苯并噁嗪是一類重要的熱固性樹脂。這類化合物主要由于由這些樹脂提供的許多優(yōu)點在包括航空航天和汽車工業(yè)的幾個應(yīng)用領(lǐng)域中作為酚醛樹脂、環(huán)氧樹脂、雙馬來酰亞胺和其它熱固性樹脂的替代物已產(chǎn)生顯著的興趣。這些優(yōu)點包括相對長的壽命、分子設(shè)計靈活性、低成本、高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)、高模量、相對低的粘度、良好的阻燃性、低吸濕性、在固化過程中沒有釋放副產(chǎn)物以及固化時非常低的收縮。此外，苯并噁嗪能夠在加熱時自固化；即不需要另外的固化劑。此外，基于芳香胺的苯并噁嗪在芳香胺上提供了另外的位點以建立聚苯并噁嗪的分子量和/或提供交聯(lián)位點。

用于合成苯并噁嗪的常規(guī)方法的成功有限，因此，對于以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)苯并噁嗪的有效方法仍然存在商業(yè)需要。

附圖簡要說明

該圖示意性地示出了根據(jù)本披露的實施例的用于進行苯并噁嗪合成的微型反應(yīng)器系統(tǒng)。

詳細說明

苯并噁嗪可以通過將胺與過量的多聚甲醛和酚反應(yīng)來合成。一種方法是如在美國專利號5,543,516中披露的無溶劑方法，其中將胺、多聚甲醛和酚混合在一起并在沒有任何溶劑的情況下加熱以形成苯并噁嗪。

廣泛接受的用于形成苯并噁嗪的機制在如以下方案1所示的兩個步驟中發(fā)生。

方案1

在第一步中，將胺與多聚甲醛反應(yīng)形成六氫三嗪結(jié)構(gòu)(也稱為三氮雜中間體)。并且在第二步中，將該中間體與酚和多聚甲醛反應(yīng)以產(chǎn)生苯并噁嗪結(jié)構(gòu)。這種機制可以通過實際分離三氮雜中間體并且然后進一步使所分離的三氮雜中間體與間甲苯酚反應(yīng)以形成在方案1所示的苯并噁嗪來建立(參見例如大分子化學(xué)和物理學(xué)(macromol.chem.phys.)200，1745(1999)；angelog.giumanini，和giancarloverardo，實用化學(xué)雜志(journalfur.prakt.chemie)，第327卷，第739頁(1985)；r.andreu，j.a.reina和j.c.honda，聚合物科學(xué)雜志，a部：聚合物化學(xué)(journalofpolymerscience,parta；polymerchemistry)，第46卷，第3353頁(2008)；r.andreu，m.a.espinosa，m.galia，v.cadiz，j.c.ronda和j.a.reina，聚合物科學(xué)雜志，a部：聚合物化學(xué)(journalofpolymerscience,parta；polymerchemistry)，第44卷，第1529頁(2006)；r.andreu，j.a.reina和j.c.ronda，聚合物科學(xué)雜志，a部：聚合物化學(xué)(journalofpolymerscience,parta；polymerchemistry)，第6091頁(2008))。

用于熱固性應(yīng)用的絕大多數(shù)苯并噁嗪是基于單官能芳香胺和雙官能的酚(或雙酚)。各種可用的雙酚在分子設(shè)計中為定制用于特殊應(yīng)用的聚苯并噁嗪提供了巨大機遇。然而，盡管大量的芳香二胺和單酚是可商購的，已經(jīng)報道了僅少量衍生自雙官能芳香胺(或芳香二胺)和單官能酚的單體。如文獻中報道的原因是由芳香二胺和甲醛的縮合形成穩(wěn)定的三氮雜網(wǎng)絡(luò)的形成，其抑制與酚的反應(yīng)以繼續(xù)形成苯并噁嗪。這種三氮雜網(wǎng)絡(luò)通常是不溶性凝膠。此外，如在tarekagag，linjin，hatsuoishida，聚合物(polymer)，50(2009)，第5940-5944頁中所披露的，其他縮合副反應(yīng)是有可能的。已經(jīng)注意到，使用大量可商購的芳香二胺的芳香二胺基苯并噁嗪的成功合成可以提高苯并噁嗪的分子設(shè)計靈活性，并且因此擴展它們的應(yīng)用。

ishida和liu還注意到，“當使用相對不溶的二胺如芳香二胺時，中間三氮雜環(huán)可能特別成問題，因為它形成具有接近無窮大分子量的沉淀。因此，這種沉淀的固體的分解變成速率限制過程。處理這種相分離的固體增加了另外的困難”(hatsuoishida和jin-pingliu，在由hatsuoishida和tarekagag編輯的“苯并噁嗪樹脂手冊(handbookofbenzoxazineresins)”中第2章，第86頁，2011，愛思唯爾(elsevier)出版。

由此，不出人意料地，如在jeannette等人，科學(xué)(science)，第344卷，第732頁(2014)中報道的，如果使用芳香二胺作為底物，這使得形成聚合物六氫三嗪結(jié)構(gòu)，其中如在以下方案2中示出的由4,4’-氧二苯胺和多聚甲醛的縮合制備可回收的熱固性六氫三嗪聚合物。

方案2

最近有報道了解決使用芳香二胺形成苯并噁嗪的問題。在一種方法中，如通過chinghsuanlin，shenglungchang，chauweihsieh，haohsinlee，聚合物(polymer)，49,1220(2008)的文章中所報道的，來自芳香二胺的雙苯并噁嗪結(jié)構(gòu)在如以下方案3中所示的三個步驟中制備：首先通過將鄰羥基苯甲醛與芳香二胺在dmf溶劑中反應(yīng)以產(chǎn)生二亞胺結(jié)構(gòu)，將其分離，并且然后用nabh4和乙醇還原。在最后步驟中，使所得二胺二羥基化合物與甲醛在氯仿中反應(yīng)以形成最終的雙苯并噁嗪結(jié)構(gòu)。

