserseralaserthrlysglypro115120125servalpheproleualaprocysserargserthrsergluserthr130135140alaalaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthr145150155160valsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrphepro165170175alavalleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthr180185190valproserserserleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasp195200205hislysproserasnthrlysvalasplysargvalgluserlystyr210215220glyproprocysproprocysproalaproglupheleuglyglypro225230235240servalpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileser245250255argthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserglngluasp260265270progluvalglnpheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasn275280285alalysthrlysproargglugluglnpheasnserthrtyrargval290295300valservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglu305310315320tyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserileglulys325330335thrileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthr340345350leuproproserglngluglumetthrlysasnglnvalserleuthr355360365cysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpglu370375380serasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleu385390395400aspseraspglyserphepheleutyrserargleuthrvalasplys405410415serargtrpglngluglyasnvalphesercysservalmethisglu420425430alaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserleugly435440445lys<210>34<211>448<212>prt<213>人工序列<220><223>cab0301輕鏈<400>34gluileglnleuglnglnserglyprogluleuvallysproglyala151015servallysmetsercyslysalaserglytyrthrpheseraspphe202530asnilehistrpvallysglnlysproglyglnglyleuglutrpile354045glytyrileasnprotyrthraspvalthrvaltyrasnglulysphe505560lysglylysalathrleuthrseraspargserserserthralatyr65707580metaspleuserserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095alasertyrpheaspglythrpheasptyralaleuasptyrtrpgly100105110glnglythrserilethrvalserseralaserthrlysglyproser115120125valpheproleualaprocysserargserthrsergluserthrala130135140alaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrval145150155160sertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproala165170175valleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrval180185190proserserserleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasphis195200205lysproserasnthrlysvalasplysargvalgluserlystyrgly210215220proprocysproprocysproalaproglupheleuglyglyproser225230235240valpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileserarg245250255thrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserglngluasppro260265270gluvalglnpheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnala275280285lysthrlysproargglugluglnpheasnserthrtyrargvalval290295300servalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyr305310315320lyscyslysvalserasnlysglyleuproserserileglulysthr325330335ileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleu340345350proproserglngluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcys355360365leuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpgluser370375380asnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleuasp385390395400seraspglyserphepheleutyrserargleuthrvalasplysser405410415argtrpglngluglyasnvalphesercysservalmethisgluala420425430leuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserleuglylys435440445<210>35<211>448<212>prt<213>人工序列<220><223>cab0302重鏈<400>35gluileglnleuglnglnserglyprogluleuvallysproglyala151015servallysmetsercyslysalaserglytyrthrpheseraspphe202530asnilehistrpvallysglnlysproglyglnglyleuglutrpile354045glytyrileasnprotyrthraspvalthrvaltyrasnglulysphe505560lysglylysalathrleuthrseraspargserserserthralatyr65707580metaspleuserserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095alasertyrpheaspglythrpheasptyralaleuasptyrtrpgly100105110glnglythrserilethrvalserseralaserthrlysglyproser115120125valpheproleualaprocysserargserthrsergluserthrala130135140alaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrval145150155160sertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproala165170175valleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrval180185190proserserserleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasphis195200205lysproserasnthrlysvalasplysargvalgluserlystyrgly210215220proprocysproprocysproalaproglupheleuglyglyproser225230235240valpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileserarg245250255thrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserglngluasppro260265270gluvalglnpheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnala275280285lysthrlysproargglugluglnpheasnserthrtyrargvalval290295300servalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyr305310315320lyscyslysvalserasnlysglyleuproserserileglulysthr325330335ileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleu340345350proproserglngluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcys355360365leuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpgluser370375380asnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleuasp385390395400seraspglyserphepheleutyrserargleuthrvalasplysser405410415argtrpglngluglyasnvalphesercysservalmethisgluala420425430leuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserleuglylys435440445<210>36<211>218<212>prt<213>人工序列<220><223>cab0302輕鏈<400>36aspvalvalvalthrglnthrproalaserleualavalserleugly151015glnargalathrilesercysargalasergluservalaspasntyr202530glyleuserphemetasntrppheglnglnlysproglyglnpropro354045lysleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyglyglyserargthraspphethrleuthrileasp65707580provalglualaaspaspalaalathrtyrphecysglnglnserlys859095gluleuprotrpthrpheglyglyglythrargleugluilelysarg100105110thrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglugln115120125leulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyr130135140proargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnser145150155160glyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthr165170175tyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulys180185190hislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserpro195200205valthrlysserpheasnargglyglucys210215<210>37<211>449<212>prt<213>人工序列<220><223>cab0311重鏈<400>37gluileglnleuglnglnserglyproaspleumetlysproglyala151015servallysmetsercyslysalaserglytyrilephethrasptyr202530asnmethistrpvallysglnasnglnglylysserleuglutrpmet354045glygluileasnproasnasnglyvalvalvaltyrasnglnlysphe505560lysglythrthrthrleuthrvalasplysserserserthralatyr65707580metaspleuhisserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095thrargalaleutyrhisserasnpheglytrptyrpheaspsertrp100105110glylysglythrthrleuthrvalserseralaserthrlysglypro115120125servalpheproleualaprocysserargserthrsergluserthr130135140alaalaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthr145150155160valsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrphepro165170175alavalleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthr180185190valproserserserleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasp195200205hislysproserasnthrlysvalasplysargvalgluserlystyr210215220glyproprocysproprocysproalaproglupheleuglyglypro225230235240servalpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileser245250255argthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserglngluasp260265270progluvalglnpheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasn275280285alalysthrlysproargglugluglnpheasnserthrtyrargval290295300valservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglu305310315320tyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserileglulys325330335thrileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthr340345350leuproproserglngluglumetthrlysasnglnvalserleuthr355360365cysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpglu370375380serasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleu385390395400aspseraspglyserphepheleutyrserargleuthrvalasplys405410415serargtrpglngluglyasnvalphesercysservalmethisglu420425430alaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserleugly435440445lys<210>38<211>218<212>prt<213>人工序列<220><223>cab0311輕鏈<400>38aspilevalleuthrglnserproalaserleualavalserleugly151015glnargalathrilesercyslysalaserglnservalasptyrasp202530glyaspserhismetasntrptyrglnglnlysproglyglnpropro354045lysleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglyalaaspphethrleuthrilehis65707580provalgluglugluaspalaalathrtyrtyrcysglnglnglyasn859095gluaspprotrpthrpheglyglyglythrargleugluilelysarg100105110thrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglugln115120125leulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyr130135140proargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnser145150155160glyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthr165170175tyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulys180185190hislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserpro195200205valthrlysserpheasnargglyglucys210215<210>39<211>122<212>prt<213>人工序列<220><223>h0301-h0重鏈可變區(qū)<400>39glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspasn202530tyrmetiletrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyaspileasnprotyrasnglyglythrthrpheasnglnlysphe505560lysglyargvalthrilethralaasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaarggluserprotyrpheserasnleutyrvalmetasptyrtrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserser115120<210>40<211>122<212>prt<213>人工序列<220><223>h0301-h1重鏈可變區(qū)<400>40glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspasn202530tyrmetiletrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyaspileasnprotyrasnglyglythrthrpheasnglnlysphe505560lysglyargvalthrilethrvalasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaarggluserprotyrpheserasnleutyrvalmetasptyrtrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserser115120<210>41<211>122<212>prt<213>人工序列<220><223>h0301-h2重鏈可變區(qū)<400>41glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspasn202530tyrmetiletrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspileasnprotyrasnglyglythrthrpheasnglnlysphe505560lysglyargalathrleuthrvalasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaarggluserprotyrpheserasnleutyrvalmetasptyrtrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserser115120<210>42<211>121<212>prt<213>人工序列<220><223>h0302-h1重鏈可變區(qū)<400>42glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrpheseraspphe202530asnilehistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glytyrileasnprotyrthraspvalthrvaltyrasnglulysphe505560lysglyargvalthrilethrserasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alasertyrpheaspglythrpheasptyralaleuasptyrtrpgly100105110glnglythrleuvalthrvalserser115120<210>43<211>121<212>prt<213>人工序列<220><223>h0302