該方法包括三個步驟，并且具有有限的范圍，因為該方法要求各種取代的鄰羥基苯甲醛以合成在酚環(huán)中取代的不同苯并噁嗪；然而，取代的鄰羥基苯甲醛化合物不容易以商業(yè)規(guī)模獲得。

方案3

最近，如通過shenglungchang和chinghsuanlin，聚合物科學(xué)雜志，a部：聚合物化學(xué)(journalofpolymerscience,parta；polymerchemistry)，第2430頁(2010)所報道的，已經(jīng)改進上述方法，其中使鄰羥基苯甲醛與二胺在還原條件下在dmac溶劑和用于還原的pd/c-氫中反應(yīng)(以下方案4)。將所得二胺不經(jīng)分離與甲醛反應(yīng)以便由芳香二胺形成雙苯并噁嗪。這是超過作為一鍋法的前述方法的改進，但是再次具有有限的范圍，因為用于合成在酚環(huán)中取代的不同苯并噁嗪所要求的取代的鄰羥基苯甲醛化合物不容易以商業(yè)規(guī)模獲得。

方案4

在還另一種方法中，芳香二胺、酚和多聚甲醛的反應(yīng)在非極性溶劑如二甲苯中在高溫下進行，如在聚合物雜志(journalofpolymer)，50，5940(2009)中所報道的。然而，該方法仍然導(dǎo)致不溶性聚(三氮雜)結(jié)構(gòu)，并且在合成苯并噁嗪中形成作為中間體的不溶性三氮雜網(wǎng)絡(luò)的問題沒有完全解決。

上述方法具有有限的成功，因此，對用于生產(chǎn)基于芳香二胺和酚的苯并噁嗪的有效合成方法仍然存在商業(yè)需要，其可以增加可用的苯并噁嗪樹脂的數(shù)量并且擴展其熱固性應(yīng)用。本披露提供了與苯并噁嗪合成相關(guān)的問題的解決方案。

鑒于以上討論的現(xiàn)有技術(shù)，已經(jīng)確定，與由芳香二胺制備苯并噁嗪相關(guān)的問題的根本原因是形成不溶性中間體六氫三嗪(三氮雜)衍生物?，F(xiàn)在已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，幾乎可以消除中間體六氫三嗪(三氮雜)衍生物的形成。本披露涉及一種用于制備苯并噁嗪沒有六氫三嗪(三氮雜)衍生物的中間環(huán)節(jié)的新方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，芳香族胺與烷基甲醛(formcel)而不是如本領(lǐng)域中傳統(tǒng)上實施的多聚甲醛或福爾馬林的反應(yīng)導(dǎo)致形成n-甲氧基甲基及其類似物中間體，其具有比六氫三嗪(三氮雜)中間體更低的分子量和更高的溶解度，其可以與酚進一步有效反應(yīng)，以成功地形成作為最終反應(yīng)產(chǎn)物的苯并噁嗪化合物。在該新方法中，未觀察到六氫三嗪(三氮雜)衍生物的形成。因此，該方法在制造成本上提供了經(jīng)濟優(yōu)勢，并且此外，其可以應(yīng)用于所有芳香族單胺、芳香二胺或芳香族多胺，因此可以商業(yè)規(guī)模獲得各種各樣的苯并噁嗪。

根據(jù)本披露的苯并噁嗪的合成包括使含有至少一個伯氨基的芳香胺與烷基甲醛和至少一種酚類化合物反應(yīng)。由該反應(yīng)得到的苯并噁嗪反應(yīng)產(chǎn)物是含有至少一個苯并噁嗪單元(其包括懸掛在苯環(huán)上的噁嗪環(huán))的化合物?？梢院铣傻谋讲f嗪化合物包括單官能和多官能苯并噁嗪單體和低聚物。

根據(jù)本披露的一個實施例，通過首先使芳香胺與烷基甲醛反應(yīng)以產(chǎn)生烷氧基甲基中間體化合物來形成苯并噁嗪化合物。隨后，使中間體化合物與含有至少一個與oh基團鄰位的氫的酚反應(yīng)以生成苯并噁嗪化合物。

在替代實施例中，苯并噁嗪化合物是通過混合芳香胺、烷基甲醛、和酚并且同時通過加熱所得混合物以進行反應(yīng)來反應(yīng)而形成的。

芳香胺

在一些實施例中，該芳香胺包括由式i、ii和iii表示的以下通式結(jié)構(gòu)：

其中a＝1或2；并且b＝0-50；

在式iii中，x和y是連接基團，其獨立地選自直接鍵、o、s、so2、p＝o、(ph)p＝o、op(＝o)o、c＝o、取代或未取代亞烷基、取代或未取代的烷叉基、氧代亞烷基、取代或未取代的脂環(huán)族或芳香族基團，其中ph是苯基；z是h或nh2；r5、r6、r7和r8相同或不同，并且獨立地選自氫，鹵素，c1至c20碳原子的取代或未取代的烷基、烯基、炔基或烷氧基，羧基，氰基，芳基，芳烷基或芳氧基，并且任選地，r5和r6在一起和/或r7和r8在一起是飽和或不飽和的稠合碳環(huán)的一部分，其在環(huán)中任選地含有o、n或s原子；

在式ii中，當a＝1時，x是如對于式iii所定義的，并且當a＝2時，x是以下之一：

合適的芳香胺包括單胺以及多胺。芳族單胺的實例包括：

芳香二胺的實例包括：

4,4’-亞甲基雙(2-異丙基-6-甲基苯胺)

芳香三胺的實例包括：

酚類

在一些實施例中，酚包括由下式iv、v和vi表示的結(jié)構(gòu)：

其中a＝1或2；并且b＝0-50；

在式vi中，x和y是連接基團，其獨立地選自直接鍵、o、s、so2、p＝o、(ph)p＝o、op(＝o)o、c＝o、取代或未取代亞烷基、取代或未取代的烷叉基、氧代亞烷基、取代或未取代的脂環(huán)族或芳香族基團，其中ph是苯基；z’是h或oh；r5、r6、r7和r8相同和/或不同，并且獨立地選自氫，鹵素，c1至c20碳原子的取代或未取代的烷基、烯基、炔基或烷氧基，羧基，氰基，芳基，芳烷基或芳氧基，并且任選地，當r5和r6和/或r7和r8在一起是在環(huán)中任選地含有o、n或s原子的飽和或不飽和的稠合碳環(huán)的一部分時，其條件是每個酚oh在芳香環(huán)中具有至少一個鄰位氫；

在式v中，當a＝1時，x是如對于式vi所定義的，并且當a＝2時，x是以下之一：

因此，合適的酚包括單酚和多酚化合物。單酚化合物的一些具體實例包括：

合適的雙酚化合物的實例包括：

合適的三酚化合物的實例包括：

還合適的是通過下式表示的多酚化合物：

其中對于上述多酚化合物n＝1-50。

烷基甲醛

烷基甲醛在此定義為包含烷氧基甲醇(roch2oh)的一類化合物。烷基甲醛中的r基團選自c1-c12直鏈、支鏈、非環(huán)狀環(huán)或環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基；優(yōu)選地，r＝c1-c4烷基，并且最優(yōu)選r＝甲基。可商購的烷基甲醛的具體實例包括甲基甲醛(甲氧基甲醇，cas登記號4461-52-3)和丁基甲醛(丁氧基甲醇，cas登記號3085-35-6)(celanese)。

烷氧基甲基中間體

作為芳香胺和烷基甲醛的反應(yīng)產(chǎn)物的烷氧基甲基中間體化合物由下式vii表示：

其中x＝0-10并且y＝1-10；優(yōu)選地x＝0-5并且y＝1-5；更優(yōu)選地，

x＝0-2并且y＝1-3；r’是h或r；r選自c1-c12直鏈、支鏈、非環(huán)狀或環(huán)狀、飽和或不飽和的基團；ar是具有式i、ii或iii的胺的芳香族殘基部分。

化學(xué)計量

在形成以上所討論的苯并噁嗪的反應(yīng)中，這些反應(yīng)物的化學(xué)計量可以是如下：對于每摩爾芳香胺(nh2)，存在約1.5至約20摩爾、或約2至約20摩爾、或約2至約10摩爾的烷基甲醛；和約0.8至約1.25摩爾的一元酚或約0.4至約0.625摩爾的二元酚(雙酚)。

工藝條件

在一個實施例中，首先在室溫(20℃-26℃)下混合酚和芳香胺。然后向混合物中逐漸加入烷基甲醛使得對放熱反應(yīng)充分進行控制，優(yōu)選不加熱將溫度控制在50℃-60℃的范圍內(nèi)。接著，將所得反應(yīng)混合物在回流溫度下回流，該回流溫度可以根據(jù)溶劑而變化，同時將反應(yīng)混合物置于惰性氣氛例如氮氣下持續(xù)一段時間以完成反應(yīng)，同時收集蒸發(fā)的溶劑。合適的溶劑包括醇、二烷基酮、脂肪烴、芳香烴、二烷基醚、環(huán)醚、或其組合。示例性溶劑包括甲醇、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮(mibk)、環(huán)己酮、二噁烷、四氫呋喃(thf)、正庚烷、正辛烷、甲苯、和二甲苯。在回流后，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)歷處理程序，其包括：將反應(yīng)產(chǎn)物溶解在有機溶劑中；在含有有機溶劑和水的水溶液中稀釋所得混合物；使水層和有機層分離；用含有有機溶劑和水的水溶液洗滌。用于處理過程的有機溶劑可以包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基異丁基酮(mibk)、和乙酸乙酯。

在替代實施例中，在回流期間不收集(即除去)蒸發(fā)的溶劑的情況下進行上述方法。

在還另一個實施例中，首先在室溫下混合烷基甲醛和芳香胺以形成預(yù)反應(yīng)的產(chǎn)物(即，直到觀察到芳香胺消失)，從而形成以上所討論的具有式vii的烷氧基甲基中間體。已經(jīng)分析了預(yù)反應(yīng)的產(chǎn)物通常含有具有通式vii的組分的混合物。然后，將酚與包含具有式vii的化合物的預(yù)反應(yīng)產(chǎn)物混合。將所得反應(yīng)混合物在回流溫度下回流，同時將混合物置于惰性氣氛例如氮氣下持續(xù)一段時間以完成反應(yīng)。然后使反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)歷如上所述的處理過程以獲得苯并噁嗪單體。在一些情況下，反應(yīng)產(chǎn)物可以含有少量的其他副產(chǎn)物或雜質(zhì)。

在還另一個實施例中，由芳香胺和烷基甲醛形成的n-烷氧基甲基中間體并且在烷基甲醛形成后將其分離。然后可以將所分離的n-烷氧基甲基中間體稍后用作苯并噁嗪合成中或在完全不同的合成中的反應(yīng)物。例如，n-烷氧基甲基中間體可以用作用于熱固性樹脂或涂料應(yīng)用的交聯(lián)劑。

微型反應(yīng)器方法

在此所披露的反應(yīng)可以使用微型反應(yīng)器技術(shù)進行。附圖圖示了示例性微型反應(yīng)器系統(tǒng)，其通常以連續(xù)流動模式進行操作。將泵a(高壓、高容量注射泵)用溶液a(例如先前制備的烷基甲醛中間體)裝填，并且泵b(第二類似的注射泵)用溶液b(例如酚)裝填。將這些泵連接到三元靜態(tài)混合器，其出口連接到不銹鋼反應(yīng)盤管(例如1/16英寸od×0.04英寸id×10米的管道)，并且然后連接到反壓調(diào)節(jié)器和短出口管線上。所有連接管道的材料與用于反應(yīng)盤管的材料相同。從反應(yīng)盤管的出口到出口管線的端部的管道用加熱帶進行熱追蹤，該加熱帶是絕熱(例如用玻璃棉)的，并使用溫度控制器保持在所希望的溫度。將反應(yīng)盤管浸沒在保持在適合于進行反應(yīng)的溫度范圍的加熱介質(zhì)(例如油浴)中。

在典型的反應(yīng)條件下，對于泵a和b調(diào)節(jié)流速以得到所希望的反應(yīng)物的摩爾比和在反應(yīng)盤管中的停留時間。典型地在允許系統(tǒng)平衡兩倍的停留時間后取樣，并且然后通過高效液相色譜(hplc)、高效尺寸排阻色譜(hpsec)、液相色譜-質(zhì)譜(lcms)、和核磁共振(nmr)分析這些樣品。

苯并噁嗪的應(yīng)用

在此所披露的苯并噁嗪化合物通過開環(huán)聚合容易地聚合。這種聚合通常是陽離子(使用陽離子引發(fā)劑)或熱引發(fā)的。

此外，本披露的苯并噁嗪化合物可以與其他苯并噁嗪單體或低聚物或其他熱固性樹脂共混以形成具有所希望特性的聚合物共混物?？梢耘c苯并噁嗪化合物在共混物中使用的其他熱固性樹脂包括：環(huán)氧樹脂、雙馬來酰亞胺(bmi)、甲醛縮合樹脂如甲醛-酚醛樹脂、氰酸酯、不飽和聚酯、酚醛樹脂、及其組合。

以上所討論的苯并噁嗪共混物可以與另外的組分如催化劑和增韌劑組合以形成適于制造樹脂膜(例如膠膜、貼面膜)或纖維增強復(fù)合物(例如預(yù)浸料)的可固化組合物。

可以配制苯并噁嗪單體/低聚物和其他熱固性樹脂的共混物以形成具有適合于使用標準復(fù)合物制造技術(shù)如預(yù)浸漬和樹脂灌注的復(fù)合物制造的特性的可固化樹脂組合物。

實例

在以下的所有實例中，“當量”是指基于所使用的芳香胺的摩爾的摩爾比。

hplc是高效液相色譜。

lcms是液相色譜質(zhì)譜。

gcms是氣相色譜質(zhì)譜。

hpsec是高效尺寸排阻色譜。

nmr是核磁共振光譜。

dsc是差示掃描量熱法。

tlc是薄層色譜。

實例1

使用多聚甲醛合成單官能苯并噁嗪(常規(guī))

基于以下表示的常規(guī)反應(yīng)合成單官能苯并噁嗪(結(jié)構(gòu)1和2)。

將1當量的間甲苯胺、1.05當量的間氯苯酚、和3.5當量的多聚甲醛加入到配有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口的4頸圓底燒瓶中。在該階段觀察到放熱。攪拌反應(yīng)混合物并且逐漸升溫。在約65℃觀察到突然放熱(另一次放熱)，并且反應(yīng)溫度從65℃升至95℃。5小時后，在hplc中觀察不到由起始原料引起的更多的峰。繼續(xù)加熱另外1小時，但沒有觀察到hplc的變化。停止加熱，并且使該混合物經(jīng)受標準處理程序，其包括將以甲苯作為稀釋劑/溶劑的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分離漏斗中，并且用50ml的5％氫氧化鈉水溶液洗滌。然而，形成牢不可破的乳液，這導(dǎo)致丟棄反應(yīng)混合物。因此，常規(guī)程序?qū)е峦蝗环艧?，并且由于乳液問題產(chǎn)物分離困難。

實例2

使用多聚甲醛和分離程序合成單官能苯并噁嗪

將50g(1當量)的間甲苯胺、66g(1.05當量)的間氯苯酚、和55g(3.5當量)的多聚甲醛加入到配有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口的4頸圓底燒瓶中。在該階段觀察到放熱。攪拌混合物并且逐漸升溫。在約65℃觀察到突然放熱，并且反應(yīng)溫度從65℃升至95℃。5小時后，在hplc中觀察不到由起始原料引起的更多的峰。繼續(xù)加熱另外1小時，但沒有觀察到hplc的變化。停止加熱，并且通過首先溶解在100ml的二氯甲烷中并且轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并且然后用50ml的甲醇和15ml的水稀釋來對混合物進行處理過程。將內(nèi)含物混合并且使這些層分離。下層用甲醇/水(50ml/15ml)溶液洗滌兩次，并且然后在減壓下除去該溶劑以得到兩種同分異構(gòu)的苯并噁嗪結(jié)構(gòu)1和2的混合物和作為褐色稠液體的一些低聚物，將其通過lcms、nmr、和hpsec進行表征。新的處理程序解決了分離問題，但仍存在反應(yīng)階段期間的突然放熱。