-h2重鏈可變區(qū)<400>43glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrpheseraspphe202530asnilehistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glytyrileasnprotyrthraspvalthrvaltyrasnglulysphe505560lysglyargalathrleuthrserasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alasertyrpheaspglythrpheasptyralaleuasptyrtrpgly100105110glnglythrleuvalthrvalserser115120<210>44<211>122<212>prt<213>人工序列<220><223>h0311-h1重鏈可變區(qū)<400>44glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrilephethrasptyr202530asnmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glygluileasnproasnasnglyvalvalvaltyrasnglnlysphe505560lysglyargvalthrilethrvalasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095thrargalaleutyrhisserasnpheglytrptyrpheaspsertrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserser115120<210>45<211>122<212>prt<213>人工序列<220><223>h0311-h2重鏈可變區(qū)<400>45glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrilephethrasptyr202530asnmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glygluileasnproasnasnglyvalvalvaltyrasnglnlysphe505560lysglythrthrthrleuthrvalasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095thrargalaleutyrhisserasnpheglytrptyrpheaspsertrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserser115120<210>46<211>111<212>prt<213>人工序列<220><223>h0301-l0輕鏈可變區(qū)<400>46gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercyslysalaserglnservalasptyrasp202530glyaspasntyrmetasntrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyralaalaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcyshisleuserasn859095gluaspleuserthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105110<210>47<211>111<212>prt<213>人工序列<220><223>h0301-l1輕鏈可變區(qū)<400>47asnilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercyslysalaserglnservalasptyrasp202530glyaspasntyrmetasntrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyralaalaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcyshisleuserasn859095gluaspleuserthrpheglyglyglythrlysvalgluilelys100105110<210>48<211>111<212>prt<213>人工序列<220><223>h0302-l0輕鏈可變區(qū)<400>48gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercysargalasergluservalaspasntyr202530glyleuserphemetasntrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnglnserlys859095gluleuprotrpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105110<210>49<211>111<212>prt<213>人工序列<220><223>h0302-l1輕鏈可變區(qū)<400>49gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercysargalasergluservalaspasntyr202530glyleuserphemetasntrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserargthraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnglnserlys859095gluleuprotrpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105110<210>50<211>111<212>prt<213>人工序列<220><223>h0302-l2輕鏈可變區(qū)<400>50gluilevalvalthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercysargalasergluservalaspasntyr202530glyleuserphemetasntrppheglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserargthraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnglnserlys859095gluleuprotrpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105110<210>51<211>111<212>prt<213>人工序列<220><223>h0311-l0輕鏈可變區(qū)<400>51gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercyslysalaserglnservalasptyrasp202530glyaspserhismetasntrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnglnglyasn859095gluaspprotrpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105110<210>52<211>111<212>prt<213>人工序列<220><223>h0311-l1輕鏈可變區(qū)<400>52aspilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercyslysalaserglnservalasptyrasp202530glyaspserhismetasntrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglyalaaspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnglnglyasn859095gluaspprotrpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105110<210>53<211>449<212>prt<213>人工序列<220><223>h0301-h0重鏈<400>53glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspasn202530tyrmetiletrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyaspileasnprotyrasnglyglythrthrpheasnglnlysphe505560lysglyargvalthrilethralaasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaarggluserprotyrpheserasnleutyrvalmetasptyrtrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglypro115120125servalpheproleualaprocysserargserthrsergluserthr130135140alaalaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthr145150155160valsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrphepro165170175alavalleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthr180185190valproserserserleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasp195200205hislysproserasnthrlysvalasplysargvalgluserlystyr210215220glyproprocysproprocysproalaproglupheleuglyglypro225230235240servalpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileser245250255argthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserglngluasp260265270progluvalglnpheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasn275280285alalysthrlysproargglugluglnpheasnserthrtyrargval290295300valservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglu305310315320tyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserileglulys325330335thrileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthr340345350leuproproserglngluglumetthrlysasnglnvalserleuthr355360365cysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpglu370375380serasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleu385390395400aspseraspglyserphepheleutyrserargleuthrvalasplys405410415serargtrpglngluglyasnvalphesercysservalmethisglu420425430alaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserleugly435440445lys<210>54<211>449<212>prt<213>人工序列<220><223>h0301-h1重鏈<400>54glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspasn202530tyrmetiletrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glyaspileasnprotyrasnglyglythrthrpheasnglnlysphe505560lysglyargvalthrilethrvalasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaarggluserprotyrpheserasnleutyrvalmetasptyrtrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglypro115120125servalpheproleualaprocysserargserthrsergluserthr130135140alaalaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthr145150155160valsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrphepro165170175alavalleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthr180185190valproserserserleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasp195200205hislysproserasnthrlysvalasplysargvalgluserlystyr210215220glyproprocysproprocysproalaproglupheleuglyglypro225230235240servalpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileser245250255argthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserglngluasp260265270progluvalglnpheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasn275280285alalysthrlysproargglugluglnpheasnserthrtyrargval290295300valservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglu305310315320tyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserileglulys325330335thrileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthr340345350leuproproserglngluglumetthrlysasnglnvalserleuthr355360365cysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpglu370375380serasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleu385390395400aspseraspglyserphepheleutyrserargleuthrvalasplys405410415serargtrpglngluglyasnvalphesercysservalmethisglu420425430alaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserleugly435440445lys<210>55<211>449<212>prt<213>人工序列<220><223>h0301-h2重鏈<400>55glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethraspasn202530tyrmetiletrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glyaspileasnprotyrasnglyglythrthrpheasnglnlysphe505560lysglyargalathrleuthrvalasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaarggluserprotyrpheserasnleutyrvalmetasptyrtrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglypro115120125servalpheproleualaprocysserargserthrsergluserthr130135140alaalaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthr145150155160valsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrphepro165170175alavalleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthr180185190valproserserserleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasp195200205hislysproserasnthrlysvalasplysargvalgluserlystyr210215220glyproprocysproprocysproalaproglupheleuglyglypro225230235240servalpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileser245250255argthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserglngluasp260265270progluvalglnpheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasn275280285alalysthrlysproargglugluglnpheasnserthrtyrargval290295300valservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglu305310315320tyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserileglulys325330335thrileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthr340345350leuproproserglngluglumetthrlysasnglnvalserleuthr355360365cysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpglu370375380serasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleu385390395400aspseraspglyserphepheleutyrserargleuthrvalasplys405410415serargtrpglngluglyasnvalphesercysservalmethisglu420425430alaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserleugly435440445lys<210>56<211>448<212>prt<213>人工序列<220><223>h0302-h1重鏈<400>56glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrpheseraspphe202530asnilehistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glytyrileasnprotyrthraspvalthrvaltyrasnglulysphe505560lysglyargvalthrilethrserasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alasertyrpheaspglythrpheasptyralaleuasptyrtrpgly100105110glnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglyproser115120125valpheproleualaprocysserargserthrsergluserthrala130135140alaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrval145150155160sertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproala165170175valleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrval180185190proserserserleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasphis195200205lysproserasnthrlysvalasplysargvalgluserlystyrgly210215220proprocysproprocysproalaproglupheleuglyglyproser225230235240valpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileserarg245250255thrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserglngluasppro260265270gluvalglnpheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnala275280285lysthrlysproargglugluglnpheasnserthrtyrargvalval290295300servalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyr305310315320lyscyslysvalserasnlysglyleuproserserileglulysthr325330335ileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleu340345350proproserglngluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcys355360365leuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpgluser370375380asnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleuasp385390395400seraspglyserphepheleutyrserargleuthrvalasplysser405410415argtrpglngluglyasnvalphesercysservalmethisgluala420425430leuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserleuglylys435440445<210>57<211>448<212>prt<213>人工序列<220><223>h0302-h2重鏈<400>57glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrpheseraspphe202530asnilehistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glytyrileasnprotyrthraspvalthrvaltyrasnglulysphe505560lysglyargalathrleuthrserasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alasertyrpheaspglythrpheasptyralaleuasptyrtrpgly100105110glnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglyproser115120125valpheproleualaprocysserargserthrsergluserthrala130135140alaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrval145150155160sertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproala165170175valleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrval180185190proserserserleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasphis195200205lysproserasnthrlysvalasplysargvalgluserlystyrgly210215220proprocysproprocysproalaproglupheleuglyglyproser225230235240valpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileserarg245250255thrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserglngluasppro260265270gluvalglnpheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnala275280285lysthrlysproargglugluglnpheasnserthrtyrargvalval290295300servalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyr305310315320lyscyslysvalserasnlysglyleuproserserileglulysthr325330335ileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleu340345350proproserglngluglumetthrlysasnglnvalserleuthrcys355360365leuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpgluser370375380asnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleuasp385390395400seraspglyserphepheleutyrserargleuthrvalasplysser405410415argtrpglngluglyasnvalphesercysservalmethisgluala420425430leuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserleuglylys435440445<210>58<211>449<212>prt<213>人工序列<220><223>h0311-h1重鏈<400>58glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrilephethrasptyr202530asnmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glygluileasnproasnasnglyvalvalvaltyrasnglnlysphe505560lysglyargvalthrilethrvalasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095thrargalaleutyrhisserasnpheglytrptyrpheaspsertrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglypro115120125servalpheproleualaprocysserargserthrsergluserthr130135140alaalaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthr145150155160valsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrphepro165170175alavalleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthr180185190valproserserserleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasp195200205hislysproserasnthrlysvalasplysargvalgluserlystyr210215220glyproprocysproprocysproalaproglupheleuglyglypro225230235240servalpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileser245250255argthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserglngluasp260265270progluvalglnpheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasn275280285alalysthrlysproargglugluglnpheasnserthrtyrargval290295300valservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglu305310315320tyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserileglulys325330335thrileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthr340345350leuproproserglngluglumetthrlysasnglnvalserleuthr355360365cysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpglu370375380serasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleu385390395400aspseraspglyserphepheleutyrserargleuthrvalasplys405410415serargtrpglngluglyasnvalphesercysservalmethisglu420425430alaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserleugly435440445lys<210>59<211>449<212>prt<213>人工序列<220><223>h0311-h2重鏈<400>59glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaserglytyrilephethrasptyr202530asnmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glygluileasnproasnasnglyvalvalvaltyrasnglnlysphe505560lysglythrthrthrleuthrvalasplysserthrserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095thrargalaleutyrhisserasnpheglytrptyrpheaspsertrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglypro115120125servalpheproleualaprocysserargserthrsergluserthr130135140alaalaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthr145150155160valsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrphepro165170175alavalleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthr180185190valproserserserleuglythrlysthrtyrthrcysasnvalasp195200205hislysproserasnthrlysvalasplysargvalgluserlystyr210215220glyproprocysproprocysproalaproglupheleuglyglypro225230235240servalpheleupheproprolysprolysaspthrleumetileser245250255argthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserglngluasp260265270progluvalglnpheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasn275280285alalysthrlysproargglugluglnpheasnserthrtyrargval290295300valservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglu305310315320tyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproserserileglulys325330335thrileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthr340345350leuproproserglngluglumetthrlysasnglnvalserleuthr355360365cysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpglu370375380serasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleu385390395400aspseraspglyserphepheleutyrserargleuthrvalasplys405410415serargtrpglngluglyasnvalphesercysservalmethisglu420425430alaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserleugly435440445lys<210>60<211>218<212>prt<213>人工序列<220><223>h0301-l0輕鏈<400>60gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercyslysalaserglnservalasptyrasp202530glyaspasntyrmetasntrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyralaalaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcyshisleuserasn859095gluaspleuserthrpheglyglyglythrlysvalgluilelysarg100105110thrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglugln115120125leulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyr130135140proargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnser145150155160glyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthr165170175tyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulys180185190hislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserpro195200205valthrlysserpheasnargglyglucys210215<210>61<211>218<212>prt<213>人工序列<220><223>h0301-l1輕鏈<400>61asnilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercyslysalaserglnservalasptyrasp202530glyaspasntyrmetasntrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyralaalaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcyshisleuserasn859095gluaspleuserthrpheglyglyglythrlysvalgluilelysarg100105110thrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglugln115120125leulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyr130135140proargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnser145150155160glyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthr165170175tyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulys180185190hislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserpro195200205valthrlysserpheasnargglyglucys210215<210>62<211>218<212>prt<213>人工序列<220><223>h0302-l0輕鏈<400>62gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercysargalasergluservalaspasntyr202530glyleuserphemetasntrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnglnserlys859095gluleuprotrpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelysarg100105110thrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglugln115120125leulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyr130135140proargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnser145150155160glyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthr165170175tyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulys180185190hislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserpro195200205valthrlysserpheasnargglyglucys210215<210>63<211>218<212>prt<213>人工序列<220><223>h0302-l1輕鏈<400>63gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercysargalasergluservalaspasntyr202530glyleuserphemetasntrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserargthraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnglnserlys859095gluleuprotrpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelysarg100105110thrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglugln115120125leulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyr130135140proargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnser145150155160glyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthr165170175tyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulys180185190hislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserpro195200205valthrlysserpheasnargglyglucys210215<210>64<211>218<212>prt<213>人工序列<220><223>h0302-l2輕鏈<400>64gluilevalvalthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercysargalasergluservalaspasntyr202530glyleuserphemetasntrppheglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserargthraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnglnserlys859095gluleuprotrpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelysarg100105110thrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglugln115120125leulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyr130135140proargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnser145150155160glyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthr165170175tyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulys180185190hislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserpro195200205valthrlysserpheasnargglyglucys210215<210>65<211>218<212>prt<213>人工序列<220><223>h0311-l0輕鏈<400>65gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercyslysalaserglnservalasptyrasp202530glyaspserhismetasntrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnglnglyasn859095gluaspprotrpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelysarg100105110thrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglugln115120125leulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyr130135140proargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnser145150155160glyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthr165170175tyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulys180185190hislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserpro195200205valthrlysserpheasnargglyglucys210215<210>66<211>218<212>prt<213>人工序列<220><223>h0311-l1輕鏈<400>66aspilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercyslysalaserglnservalasptyrasp202530glyaspserhismetasntrptyrglnglnlysproglyglnalapro354045argleuleuiletyrthralaserasnleugluserglyileproala505560argpheserglyserglyserglyalaaspphethrleuthrileser65707580serleugluprogluaspphealavaltyrtyrcysglnglnglyasn859095gluaspprotrpthrpheglyglnglythrlysvalgluilelysarg100105110thrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglugln115120125leulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyr130135140proargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnser145150155160glyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthr165170175tyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulys180185190hislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserpro195200205valthrlysserpheasnargglyglucys210215<210>67<211>158<212>prt<213>人<220><221>misc_feature<222>(1)..(158)<223>人csf1<400>67glugluvalserglutyrcysserhismetileglyserglyhisleu151015glnserleuglnargleuileaspserglnmetgluthrsercysgln202530ilethrphegluphevalaspglngluglnleulysaspprovalcys354045tyrleulyslysalapheleuleuvalglnaspilemetgluaspthr505560metargpheargaspasnthrproasnalailealailevalglnleu65707580glngluleuserleuargleulyssercysphethrlysasptyrglu859095gluhisasplysalacysvalargthrphetyrgluthrproleugln100105110leuleuglulysvallysasnvalpheasngluthrlysasnleuleu115120125asplysasptrpasnilepheserlysasncysasnasnserpheala130135140glucysserserglnglyhisgluargglnsergluglyser145150155<210>68<211>222<212>prt<213>人<220><221>misc_feature<222>(1)..(222)<223>人il-34<400>68asngluproleuglumettrpproleuthrglnasngluglucysthr151015valthrglypheleuargasplysleuglntyrargserargleugln202530tyrmetlyshistyrpheproileasntyrlysileservalprotyr354045gluglyvalpheargilealaasnvalthrargleuglnargalagln505560valsergluarggluleuargtyrleutrpvalleuvalserleuser65707580alathrgluservalglnaspvalleuleugluglyhisprosertrp859095lystyrleuglngluvalglnthrleuleuleuasnvalglnglngly100105110leuthraspvalgluvalserprolysvalgluservalleuserleu115120125leuasnalaproglyproasnleulysleuvalargprolysalaleu130135140leuaspasncyspheargvalmetgluleuleutyrcyssercyscys145150155160lysglnserservalleuasntrpglnaspcysgluvalproserpro165170175glnsercysserprogluproserleuglntyralaalathrglnleu180185190tyrproproproprotrpserproserserproprohisserthrgly195200205servalargprovalargalaglnglygluglyleuleupro210215220<210>69<211>25<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體afr1<400>69glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaser2025<210>70<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體afr2<400>70trpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmetgly1510<210>71<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體afr3<400>71argvalthrilethralaasplysserthrserthralatyrmetglu151015leuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcysalaarg202530<210>72<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體afr4<400>72trpglyglnglythrleuvalthrvalserser1510<210>73<211>25<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體bfr1<400>73glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaser2025<210>74<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體bfr2<400>74trpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmetgly1510<210>75<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體bfr3<400>75argvalthrilethralaasplysserthrserthralatyrmetglu151015leuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcysalaarg202530<210>76<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體bfr4<400>76trpglyglnglythrleuvalthrvalserser1510<210>77<211>25<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體cfr1<400>77glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyser151015servallysvalsercyslysalaser2025<210>78<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體cfr2<400>78trpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmetgly1510<210>79<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體cfr3<400>79argvalthrilethralaasplysserthrserthralatyrmetglu151015leuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcysalaarg202530<210>80<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體cfr4<400>80trpglyglnglythrleuvalthrvalserser1510<210>81<211>23<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體dfr1<400>81gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercys20<210>82<211>15<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體dfr2<400>82trptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuiletyr151015<210>83<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體dfr3<400>83glyileproalaargpheserglyserglyserglythraspphethr151015leuthrileserserleugluprogluaspphealavaltyrtyrcys202530<210>84<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體dfr4<400>84pheglyglyglythrlysvalgluilelys1510<210>85<211>23<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體efr1<400>85gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercys20<210>86<211>15<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體efr2<400>86trptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuiletyr151015<210>87<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體efr3<400>87glyileproalaargpheserglyserglyserglythraspphethr151015leuthrileserserleugluprogluaspphealavaltyrtyrcys202530<210>88<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體efr4<400>88pheglyglnglythrlysvalgluilelys1510<210>89<211>23<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體ffr1<400>89gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercys20<210>90<211>15<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體ffr2<400>90trptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuiletyr151015<210>91<211>32<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體ffr3<400>91glyileproalaargpheserglyserglyserglythraspphethr151015leuthrileserserleugluprogluaspphealavaltyrtyrcys202530<210>92<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>人受體ffr4<400>92pheglyglnglythrlysvalgluilelys1510<210>93<211>719<212>prt<213>人工序列<220><223>mcsf1recd-fc<400>93alaprovalilegluproserglyprogluleuvalvalgluprogly151015gluthrvalthrleuargcysvalserasnglyservalglutrpasp202530glyproileserprotyrtrpthrleuaspprogluserproglyser354045thrleuthrthrargasnalathrphelysasnthrglythrtyrarg505560cysthrgluleugluaspprometalaglyserthrthrilehisleu65707580tyrvallysaspproalahissertrpasnleuleualaglngluval859095thrvalvalgluglyglnglualavalleuprocysleuilethrasp100105110proalaleulysaspservalserleumetarggluglyglyarggln115120125valleuarglysthrvaltyrphepheserprotrpargglypheile130135140ilearglysalalysvalleuaspserasnthrtyrvalcyslysthr145150155160metvalasnglyarggluserthrserthrglyiletrpleulysval165170175asnargvalhisprogluproproglnilelysleugluproserlys180185190leuvalargileargglyglualaalaglnilevalcysseralathr195200205asnalagluvalglypheasnvalileleulysargglyaspthrlys210215220leugluileproleuasnserasppheglnaspasntyrtyrlyslys225230235240valargalaleuserleuasnalavalasppheglnaspalaglyile245250255tyrsercysvalalaserasnaspvalglythrargthralathrmet260265270asnpheglnvalvalgluseralatyrleuasnleuthrserglugln275280285serleuleuglngluvalservalglyaspserleuileleuthrval290295300hisalaaspalatyrproserileglnhistyrasntrpthrtyrleu305310315320glyprophephegluaspglnarglysleuglupheilethrglnarg325330335alailetyrargtyrthrphelysleupheleuasnargvallysala340345350serglualaglyglntyrpheleumetalaglnasnlysalaglytrp355360365asnasnleuthrphegluleuthrleuargtyrproprogluvalser370375380valthrtrpmetprovalasnglyseraspvalleuphecysaspval385390395400serglytyrproglnproservalthrtrpmetglucysargglyhis405410415thraspargcysaspglualaglnalaleuglnvaltrpasnaspthr420425430hisprogluvalleuserglnlyspropheasplysvalileilegln435440445serglnleuproileglythrleulyshisasnmetthrtyrphecys450455460lysthrhisasnservalglyasnserserglntyrpheargalaval465470475480serleuglyglnserlysglngluprolysserserasplysthrhis485490495thrcysproprocysproalaprogluleuleuglyglyproserval500505510pheleupheproprolysprolysaspthrleumetileserargthr515520525progluvalthrcysvalvalvalaspvalserhisgluaspproglu530535540vallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhisasnalalys545550555560thrlysproargglugluglntyrasnserthrtyrargvalvalser565570575valleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylysglutyrlys580585590cyslysvalserasnlysalaleuproalaproileglulysthrile595600605serlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyrthrleupro610615620proserargaspgluleuthrlysasnglnvalserleuthrcysleu625630635640vallysglyphetyrproseraspilealavalglutrpgluserasn645650655glyglnprogluasnasntyrlysthrthrproprovalleuaspser660665670aspglyserphepheleutyrserlysleuthrvalasplysserarg675680685trpglnglnglyasnvalphesercysservalmethisglualaleu690695700hisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserproglylys705710715<210>94<211>327<212>prt<213>人工序列<220><223>人igg4s241p<400>94alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrsergluserthralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrlysthr65707580tyrthrcysasnvalasphislysproserasnthrlysvalasplys859095argvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproalapro100105110glupheleuglyglyproservalpheleupheproprolysprolys115120125aspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalval130135140aspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrvalasp145150155160glyvalgluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglnphe165170175asnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasp180185190trpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysglyleu195200205proserserileglulysthrileserlysalalysglyglnproarg210215220gluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumetthrlys225230235240asnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproserasp245250255ilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlys260265270thrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrser275280285argleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnvalpheser290295300cysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysser305310315320leuserleuserleuglylys325<210>95<211>107<212>prt<213>人<220><221>misc_feature<222>(1)..(107)<223>人ig-κ<400>95argthrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglu151015glnleulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphe202530tyrproargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleugln354045serglyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspser505560thrtyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglu65707580lyshislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserser859095provalthrlysserpheasnargglyglucys100105當(dāng)前第1頁12