實例3

使用甲基甲醛的單官能苯并噁嗪的合成和分離程序

使用根據(jù)本披露的實施例的甲基甲醛制備如在實例1中披露的單官能苯并噁嗪結(jié)構(gòu)1和2。

將50g(1當量)的間甲苯胺和66g(1.05當量)的間氯苯酚加入到配有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口的4頸圓底燒瓶中。在室溫下攪拌該混合物持續(xù)15分鐘。在此階段，將100ml(3.5當量)的甲基甲醛(methaform55a，由邁圖特用化學(xué)品公司(momentivespecialtychemicals，inc.)供應(yīng)的，ph為5-6的含有55％的甲醛、10％的水和35％的甲醇的溶液)逐漸加入以使良好地控制放熱反應(yīng)，并且使溫度升至55℃-60℃。一旦完成甲基甲醛的加入，使用保持在110℃的油浴將反應(yīng)混合物加熱至回流5小時，同時使用迪安-斯達克(dean-stark)裝置收集甲醇。停止加熱，并且通過首先將反應(yīng)混合物溶解在100ml的二氯甲烷中且并將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中并且然后用50ml甲醇和15ml水稀釋分離產(chǎn)物對混合物進行處理程序。將內(nèi)含物混合并且使有機層和水層分離。下層用甲醇/水(50ml/15ml)洗滌兩次，并且然后在減壓下除去溶劑以得到具有結(jié)構(gòu)1和2的兩種同分異構(gòu)的苯并噁嗪的混合物和作為褐色稠液體的一些低聚物。該程序解決了與使用多聚甲醛相關(guān)的突然放熱問題，并且分離過程運行良好。

實例4

在反應(yīng)期間使用甲基甲醛而不除去甲醇的單官能苯并噁嗪的合成

重復(fù)如在實例3中所述的反應(yīng)，不同之處在于不使用迪安-斯達克裝置并且在反應(yīng)過程中不除去甲醇。如上所述的反應(yīng)產(chǎn)物的處理產(chǎn)生含有具有結(jié)構(gòu)1和2的苯并噁嗪單體與一些低聚物的產(chǎn)物混合物。該產(chǎn)物混合物與實例3中合成的產(chǎn)物混合物相似。

實例5

通過使間甲苯胺與甲基甲醛預(yù)反應(yīng)合成單官能苯并噁嗪

將90ml(3當量)的甲基甲醛加入到配有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口的4頸圓底燒瓶中。在室溫下在有效控制放熱下向該燒瓶中逐滴加入50g(1.0當量)的間甲苯胺。將混合物在室溫下攪拌約120分鐘，導(dǎo)致形成含有n-甲氧基甲基中間體的預(yù)反應(yīng)產(chǎn)物(“預(yù)反應(yīng)物”)。在劇烈攪拌下將66g(1.05當量)的間氯苯酚逐滴加入到預(yù)反應(yīng)的產(chǎn)物中。調(diào)節(jié)加入速率以便在無外部加熱下將反應(yīng)溫度控制在40℃-50℃之間。然后將反應(yīng)混合物加熱至約90℃(使用保持在110℃的油浴)，并且通過hplc針對起始原料消失并形成所希望的反應(yīng)產(chǎn)物監(jiān)測反應(yīng)進程。3-4小時后，停止加熱，并且使混合物經(jīng)歷實例3中所述的處理過程以產(chǎn)生橙色的高粘度液體，將其通過lcms和hpsec進行表征含有具有結(jié)構(gòu)1和2的苯并噁嗪與一些低聚物。

實例6

用于制備苯并噁嗪的微型反應(yīng)器/流動反應(yīng)器方法

預(yù)反應(yīng)物的制備

將3.5當量的甲基甲醛加入到配有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口的4頸圓底燒瓶中。在室溫下向燒瓶中逐滴加入1.0當量的間甲苯胺。在室溫下攪拌該混合物持續(xù)約120分鐘。在該階段，形成含有n-甲氧基甲基中間體的預(yù)反應(yīng)產(chǎn)物。

給料到泵

將兩個高壓、高容量注射泵(泵a和b)連接到三元靜態(tài)混合器(如圖1所示)上。將靜態(tài)混合器的出口連接到不銹鋼反應(yīng)盤管(1/16英寸od×0.04英寸id×10米的管道)上，然后連接到不銹鋼反壓調(diào)節(jié)器和短出口管線上。所有管道具有與反應(yīng)盤管相同的不銹鋼。從反應(yīng)盤管的出口到出口管線的端部的管道用加熱帶進行熱度追蹤，該加熱帶是用玻璃棉絕熱的，并且使用溫度控制器保持在45℃。將反應(yīng)盤管浸沒在裝有硅流體并且最初在75℃下的油浴的油中。向泵a裝294.84g的n-甲氧基甲基中間體，并且泵b裝135.8g的間氯苯酚，并且每個泵中對其頂空空氣進行清除。

表1提供了微型反應(yīng)器方法的條件。

表1

在任何特定條件組下實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)時收集代表性樣品，并且在實例3中所述的標準處理過程之后使用hplc、lcms、sec和nmr分析樣品。該分析證實了具有結(jié)構(gòu)1和2的苯并噁嗪和一些低聚物的形成。

實例7

來自分批反應(yīng)器方法和微型反應(yīng)器/流動反應(yīng)器方法的比較結(jié)果

根據(jù)實例5中描述的合成方法(樣品#1和2)和使用如實例6所述的微型反應(yīng)器方法(樣品#3-8)制備苯并噁嗪樣品。下表2總結(jié)了基于hpsec和lcms分析的結(jié)果。結(jié)果表明，微型反應(yīng)器可以有效地用來制備具有更短時間和更高生產(chǎn)量的優(yōu)點的苯并噁嗪。

表2

實例8

使用甲基甲醛的單官能苯并噁嗪的合成

將45g(約3當量)的甲基甲醛加入到配有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口的4頸圓底燒瓶中。在室溫下向燒瓶中逐滴加入27g(0.25m)的間甲苯胺。將混合物在室溫下攪拌約120-180分鐘(或直到觀察到間甲苯胺的消耗和預(yù)反應(yīng)產(chǎn)物的形成)。在劇烈攪拌下在15分鐘內(nèi)分部分加入42g(0.27m)的叔丁基苯酚。沒有觀察到放熱，并且在加入叔丁基苯酚期間的反應(yīng)溫度為約20℃。然后將反應(yīng)混合物加熱至約90℃(使用保持在110℃的油浴)，并且通過tlc和hplc針對起始原料消失并形成所希望的產(chǎn)物監(jiān)測反應(yīng)進程。6小時后，停止加熱，并且將混合物進行標準處理程序，即，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至具有100ml二氯甲烷和50ml甲醇的分液漏斗中，并且向該溶液中加入15ml的水，隨后去除頂層；底層用甲醇/水混合物(50ml/15ml)洗滌三次；然后將有機底層用鹽水溶液洗滌，使用mgso4干燥，過濾；在減壓下除去二氯甲烷以產(chǎn)生橙色的高粘度液體，將其基于nmr和lcms表征為具有結(jié)構(gòu)3的苯并噁嗪化合物。所形成的最終產(chǎn)物的重量為57gm(％產(chǎn)率＝81％)。

實例9

使用甲基甲醛的二官能苯并噁嗪的合成

將325g(2當量)的間甲苯胺和450g(1.05當量)的daba(二烯丙基雙酚a)加入到配有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口的4頸圓底燒瓶中。在室溫下攪拌該混合物持續(xù)約15分鐘。接下來，在劇烈攪拌下逐滴加入450ml(5.5當量)的甲基甲醛。反應(yīng)是放熱的，但調(diào)節(jié)加入速率以便在無外部加熱下將反應(yīng)溫度控制在50℃-60℃之間。然后將反應(yīng)混合物加熱至約85℃-100℃(使用保持在110℃的油浴)，并且通過hplc針對起始原料消失并形成所希望的產(chǎn)物監(jiān)測反應(yīng)進程。5小時后(一旦觀察不到由于間甲苯胺的更多峰，并且?guī)缀跛屑状级急徽舫?，停止加熱，并將混合物進行標準處理程序。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到帶有1l的二氯甲烷的分液漏斗中，并且用250ml甲醇和75ml水洗滌，隨后除去頂層。含有產(chǎn)物的底層用甲醇/水混合物(250ml/75ml)洗滌兩次。然后將有機層用鹽水溶液洗滌、干燥、過濾，并且在減壓下除去二氯甲烷以產(chǎn)生淡黃色的高粘度液體，將其通過lcms表征為含有具有結(jié)構(gòu)4的二官能苯并噁嗪作為唯一主要組分。

實例10

使用甲基甲醛的二官能苯并噁嗪的合成

將360ml(6.0mol)的甲基甲醛裝入配有回流冷凝器、迪安-斯達克分水器、頂置式攪拌器、熱電偶、滴液漏斗和n2入口的4頸的3l圓底燒瓶中。然后在攪拌下通過滴液漏斗逐滴加入216g(2.0mol)的間甲苯胺。觀察到放熱反應(yīng)，但控制間甲苯胺添加速率以保持反應(yīng)混合物的溫度低于40℃。在間甲苯胺添加完成后，將該反應(yīng)混合物在40℃下攪拌2小時。接著，在40℃下在40分鐘內(nèi)在攪拌下以15g分部分加入230g(1.0mol)的雙酚a(bpa)。加入bpa后，將反應(yīng)在80℃-85℃下攪拌6小時。關(guān)閉加熱，并且允許將反應(yīng)混合物冷卻至50℃。

隨后，將反應(yīng)混合物進行標準處理程序。將900ml的二氯甲烷加入到反應(yīng)混合物中并且攪拌20分鐘。然后，加入220ml水和215ml甲醇并攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到2l分液漏斗中，并且使水層和有機層分離。通過除去水層分離含有反應(yīng)產(chǎn)物的底部有機層。用甲醇/水混合物(220ml/215ml)將有機層洗滌兩次。在真空下除去溶劑以獲得作為琥珀色液體的400g-430g(82％-88％產(chǎn)率)的間-雙-bpa-苯并噁嗪結(jié)構(gòu)5。通過lc-ms分析該苯并噁嗪化合物具有490.65g/mol的mw。

實例11

使用甲基甲醛的三官能苯并噁嗪的合成

在配備有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、迪安-斯達克分水器、滴液漏斗和n2入口的4頸的1l圓底燒瓶中，將324ml(9.00當量)的甲基甲醛與100ml的mibk(甲基異丁基酮)組合。向該混合物中逐滴加入186ml(3.00當量)的苯胺。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，并且然后通過粉末漏斗大量加入200g(1.02當量)的三苯酚。將反應(yīng)回流9.5小時，并且通過迪安-斯達克分水器除去約130ml的冷凝物。關(guān)閉加熱，并且允許將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至環(huán)境溫度。

隨后，將反應(yīng)產(chǎn)物進行標準處理程序。向反應(yīng)中加入200ml的二氯甲烷并且攪拌1小時。接下來，將所得混合物轉(zhuǎn)移到2l的分液漏斗中。在分液漏斗中將100ml的甲醇加入到混合物中并且劇烈振蕩。將30ml的去離子(di)水加入到分液漏斗中以幫助將在劇烈震蕩期間形成的乳液破碎。除去頂部水層并且棄去，同時將底層返回分液漏斗。該甲醇/水處理步驟將該步驟重復(fù)再三(3)次，隨后用100ml水和200ml鹽水溶液連續(xù)萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，并且在真空下除去溶劑以產(chǎn)生呈粘稠液體形式的反應(yīng)產(chǎn)物。

隨后，進行處理程序。使用100ml二氯甲烷將所得粘稠液體再溶解。將該溶液倒入1l燒杯中的500ml甲醇中，并且用頂置式攪拌器攪拌以得到白色糊狀沉淀。傾析出溶劑，并且加入更多的甲醇并進一步攪拌。再次，傾析溶劑。將該甲醇處理再重復(fù)一次，并且將該材料在真空烘箱中在環(huán)境溫度下干燥以除去任何殘留的二氯甲烷/甲醇以得到379.8g(90％產(chǎn)率)的呈固體形式的反應(yīng)產(chǎn)物。通過tlc、lc-ms和nmr表征反應(yīng)產(chǎn)物，主要是具有657.81g/mol的mw的具有結(jié)構(gòu)6的三官能苯并噁嗪。

實例12

使用甲基甲醛的三官能苯并噁嗪的合成

將81ml甲基甲醛(1.48摩爾)加入到配有回流冷凝器、熱電偶、頂置式攪拌器和氮氣入口的4頸圓底燒瓶中。向燒瓶中逐滴加入54g(0.5摩爾)的間甲苯胺。然后將該溶液在室溫下攪拌2小時。通過tlc觀察到間甲苯胺的消失。在該階段，分部分加入固體1,1,1-三(4-羥基苯基)乙烷。然后加熱該反應(yīng)混合物至回流。通過hplc監(jiān)測反應(yīng)，這顯示一個主要產(chǎn)物峰。將反應(yīng)混合物冷卻，并且然后通過用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物進行如上述實例11中所討論的處理程序。然后將所得溶液用甲醇/水混合物洗滌。將二氯甲烷層(其含有反應(yīng)產(chǎn)物)用na2so4干燥，過濾，并且在減壓下除去溶劑。將殘余物用甲醇處理以得到白色固體，將其過濾，用甲醇洗滌并干燥。通過lcms和nmr光譜法表征所得固體，顯示出作為主要組分的具有699g/mol的mw的具有結(jié)構(gòu)7的三官能苯并噁嗪。

實例13

由甲基甲醛和叔丁基苯酚制備4,4’-dds基雙苯并噁嗪

將45g(0.8m)的甲基甲醛加入到配有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口的4頸圓底燒瓶中。在室溫下在15分鐘內(nèi)，向該燒瓶中分部分加入4,4’-dds(31g；0.12m)。將混合物在室溫下攪拌約120-180分鐘(直到觀察到4,4’-dds的消耗)。將混合物加熱至50℃并且攪拌4小時。在劇烈攪拌下在15分鐘內(nèi)分部分加入叔丁基苯酚(42g；0.27m)。沒有觀察到放熱。然后將反應(yīng)混合物加熱至約90℃(油浴溫度110℃)，并且通過tlc監(jiān)測反應(yīng)進程。8小時后，停止加熱，并且處理混合物如下。

處理程序

將150ml的甲醇加入到反應(yīng)混合物中，這導(dǎo)致產(chǎn)物沉淀。將產(chǎn)物過濾并且在減壓下干燥。進行樣品的nmr和hplc分析。過濾產(chǎn)物的重量為31g(％產(chǎn)率＝55％)。母液中還含有一些產(chǎn)物。

實例14

4,4’-dds與甲基甲醛的反應(yīng)和n-甲氧基甲基中間體的分離

將60g的甲基甲醛加入到配有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口的500ml的4頸圓底燒瓶中。在攪拌下將內(nèi)含物加熱至50℃。在15分鐘內(nèi)向該燒瓶中分部分加入30g的4,4’-dds。在添加4,4’-dds的過程中加入約80ml的甲醇。將溫度提高至60℃下并且保持2小時。然后將混合物加熱至回流4小時。然后使其冷卻，并且過濾所形成的沉淀，用甲醇洗滌，并且干燥以得到31.6g的產(chǎn)物，將其通過lcms表征，其主要由n,n’-四(甲氧基甲基)-4,4’-dds衍生物組成。將濾液濃縮以得到另外的19.6g的產(chǎn)物，將其通過lcms表征，其主要由n,n’-四(甲氧基甲基)-4,4’-dds和在一個甲氧基甲基中含有額外的ch2單元的次要組分組成。

實例15:

由甲基甲醛和叔丁基苯酚制備apb-133基雙苯并噁嗪

將60g的甲基甲醛加入到配有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口的4頸圓底燒瓶中。在室溫下向該燒瓶中分部分加入0.125m的apb-133[1,3'-雙(3-氨基苯氧基)苯](36.5g)。隨著在該階段混合物的粘度增加，加入150ml的甲醇。將混合物在室溫下攪拌約120-180分鐘(直到通過tlc觀察到apb的消耗)。在劇烈攪拌下在15分鐘內(nèi)分部分加入42g的叔丁基苯酚(0.27m)。沒有觀察到放熱。加入另外的100ml的甲醇。然后將反應(yīng)混合物加熱至約90℃(油浴溫度110℃)，并且通過tlc監(jiān)測反應(yīng)進程。然后使用迪安-斯達克裝置從反應(yīng)混合物中除去100ml的甲醇。6小時后，停止加熱，并且使用標準程序處理混合物。

處理程序

用300ml二氯甲烷和100ml甲醇在分液漏斗中取出反應(yīng)混合物。向該溶液中加入100ml水，然后除去頂層。將底層用甲醇水混合物處理三次。然后將有機層用鹽水溶液洗滌，使用mgso4干燥，并且過濾。在減壓下除去二氯甲烷以產(chǎn)生橙色的高粘度液體。所形成的產(chǎn)物的重量為65g(％產(chǎn)率＝81％)，將其通過lcms表征，其是基于apb-133的所希望的雙-苯并噁嗪。

實例16

由甲基甲醛和間甲苯酚制備apb-133基雙苯并噁嗪

將120g(約8當量)的甲基甲醛加入到配有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口的4頸圓底燒瓶中。在分部分加入73g(0.25m)的apb-133前將甲基甲醛預(yù)熱至50℃。將混合物在50℃下攪拌約120分鐘(直到通過tlc觀察到apb的消耗)。在劇烈攪拌下在15分鐘內(nèi)逐滴加入58.4g的間甲酚(0.54m)。然后將反應(yīng)混合物加熱至約90℃(油浴溫度110℃)，并且通過tlc監(jiān)測反應(yīng)進程。6小時后，停止加熱，并且使用標準程序處理混合物。

處理程序

用300ml二氯甲烷和100ml甲醇在分液漏斗中取出反應(yīng)混合物，向該溶液中加入100ml水，然后除去頂層。將底層用甲醇水混合物處理三次。然后將有機層用鹽水溶液洗滌并在真空下干燥。所形成的產(chǎn)物的重量為160g。

實例17:

使用甲基甲醛和叔丁基苯酚合成亞甲基二胺(mda)基雙苯并噁嗪

將160ml(8.0當量)的甲基甲醛加入到配備有頂置式攪拌器、回流冷凝器、迪安-斯達克分水器、熱電偶和n2入口的4頸1l圓底燒瓶中，并且加熱至50℃。在連續(xù)攪拌下，通過粉末漏斗以8.0g的多個部分向該溶液中加入74.8g(1.0當量)4,4'-亞甲基二苯胺(mda)。加入50ml的mibk作為共溶劑。將反應(yīng)在50℃下加熱10小時，直到tlc上的mda點消失。取樣并且通過lcms分析。lcms證實了形成n-甲氧基甲基中間體。然后，將119.1g(2.1當量)的叔丁基苯酚(tbp)分批加入到反應(yīng)中并且回流6小時，同時通過迪安-斯達克分水器連續(xù)除去甲醇/水/mibk混合物。通過tlc監(jiān)測并通過lcms證實產(chǎn)物形成。通過在甲醇中沉淀來分離產(chǎn)物以得到198g(99％產(chǎn)率)。

實例18

使用甲基甲醛合成單官能苯并噁嗪

在室溫下將89.0ml(4.0當量)的甲基甲醛加入到配備有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、迪安-斯達克分水器和n2入口的4頸500ml圓底燒瓶中。在10-15分鐘內(nèi)，向該燒瓶中以約10g的多個部分加入50.0g(1.0當量)的對甲氧基苯胺。在加入對甲氧基苯胺時觀察到放熱(19℃→37℃)，并且反應(yīng)混合物的顏色變?yōu)殚蠙炀G色。將該反應(yīng)加熱至50℃，持續(xù)5小時。在此時，取樣并通過lcms分析。lcms證實了n-甲氧基甲基中間體的形成。向該混合物中分批加入61.0g(1.0當量)的叔丁基苯酚(tbp)。該反應(yīng)在添加tbp時變成紅葡萄酒顏色，并且然后開始形成白色沉淀。將該反應(yīng)回流3小時；通過迪安-斯達克分水器除去約35ml的meoh/水。將100ml的mibk加入到反應(yīng)中并回流3小時。通過tlc監(jiān)測反應(yīng)的完成。允許將反應(yīng)冷卻至室溫。加入約100ml的meoh以得到作為白色沉淀的產(chǎn)物。將其過濾并用冷甲醇洗滌3-4次，并在真空下干燥。通過nmr和lcms證實產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。

實例19

使用甲基甲醛合成雙苯并噁嗪

在室溫下將114ml的甲基甲醛加入到配備有頂置式攪拌器、熱電偶、回流冷凝器、迪安-斯達克分水器和n2入口的4頸1l圓底燒瓶中。向該燒瓶中，在10-15分鐘內(nèi)以約10g的多個部分加入52.1g(1.0當量)的4,4'-氧基二苯胺(oda)。將該反應(yīng)加熱至50℃，持續(xù)5小時。在此時，取樣并通過lcms分析。lcms數(shù)據(jù)證實了n-甲氧基甲基中間體的形成。通過滴液漏斗向該混合物中加入56.3g(2.0當量)的間甲苯酚。加熱該反應(yīng)混合物至回流。通過迪安-斯達克裝置除去10ml的meoh/水餾出物致使形成白色固體。向反應(yīng)混合物中加入200ml的mibk并且回流總共6小時，同時使用迪安-斯達克分水器除去更多的餾出物。通過tlc監(jiān)測反應(yīng)的完成。允許將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入約100ml的meoh產(chǎn)生白色沉淀，將其過濾并且用冷甲醇洗滌3-4次，并且在真空下干燥。通過nmr和lcms證實了雙苯并噁嗪產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。

實例20

使用甲基甲醛和叔丁基苯酚合成亞甲基二胺(mda)基雙苯并噁嗪

將160ml(8.0當量)的甲基甲醛加入到配備有頂置式攪拌器、回流冷凝器、迪安-斯達克分水器、熱電偶和n2入口的4頸1l圓底燒瓶中，并且加熱至50℃。在連續(xù)攪拌下，通過粉末漏斗以8.0g的多個部分向該溶液中加入74.8g(1.0當量)4,4'-亞甲基二苯胺(mda)。加入50ml的mibk作為共溶劑。將反應(yīng)混合物在50℃下加熱10小時，直到tlc上的mda點消失。取樣并且通過lcms分析。lcms證實了n-甲氧基甲基中間體的形成。然后，將119.1g(2.1當量)的叔丁基苯酚(tbp)分批加入到反應(yīng)混合物中并且回流6小時，同時通過迪安-斯達克分水器連續(xù)除去甲醇/水/mibk混合物。通過tlc監(jiān)測并通過lcms證實產(chǎn)物形成。通過在甲醇中沉淀來分離產(chǎn)物以得到198g(99％產(chǎn)率)。

在此所披露的范圍是包括性的并且可獨立地組合，并且包括端點和該范圍內(nèi)的所有中間值。例如，“1％至10％”的范圍包括1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％以及中間值諸如1.1％、1.2％、1.3％等。

雖然在此描述了各種實施例，但是從說明書將理解的是，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員進行在此所披露的元素的各種組合、實施例的變體，并且是在本披露的范圍內(nèi)。此外，可以做出許多修改以便使具體的情況或材料適應(yīng)于在此披露的實施例的傳授內(nèi)容，而不背離其基本范圍。因此，所要求保護的發(fā)明旨在不受限于在此披露的具體實施例，但所要求保護的發(fā)明將包括落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)的所有實施例。